徐璐，邵錦敏，周興蓓，蔣亞萍

自身免疫性肝病是自身免疫異常導(dǎo)致的特殊肝臟疾病。自身免疫性肝炎(AIH)和原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)同屬自身免疫性肝病，患者同時(shí)或在病程的不同階段存在AIH和PBC的主要特征則稱為AIH-PBC重疊綜合征[1-4]。文獻(xiàn)報(bào)道該病癥發(fā)病率占所有PBC患者的5%～15%[5]。該類病癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且目前國(guó)內(nèi)外仍無(wú)統(tǒng)一的規(guī)范化診治方案及標(biāo)準(zhǔn)，治療難度較大。本研究觀察異甘草酸鎂治療AIH-PBC重疊綜合征的臨床療效及安全性，為臨床用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月—2019年5月江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院收治的AIH-PBC重疊綜合征患者84例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組42例。試驗(yàn)組患者男4例，女38例；年齡(48.30±10.44)歲。對(duì)照組患者男3例,女39例；年齡(47.97±10.71)歲。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AIH-PBC重疊綜合征相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，即巴黎標(biāo)準(zhǔn)：AIH和PBC三項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的各兩項(xiàng)同時(shí)或相繼出現(xiàn)。(1)AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥5倍正常值上限；②血清IgG≥2倍正常上限或血清抗平滑肌抗體(ASMA)陽(yáng)性；③肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為中重度界面性肝炎。(2)PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清堿性磷酸酶(ALP)≥2倍正常值上限或血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)≥5倍正常值上限；②血清抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性；③肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為非化膿性破壞性膽管炎。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)<18歲或>70歲患者；(2)肝內(nèi)外膽管梗阻及肝外膽汁淤積性疾??；(3)其他原因致肝損害的疾病，如病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝及肝糖原累積癥等；(4)近5年內(nèi)合并惡性腫瘤者；(5)既往接受過熊去氧膽酸和免疫抑制劑治療者；(6)對(duì)試驗(yàn)藥物(異甘草酸鎂、熊去氧膽酸、潑尼松龍)存在用藥禁忌者；(7)高血壓患者；(8)糖尿病患者；(9)入院時(shí)檢查電解質(zhì)異常患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者給予熊去氧膽酸膠囊(德國(guó)Losan Pharma GmbH生產(chǎn))10 mg/kg口服，每天1次；醋酸潑尼松龍片(上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn))口服，起始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，逐漸減量至5 mg/d維持治療；試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合異甘草酸鎂注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))150 mg加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，每天1次。2組患者均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)肝功能指標(biāo)：總膽紅素(TBil)、ALT及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)；(2)肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原及Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)；(3)免疫功能指標(biāo)及凝血酶原時(shí)間(PT)：免疫功能指標(biāo)包括免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)及免疫球蛋白A(IgA)；(4)血流指標(biāo)：脾靜脈(SV)及門靜脈(PV)血流速度(V)和內(nèi)徑(D)；(5)電解質(zhì)指標(biāo)(K+、Na+、Cl-、Ca2+)及尿素氮(BUN)；(6)藥物不良反應(yīng)：包括頭暈、胸悶、胃腸道不適及腹瀉等。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按照我國(guó)最新《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)(2015)》及《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015)》判定療效[1-2]。顯效：肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、PT及免疫功能指標(biāo)正常，脾靜脈及門靜脈指標(biāo)明顯改善；有效：肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、PT及免疫功能指標(biāo)明顯改善，脾靜脈及門靜脈指標(biāo)有一定改善；無(wú)效：患者治療后主要指標(biāo)無(wú)好轉(zhuǎn)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 試驗(yàn)組患者總有效率為92.86%，高于對(duì)照組的69.05%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.721,P=0.005)，見表1。

表1 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 肝功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者TBil、ALT及AST水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，2組患者TBil、ALT及AST水平均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.01)；治療4周后和隨訪4周，試驗(yàn)組患者TBil、ALT及AST水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組患者TBil比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但隨訪4周，對(duì)照組患者ALT及AST水平均高于治療4周后(P<0.01)，見表2。

表2 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者肝功能指標(biāo)比較

2.3 肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，2組患者HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，2組患者HA、LN、PCⅢⅣ-C水平均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；試驗(yàn)組患者治療4周后和隨訪4周HA、PCⅢ及Ⅳ-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨訪4周，2組患者LN水平均高于治療4周后，對(duì)照組患者HA、PCⅢⅣ-C水平均高于治療4周后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 免疫功能指標(biāo)及PT比較 治療前，2組患者IgG、IgA、IgM及PT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，2組患者IgG、IgA、IgM水平均低于治療前，且試驗(yàn)組IgG、IgM低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療前后2組患者PT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨訪4周，2組患者IgG水平均高于治療4周后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；但治療后和隨訪4周，2組患者IgA、IgM及PT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者免疫功能及PT比較

2.5 血流指標(biāo)比較 治療前，2組患者SV及PV的V和D比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，試驗(yàn)組患者SV的V高于治療前及對(duì)照組治療4周后，2組患者SV的D均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；其他組間和組內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者SV及PV的血流速度比較

2.6 電解質(zhì)及BUN水平比較 治療前、治療4周后及隨訪4周2組血液電解質(zhì)及BUN水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表6。

表6 對(duì)照組與試驗(yàn)組患者電解質(zhì)指標(biāo)及BUN水平比較

2.7 藥物不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組患者發(fā)生胃腸道不適2例，頭暈2例；對(duì)照組發(fā)生腹瀉1例，胃腸道不適2例，胸悶1例。2組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率均為9.52%，患者休息后均自行消退，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

近年隨著醫(yī)學(xué)檢測(cè)和診療手段的進(jìn)步，AIH-PBC重疊綜合征確診人數(shù)呈上升態(tài)勢(shì)。僅我院2018年確診該病征患者達(dá)160例。該類病癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜，如不及時(shí)治療可迅速進(jìn)展為肝硬化或肝衰竭，治療難度較大。目前國(guó)內(nèi)外較統(tǒng)一的推薦治療方案為熊去氧膽酸+免疫抑制劑[1-4]。

甘草酸制劑的療效確切，安全性較高，目前廣泛用于多種肝病治療。異甘草酸鎂為第4代甘草酸制劑，其活性代謝產(chǎn)物18α-甘草次酸具有較強(qiáng)的抗炎、解毒、抗氧化等作用，臨床顯示該藥對(duì)多種類型肝病均有良好的治療效果?！陡什菟嶂苿└尾∨R床應(yīng)用專家共識(shí)》[5]中推薦使用甘草酸類制劑對(duì)自身免疫性肝病進(jìn)行輔助治療，國(guó)內(nèi)已有學(xué)者證實(shí)復(fù)方甘草酸苷對(duì)AIH-PBC重疊綜合征有良好的療效，且未增加不良反應(yīng)[6]。異甘草酸鎂是甘草酸制劑主要代表藥物之一，近年來得到廣泛應(yīng)用，臨床資料表明該藥對(duì)多種肝病，包括AIH和PBC均有良好的療效[7-10]。

本研究結(jié)果顯示，治療4周后，試驗(yàn)組的肝功能主要指標(biāo)、肝纖四項(xiàng)及部分免疫指標(biāo)如IgG等，均明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明異甘草酸鎂對(duì)AIH-PBC患者在促進(jìn)肝功能恢復(fù)、減輕肝纖維化、改善免疫功能方面具有明顯療效。試驗(yàn)組隨訪4周后的肝功能主要指標(biāo)、肝纖四項(xiàng)、凝血酶原指標(biāo)，與治療4周后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組隨訪4周后的肝功能主要指標(biāo)、肝纖四項(xiàng)及免疫指標(biāo)IgG均高于治療4周后，表明異甘草酸鎂對(duì)該類患者在提高生活質(zhì)量、防止疾病進(jìn)展等方面具有一定作用。2組在治療過程中電解質(zhì)及腎功能主要指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯異常，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的或新的ADR，表明異甘草酸鎂有良好的臨床應(yīng)用安全性。

綜上所述，異甘草酸鎂注射液治療AIH-PBC重疊綜合征具有良好的臨床療效，可有效促進(jìn)該病患者肝功能恢復(fù)、減輕肝纖維化、改善免疫功能，且安全可靠。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。