王秦玉，尼丁文，陳 曦，范梅貞

(北華大學附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132001)

動脈粥樣硬化是一種累及全身大中動脈的炎癥性疾病，是引起中風、缺血性心臟病等心腦血管疾病的罪魁禍首。其中中風是當今世界第二大常見死亡原因，也是成人殘疾的主要原因之一[1]。據(jù)估計，約15%的中風和短暫性腦缺血發(fā)作與動脈粥樣硬化斑塊的進行性生長和破裂有關(guān)[2]。易損斑塊多指易發(fā)生并發(fā)癥的斑塊，這種斑塊可能有血栓形成的傾向，也可能進展十分迅速，因此及時識別易損斑塊能夠降低缺血事件的發(fā)生率。超聲具有操作簡單、安全價廉等特點，是評估動脈斑塊易損性的首選檢查。

1 動脈粥樣硬化易損斑塊的發(fā)病機制

易損斑塊的形成是多因素作用的結(jié)果。滯留在動脈內(nèi)膜的低密度脂蛋白誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達各種白細胞黏附分子，單核細胞分化形成的巨噬細胞在吸收低密度脂蛋白后轉(zhuǎn)化為泡沫細胞。泡沫細胞死亡時留下累積的脂類，變成柔軟且不穩(wěn)定的壞死核沉積在斑塊內(nèi)。纖維帽由增殖的平滑肌細胞及其產(chǎn)生的細胞基質(zhì)構(gòu)成，隨著疾病進展，平滑肌細胞的喪失和基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生會導(dǎo)致纖維帽變薄脆弱，易于破裂[3]。纖維帽下各種細胞的凋亡或壞死，促進了壞死核的形成。此外，微觀上的鈣沉積可能會放大纖維帽水平上的機械應(yīng)力，從而增加纖維帽破裂的風險[1]。病變晚期，斑塊厚度引起的缺氧和炎細胞對高代謝反應(yīng)的需求，導(dǎo)致微血管增殖進入壞死核心。而這些脆弱新生血管的破壞可能導(dǎo)致血漿蛋白、紅細胞和更多炎細胞的局部外滲，最終導(dǎo)致斑塊破裂。

2 常規(guī)超聲對易損斑塊識別

穩(wěn)定斑塊多為硬斑，因結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的纖維化或鈣化往往表現(xiàn)為較均勻的強回聲。而易損斑塊由于其形成及演變過程，常具有某些特定的形態(tài)學特征，超聲可通過不同的回聲特點對其成分進行分析。易損斑塊可有如下表現(xiàn)：①斑塊內(nèi)部呈低-無回聲、低或等回聲；②斑塊形態(tài)不規(guī)則，表面凹陷形成長度深度均≥2 mm的潰瘍，凹陷處邊緣回聲減低，易形成血栓；③內(nèi)部回聲均一性差，部分斑塊內(nèi)還可見極低回聲區(qū)[4]。常規(guī)超聲可根據(jù)斑塊回聲、大小、管腔狹窄程度等，對可能出現(xiàn)的缺血事件做出提醒，但通過觀察回聲分析斑塊成分的方法存在主觀性。隨著計算機輔助技術(shù)的應(yīng)用，灰度中值(gray scale median，GSM)成為一種定量測量回聲的可重復(fù)標準參數(shù)，它依據(jù)對每個像素點做出的統(tǒng)計學分析進行定量，并通過與心血管疾病癥狀的相關(guān)性來確定高危斑塊的臨界值。研究發(fā)現(xiàn)，低GSM值往往是不穩(wěn)定性脂類斑塊的特征[5]。Pavela[6]等也發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊患者中有并發(fā)癥的患者平均GSM值低于無并發(fā)癥的患者。GSM是通過中位灰度值分析斑塊整體的。當斑塊內(nèi)同時存在軟硬成分時可能會忽略其內(nèi)顯著的異質(zhì)性，具有一定的局限性。且目前還沒有明確診斷易損斑塊的標準值。

3 不同超聲技術(shù)對易損斑塊病理特征的診斷價值

有研究表明，富含脂質(zhì)的壞死核心(lipid-rich necrotic core，LRNC)、斷裂的纖維帽、炎癥反應(yīng)、斑塊內(nèi)新生血管(intraplaque neovascularization，IPN)、斑塊內(nèi)出血(intraplaque hemorrhage，IPH)以及斑塊潰瘍均與斑塊的易損性密切相關(guān)[7]。而不同的超聲技術(shù)可以依據(jù)這些特征來幫助評估斑塊的易損性。

3.1 富含脂質(zhì)的壞死核心

LRNC主要由含大量脂蛋白的泡沫細胞和一些退化的血液成份、壞死組織等物質(zhì)組成，其中脂質(zhì)質(zhì)地黏稠且具有流動性，較大的脂質(zhì)核心以張力作用于其外包裹的纖維帽上，在一定程度上形成負荷，隨內(nèi)部壓力觸發(fā)而破裂[8]。

血管內(nèi)超聲(intravenous ultrasound，IVUS)是一種以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的用來診斷血管病變的技術(shù)，在檢測動脈粥樣硬化方面比傳統(tǒng)的血管造影更敏感，甚至可以檢測到具有高特異性的LRNC[9]。虛擬組織學血管內(nèi)超聲(virtual histology-intravenous ultrasound，VH-IVUS)是基于IVUS的后處理方法，能有效識別斑塊中的各種組織成分，且克服傳統(tǒng)灰度IVUS定性視覺解釋的限制。研究指出[10]，VH-IVUS比傳統(tǒng)IVUS在評價LRNC中具有更大價值。此外，近紅外光譜(near Infrared Spectrum Instrument，NIRS)和IVUS聯(lián)合成像也可用于評估富含脂質(zhì)的斑塊。有研究表明與單獨使用IVUS相比，NIRS-IVUS聯(lián)合系統(tǒng)有更高的實用性[11]。

超聲彈性成像基于檢查部位的彈性屬性，以半定量的應(yīng)變彈性成像(strain elastography，SE)和定量的剪切波彈性成像(shear wave elastography,SWE)為代表。頸動脈彈性成像是一種低成本評估斑塊易損性的方法，具有用途廣泛、實時能力強和重復(fù)性好等優(yōu)點。Naim[12]等發(fā)現(xiàn)超聲彈性成像對于識別LRNC有較高的敏感性，但是特異性中等。以脂質(zhì)為主的易損斑塊的應(yīng)變值低于穩(wěn)定斑塊[13]。禹靜[14]用高脂飲食喂養(yǎng)新西蘭兔，超聲檢查發(fā)現(xiàn)斑塊提示造模成功后進行實時彈性成像，根據(jù)Itoh 5分法將表現(xiàn)為整體均勻綠色(即評分1分)的斑塊判定為脂類斑塊；后又選取斑塊與同一層面的血液區(qū)域的應(yīng)變率比值(后者比前者)≤5作為脂類斑塊的預(yù)判標準，結(jié)合病理得出彈性成像對脂類斑塊具有較高特異度和靈敏度的結(jié)論。

3.2 薄的纖維帽

纖維帽由平滑肌細胞、巨噬細胞、泡沫細胞、淋巴細胞、膠原和彈性蛋白組成，能將LRNC與管腔分開，維持斑塊的穩(wěn)定性。持續(xù)的炎癥通過吞噬或分泌蛋白水解酶來降解膠原等細胞外基質(zhì)，從而使纖維帽變薄不穩(wěn)定[15]。

超聲背向散射積分(integrated backscatter,IBS)技術(shù)利用聲學密度定量評價機體的細微結(jié)構(gòu)與功能狀態(tài)，為某些病理改變提供量化指標，可區(qū)分纖維、脂肪和鈣化等斑塊成分。Waki[16]等分析35例患者的17例易損斑塊時發(fā)現(xiàn)，薄纖維帽的IBS值(-10.9±6.4)低于厚纖維帽(-2.4±6.2)(P<0.001)，得出易損斑塊的IBS值低于穩(wěn)定斑塊的結(jié)論。證明了頸動脈IBS值可以定性斑塊，評估纖維帽的厚度，用于無創(chuàng)檢測易損斑塊。IVUS對于纖維帽厚度的檢查價值還不明確。萬杰清[17]等認為IVUS空間分辨率較低，不能檢測到薄纖維帽，對頸動脈斑塊的精確判斷還需要新技術(shù)支持。此外，有研究者認為對于易損斑塊的薄纖維帽，SE可能是一種適合于判斷斑塊特征的方法，不均一應(yīng)變分布可提示斑塊不穩(wěn)定[18]。

3.3 活躍的炎癥反應(yīng)

炎癥活動破壞斑塊的穩(wěn)定性是通過降解纖維結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)的。循環(huán)中的單核細胞向血管壁的遷移是動脈粥樣硬化斑塊形成的重要過程，這一過程受黏附分子表達的調(diào)節(jié)。此外細胞因子和膠原酶如金屬蛋白酶的表達參與了斑塊的侵蝕和破裂[19]。

David[20]等通過對37例頸動脈斑塊患者超聲造影(contrast-enhanced ultrasonic，CEUS)檢查發(fā)現(xiàn)，當循環(huán)中多數(shù)微泡被清除后，GSM值低的斑塊內(nèi)還長時間保留著微泡，且微泡數(shù)量足以被超聲檢測出來，這些斑塊往往是易損斑塊。研究表明微泡在斑塊內(nèi)積累可能有兩個原因[21]：①單核細胞吞噬微泡后附著在內(nèi)皮細胞上，從而積累在斑塊內(nèi)的炎癥組織中；②微泡通過整合素和補體直接附著在受損的內(nèi)皮細胞表面。由此可得出結(jié)論，微泡可用于量化斑塊炎癥，進而評估斑塊的穩(wěn)定性。此外微泡也可以結(jié)合到針對特定分子的配體上。例如靶向血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1的造影劑可用于評價動脈粥樣硬化血管炎癥程度[22]，有助于風險分層，但這種技術(shù)操作復(fù)雜且對試劑要求高。

3.4 斑塊內(nèi)新生血管和斑塊內(nèi)出血

斑塊內(nèi)新生的微血管由于內(nèi)皮細胞不成熟，其含量與斑塊出血、斑塊易損性等呈正相關(guān)[1]。多普勒超聲對觀察IPN有一定價值，但對深層或直徑較小的新生血管能力受限。CEUS對檢測IPN有著明確的價值。黃珊珊[23]研究發(fā)現(xiàn)，以病理學為金標準，CEUS診斷易損斑塊的敏感度為89.2%，特異度為80.0%，準確度達86.8%，證實了超聲造影在診斷易損斑塊中具有較高的診斷效能。盡管CEUS有創(chuàng)、成本高且存在造影劑過敏的風險，其目前仍然是檢測IPN的有效方法。還有研究者[24]通過CEUS聯(lián)合SWE對98個動脈斑塊分析后進行組織學驗證，發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)新生血管與彈性之間呈負相關(guān)，但根據(jù)彈性成像直接評估新生血管的研究目前還比較少。

超微血管顯像(superb microvascular imaging，SMI)是一種無需造影劑的血流成像技術(shù)，通過減少血管壁的運動偽影并濾除雜波，克服彩色和能量多普勒的局限性，真正顯示低速血流，彌補造影劑帶來的不足。Zamani[13]等將31例動脈狹窄患者的CEUS和SMI結(jié)果與動脈內(nèi)膜切除術(shù)后的組織學進行比較，發(fā)現(xiàn)SMI技術(shù)評估IPN的準確性與CEUS相當。此外，辛浩[25]的研究結(jié)果也表明SMI與CEUS在新生血管的增強效應(yīng)方面具有較高的一致性。因此，SMI技術(shù)能夠代替CEUS作為評估IPN的無創(chuàng)性檢查方法，更簡便、安全地評價易損特征，兩者的聯(lián)合也可為臨床診斷提供更為準確的信息。

斑塊內(nèi)出血能夠通過多方面因素增加斑塊的易損性。超聲在診斷斑塊內(nèi)出血中作用還不太明確。賀佳琪[26]等認為IVUS對IPH診斷具有一定價值，且位于較大斑塊負荷病變中小的無回聲區(qū)域可能即為IPH。Mura[27]等的觀點是，CEUS觀察到IPN的存在可能提示IPH的存在，但普通的二維超聲很難區(qū)別IPH與LRNC。目前主要用于檢測IPH的是高分辨磁共振技術(shù)，超聲在這方面的診斷技術(shù)還有待發(fā)展。

3.5 表面潰瘍

表面潰瘍使部分斑塊內(nèi)部與血流直接接觸，斑塊成分釋放到血液中，起到栓子的作用。炎細胞、巨噬細胞釋放的蛋白水解酶和局部血流動力學等多種因素參與了潰瘍的發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn)[28]斑塊潰瘍可作為中風患者發(fā)病的獨立危險因素，與頸動脈狹窄的程度無關(guān)。

三維超聲不易受狹窄率及鈣化斑塊聲影的影響，能更好地顯示斑塊表面特征。Heliopoulos等[29]在比較142例患者頸動脈斑塊時發(fā)現(xiàn)，三維方法能比二維更好地顯示潰瘍，且觀察者間重復(fù)性好。有研究者根據(jù)三維超聲所得參數(shù)開發(fā)一種名為潰瘍表面不規(guī)則性指數(shù)的算法來預(yù)測腦血管癥狀的發(fā)生[3]，與狹窄相結(jié)合的準確率為83%。但三維超聲對診斷IPN及IPH效用不高，故其廣泛應(yīng)用受到限制。此外，超聲造影在評估潰瘍斑塊中也具有很大價值。Kate等[30]對20例患者(39個斑塊)分別進行彩色多普勒超聲(color Doppler ultrasonography，CDUS)和CEUS后得到結(jié)果，CEUS檢測潰瘍的敏感性、特異性、準確性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為88%、59%、72%、63%和87%，均高于CDUS。認為與CDUS相比，CEUS在診斷頸動脈斑塊潰瘍方面具有更高的敏感性和準確性。Hamada等[31]通過對比組織學結(jié)果驗證CEUS對斑塊潰瘍的診斷，也證實了CEUS在識別斑塊潰瘍方面的高敏感性。

綜上所述，頸動脈易損斑塊是中風等心腦血管事件的高危因素。雖然傳統(tǒng)超聲有主觀性，且高度依賴于檢查者，但仍是評估頸動脈斑塊的主要手段。隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，可以從各個方面提高診斷的準確性，但每種成像方法都有其固有的局限性，因為并不是所有破裂的斑塊都具有易損性的組織學特征，且并不是所有的易損斑塊在疾病發(fā)展過程中最終都會破裂。