趙瑞國 周 琪,2 張云舒 孟凡躍 解建國,2,3△ 王長淼,2,3△
1.大連醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院 (遼寧 大連, 116044) 2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合臨床重點學(xué)科實驗室 3.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝膽外科
肝硬化腹水并發(fā)多器官功能衰竭(MOF)是肝硬化失代償期患者隨著門靜脈高壓和細(xì)菌移位的發(fā)生、進展,導(dǎo)致在短時間內(nèi)相繼出現(xiàn)多個臟器的功能進行性受損、衰竭[1]。一項流行病學(xué)調(diào)查顯示,肝硬化腹水并發(fā)MOF的患者,預(yù)后極差,病死率與衰竭器官數(shù)量相關(guān)。在ICU充分支持時,3個或以上器官衰竭患者的30 d病死率高達80%以上[2]。肝硬化晚期并發(fā)MOF的影響因素復(fù)雜,其發(fā)病機制與門靜脈高壓、細(xì)菌移位、全身炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)。治療上,西醫(yī)一般以抗感染、保肝、營養(yǎng)支持及對癥支持治療以延緩肝纖維化進程,危重癥患者需進行緊急肝移植,然而手術(shù)風(fēng)險大、器官短缺、費用昂貴、療效不確切等問題仍十分突出。而中醫(yī)、中藥湯劑含有諸多有效藥物化學(xué)成分,可發(fā)揮多層次、多環(huán)節(jié)、綜合調(diào)節(jié)的作用優(yōu)勢,在一定程度上與肝硬化的復(fù)雜病理機制相契合,充分發(fā)揮了中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢[3]。
肝硬化腹水并發(fā)MOF屬于中醫(yī)學(xué)“鼓脹”、“多臟衰”等范疇。解建國教授為博士生導(dǎo)師,二級教授,全國名老中醫(yī),從事肝病中西醫(yī)結(jié)合臨床40余年,勤于臨證、博采眾方,長于治療各種疑難雜癥,善用附子、肉桂等溫腎之品。在中醫(yī)藥治療肝硬化腹水并發(fā)多器官功能衰竭方面,解建國教授另辟蹊徑,從“溫腎法”立論,主張“保一分元陽,留一線生機”,影響廣泛,臨床療效顯著。筆者有幸?guī)煆慕饨▏淌?,現(xiàn)將其以溫腎益氣利水法為核心治療肝硬化腹水并發(fā)MOF的經(jīng)驗總結(jié)如下。
1.1 尋經(jīng)典,新發(fā)展,中西結(jié)合 根據(jù)肝硬化腹水的臨床表現(xiàn),可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“鼓脹”病的范疇,以腹部脹大如鼓、皮色蒼黃、脈絡(luò)顯露為特征。中醫(yī)自古以來便有“風(fēng)、癆、臌、膈”四大疑難證之稱,而鼓脹作為肝病臨床上的常見病,治療頗艱。《靈樞經(jīng)·水脹》篇言:“臌脹何?岐伯曰:腹脹,身皆大,大與膚脹等也,色蒼黃,腹筋起,此其候也”。后世醫(yī)家理論中雖相繼出現(xiàn)了許多類似病名,但都類同于《黃帝內(nèi)經(jīng)》所述之“臌脹”。故《傷寒雜證保命歌括》中指出:“諸書所謂鼓脹、水脹、氣脹、血脹之病,名且不同,其實則一也”[4]。而在中醫(yī)經(jīng)典中,未有能代表多器官功能衰竭特征的中醫(yī)病名,現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為其應(yīng)屬于“多臟衰”的范疇。多臟衰屬中醫(yī)的“五衰”病,即心、肺、肝、腎、腦5種臟器衰竭,就臨床表現(xiàn)而言與中醫(yī)的厥逆、亡陰亡陽、閉脫并見、氣血俱衰等危急逆轉(zhuǎn)癥候頗相似。
西醫(yī)認(rèn)為肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為主的慢性肝病,臨床上以肝功能損害和門靜脈高壓為主要表現(xiàn),后期腹水為最常見并發(fā)癥,易累及多個器官,并發(fā)多器官功能衰竭[5]。腹水是一種腹膜腔內(nèi)液體增多的病理生理狀態(tài),其形成和持續(xù)存在的原因是復(fù)雜的。目前主流觀點認(rèn)為門靜脈和竇性高血壓、動脈擴張和神經(jīng)體液激活3個主要因素作為其主要發(fā)病機制,均導(dǎo)致鈉和水滯留繼而并發(fā)腹水[6]。有研究表明在肝硬化和門靜脈高壓癥的患者中,決定預(yù)后情況的因素主要包括與病變肝臟相關(guān)并發(fā)癥的頻率和嚴(yán)重程度、門靜脈高壓癥的程度、血流動力學(xué)紊亂等。從某種意義上講,肝硬化晚期并發(fā)多器官功能衰竭可以被認(rèn)為是一種MOF,以肝臟的衰竭為始,之后涉及心臟、肺、腎臟、免疫系統(tǒng)和其他器官系統(tǒng)。對于患有終末期肝病和相關(guān)并發(fā)癥的患者,只能通過肝移植從根本上治療。而中藥組方既能因人而異,辨證施治,又可發(fā)揮多層次、多環(huán)節(jié)、綜合調(diào)節(jié)的作用特點,可以極大地改善患者的癥狀,延長生存期,提高生活質(zhì)量,為肝硬化終末期的綜合治療提供了新思路。
1.2 探病因,求機理,不謀而合 中醫(yī)認(rèn)為本病病位在肝,多由脾腎衰敗,陰陽失衡,脾腎陽虛,陽氣無力推動氣血運行,氣血、水濕代謝受阻,則氣滯、血瘀、水濕停滯[9]。其病機主要是由于酒食不潔、蟲毒感染、他病繼發(fā)轉(zhuǎn)化、情志刺激等因素引發(fā),致使肝脾腎俱損或功能失調(diào),氣血搏結(jié),水濕內(nèi)停。而西醫(yī)認(rèn)為肝硬化腹水主要是由于肝臟細(xì)胞生理功能障礙及快速大量壞死為病癥,且持續(xù)發(fā)展會導(dǎo)致肝臟功能衰竭,進而出現(xiàn)液體潴留,形成腹水等并發(fā)癥[7]。肝硬化患者發(fā)生細(xì)菌感染的風(fēng)險非常高,研究顯示幾乎46%的住院肝硬化患者,尤其是失代償期肝硬化患者都會發(fā)生細(xì)菌感染,而細(xì)菌感染是發(fā)生急慢性肝衰竭的最常見誘因,其特征是潛在肝病的急性惡化與MOF同時發(fā)展,并與28 d的高死亡率有關(guān)[8]。目前臨床中常采取方法是減輕門靜脈壓力、補充白蛋白、利尿劑聯(lián)合使用等多種治療相結(jié)合,終末期考慮肝移植治療,但對于肝硬化腹水并發(fā)MOF的患者往往治療效果不佳,腹水且消且長、纏綿難愈。
全身性炎癥是失代償性肝硬化的一大特征,有研究學(xué)者提出全身炎癥假說,即全身性炎癥是肝硬化主要并發(fā)癥(腹水、門靜脈高壓等)和多器官功能衰竭等事件的共同驅(qū)動因素。全身炎癥反應(yīng)作為肝硬化失代償期并發(fā)MOF的始動因素,并且與參與肝硬化失代償期發(fā)展的傳統(tǒng)機制協(xié)同作用[10]。而全身炎癥反應(yīng)假說亦與中醫(yī)的陰陽學(xué)說及正邪學(xué)說不謀而合,毒邪侵襲機體,正氣奮起抗邪,邪正相爭。根據(jù)邪正勝負(fù)決定疾病的發(fā)展,其五臟傳變規(guī)律為肺→心→腎→脾,后期邪氣傷正,以脾腎二臟為主要病變部位,主要表現(xiàn)為臟腑、陰陽、氣血虛損等正氣虛的癥狀。解建國教授認(rèn)為肝硬化腹水并發(fā)MOF屬肝硬化失代償晚期,治療當(dāng)圍繞“脾腎”二臟,尤以“腎”為樞紐,以“氣、血、水”的病機學(xué)為基礎(chǔ),牢牢抓住本源,以溫腎益氣為切入點,溫煦腎陽以助氣化,益氣扶正以助血行,輔以利水滲濕之法以助水排,重點兼顧,面面俱到,故而療效不俗。
2.1 辨臟腑:元陽大衰,脾腎首當(dāng)其沖,累及他臟 解建國教授常言:唯有精準(zhǔn)辨證,抓住病機,方能合理論治。肝硬化腹水起病之因不同,治療亦需靈活變化,其后期多延及他臟,病情急驟,進展迅速。依據(jù)陰陽虛實,主次亦不同,以脾腎陽氣衰竭,真陽大衰為主,兼雜脾虛、氣滯、水濕、血瘀,此時應(yīng)強調(diào)溫腎益氣,復(fù)其真陽為要點,四診合參,詳審病情,正中病機才能對癥用藥,進而收到良好的療效。解建國教授認(rèn)為疾病是發(fā)展變化的過程,密切關(guān)注病程發(fā)展的不同階段,遣方用藥亦要有所偏重。在肝硬化后期的治療中,待真陽稍復(fù),脾腎陽氣得固,此時再針對兼癥進行處理,脾氣虛者,常以炒白術(shù)、西洋參、茯苓等健脾行氣;水濕泛溢者,常以茯苓皮、大腹皮、木瓜、車前子等利水滲濕;氣滯血瘀者,常以木香、厚樸、枳殼理氣,丹參、川芎、絲瓜絡(luò)活血化瘀通絡(luò),主次分明,輕重兼顧。
2.2 講用藥:精用量,重用附桂參,力專效宏 解建國教授在用藥劑量上獨具匠心,在精準(zhǔn)辨證的前提下,常以大劑量,以求力專效宏。如附子,辛甘熱,有毒力猛,一般劑量3~15 g,解建國教授膽大心細(xì),針對肝硬化后期脾腎衰憊的特點,附子用量從25 g起,常至50~100 g,精準(zhǔn)辨證,療效喜人,且從未發(fā)生不良反應(yīng)。在肝硬化后期病情遷延日久,久病傷陰時,解建國教授常將生地、麥冬、沙參用量從各25 g增至40~80 g,并配合黃連、五味子等藥,常有奇效。臨床上,一人多病、一病多型、標(biāo)本交錯、虛實夾雜,極少有如書本一樣癥狀典型的患者,用藥亦不能單純依靠加大主要藥物劑量來提高療效,依據(jù)體質(zhì)、病情不同,故用藥劑量亦隨之而異。例如癌癥晚期患者,元氣大虛,解建國教授黃芪起始用量在80 g以上,而針對老年氣滯患者,柴胡、降香的用量卻常為3~5 g。解建國教授曾言:用藥如用兵、臨證如戰(zhàn)場,輕重緩急、精準(zhǔn)辨證、恰到好處,精準(zhǔn)做到“有故無殞亦無隕也”是對醫(yī)生的真正檢驗[11]。
中醫(yī)認(rèn)為,附子可培攝元氣,調(diào)動機體自身功能,且能上助心陽以通脈,下補腎陽以益火,挽救散失之元陽,從而達到邪祛正安,陰平陽秘。研究顯示,附子的主要成分去甲烏藥堿可劑量依賴性上調(diào)Bcl2、HO-1的表達和HO酶的活性,發(fā)揮保護細(xì)胞、促進細(xì)胞存活的作用,因而具有很強的抗細(xì)胞凋亡能力[12],更好地保護各臟器的功能,正與中醫(yī)扶正祛邪的理念相吻合。肉桂其藥性辛、甘、大熱,歸腎、脾、心、肝經(jīng),功效為補火助陽、散寒止痛、溫經(jīng)通脈、引火歸原[13]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明肉桂的主要活性成分,揮發(fā)油(肉桂醛、肉桂醇、肉桂酸、肉桂多酚等)可顯著抑制RAW264.7巨噬細(xì)胞中NO、TNF-α和PGE2的產(chǎn)生,增加抗炎細(xì)胞因子IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β的產(chǎn)生[14],起到抗炎、提高肝組織抗氧化能力的作用,進一步提高機體免疫力。肝硬化腹水并發(fā)MOF的患者陽氣衰憊、水濕內(nèi)盛所致肢體浮腫、小便不利、四肢沉重疼痛等癥以大劑量附子、肉桂溫補腎陽,并配伍西洋參養(yǎng)陰益氣,既補久病耗傷之陰津亦防桂、附傷陰,兼有益氣固表,提高免疫力之效。
2.3 訴經(jīng)驗:溫腎行氣為主,健脾利水活血兼施,主次兼顧 在肝硬化腹水并發(fā)MOF的治療上,解建國教授從五臟論治,重視先后天之本,認(rèn)為脾腎陽氣衰竭,正氣不足,氣化失調(diào),三焦水道不通,水飲停蓄,痰濁瘀毒聚結(jié),而后延及多臟腑衰竭。故在治療時,可從氣、濕、痰、瘀論治,抓住真陽衰憊這一始動因素,繼而把握氣滯的中心環(huán)節(jié),在溫腎益氣的基礎(chǔ)之上重視配伍行氣之品,氣能行津,氣行則血行,血行則瘀毒自散。但肝硬化腹水并發(fā)多器官功能衰竭后期,單純依靠行氣藥物協(xié)助祛濕、活血、化瘀、解毒效果不佳,仍需配伍健脾行氣,利水滲濕,活血通絡(luò)之品,以助其效,每每用之,收效不俗。
劉某,女,78歲,2021年10月13日首診。主訴:乏力腹脹伴呼吸困難3年,嗜睡少神、生活不能自理4個月余。分別于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、大連市中山醫(yī)院治療,診斷為冠心病心絞痛、全心衰、肝硬化腹水、呼吸衰竭、缺氧性腦病、膽囊結(jié)石等,予輸血、減輕心臟負(fù)荷、抗感染、降血氨、保肝、營養(yǎng)神經(jīng)、改善腦代謝、營養(yǎng)支持及對癥支持治療,病情未明顯好轉(zhuǎn)?,F(xiàn)癥見:患者推輪椅而入,臥床不能自理,面色晦暗,語言低弱,全身浮腫,怕冷尤甚,下肢浮腫,按之如泥;自覺胸悶氣喘,口干欲飲,少尿(200 ml/24 h),腹脹,腹水嚴(yán)重,排便困難,便秘2~3日1行,納可,眠差,皮膚黏膜黃染、尿色發(fā)黃。舌體胖大淡紫,苔白,脈細(xì)弱無力。查體:爪甲蒼白,手掌散在蜘蛛痣,肝掌,腹部重度膨隆,少腹壓痛(+),包塊未觸及,中量腹水,移動性濁音(+),雙下肢重度浮腫。腹部CT示:腹膜后淋巴結(jié)腫大;腹腔積液;脾大;肝硬化。中醫(yī)診斷:鼓脹,脾腎陽虛證。解建國教授在溫腎益氣的治療原則上,結(jié)合患者情況辨證施治,認(rèn)為該患者屬鼓脹后期,真陽衰憊,累計他臟,陰陽兩虛,陽虛水泛,虛實夾雜。治則當(dāng)以溫補脾腎,益氣行水為主。擬方:西洋參、茯苓皮、木香、絲瓜絡(luò)、肉桂各10 g,麩炒白術(shù)、木瓜、大腹皮、鹽車前子、白茅根、黑順片、丹參、川芎各25 g,厚樸、烏藥、焦檳榔、麩炒枳殼各15 g。14付,水煎服,日1劑。
二診(2021-10-27):患者下肢水腫減輕,尿量明顯增加,腹水漸消,食欲轉(zhuǎn)佳,大便由惡臭不成形轉(zhuǎn)變?yōu)辄S軟成形,腹脹減輕,全身仍怕冷,口干口渴,易焦慮,舌暗紅,苔白稍膩,脈弦滑。解建國教授認(rèn)為患者病情向愈,溫腎扶正之效初顯,然久病必虛,邪氣留戀未盡除,氣虛不布與氣滯水停并存,治法當(dāng)以健脾疏肝、行氣利水,調(diào)整用藥:車前子、白茅根、鹽澤瀉各30 g,黑順片40 g,苦杏仁、陳皮、前胡、蒲公英各10 g,柴胡15 g,21付。水煎服,日1劑。
三診(2021-11-17):患者神志清晰,體力恢復(fù),可稍離輪椅自行站立,怕冷明顯減輕,精神舒暢,舌淡白少苔,脈濡數(shù)。查體:腹部膨隆基本消失,少腹無壓痛,包塊未觸及,下肢輕度水腫,腰圍由85 cm減到76 cm。復(fù)查腹部彩超腹水基本消退,腹部無壓痛。復(fù)查腹部彩超示:脾較之前明顯縮小。肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶18 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶28 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶57 U/L,白蛋白38.6 g/L?;颊攥F(xiàn)病情穩(wěn)定,無明顯不適。解建國教授言該患者病情遷延日久,久病傷陰,此時“溫陽則易傷陰,滋陰又助濕”,故宜選用甘寒淡滲之品,以達滋陰生津而不黏膩助濕之效。調(diào)整原方:加麥冬、沙參各30 g,五味子10 g,黃連15 g,21付,守方繼服21付,以固療效。
四診(2021-12-08):患者病情穩(wěn)定,無明顯不適,唯覺納少,腹脹尤甚。解教授認(rèn)為“見肝之病,知肝傳脾”此患者肝病日久傷及脾胃,運化失司,氣機升降失調(diào),故在原方基礎(chǔ)上加雞內(nèi)金,以健脾消食,固護脾胃。隨訪5個月余:患者堅持服藥至今,隨訪過程中身體無明顯不適癥狀,體力活動明顯恢復(fù),病情控制良好,生活質(zhì)量得到較大改善。
患者乏力腹脹,查體見蜘蛛痣,肝掌,腹部重度膨隆,少腹壓痛,雙下肢重度浮腫等肝硬化腹水的典型癥狀,并伴有胸悶氣喘,呼吸困難,少尿等心肺衰竭的表現(xiàn),腹部CT提示:肝硬化,腹腔積液,故而“肝硬化腹水并發(fā)MOF”診斷明確。初用減輕門靜脈壓力、補充白蛋白、利尿劑聯(lián)合使用等綜合治療,效果不佳。此患者為鼓脹后期,脾腎陽虛,濕濁內(nèi)蒙,蒙蔽心竅,以致邪陷正虛,氣陰耗竭,陽氣漸脫。解建國教授從溫腎益氣之法出發(fā),并佐以健脾利濕活血之法,以附子、肉桂、烏藥大補腎陽,以固真元;白術(shù)、西洋參健脾益氣;木香、厚樸、枳殼理氣行水;茯苓皮、大腹皮、木瓜、車前子利水滲濕;丹參、川芎、絲瓜絡(luò)活血化瘀通絡(luò);焦檳榔化濕健脾開胃。二診時患者腹水漸消,排尿增多,溫腎扶正之效初顯,然而久病必虛,邪氣留戀未盡除,氣虛不布與氣滯水停并存,此時予柴胡、陳皮、鹽澤瀉、車前子、白茅根、健脾疏肝,行氣利水,重用附子,增強其溫腎扶正之效。三診:患者體力明顯恢復(fù),腹水基本消失,生活質(zhì)量得到極大改善,予麥冬,五味子,沙參等甘寒淡滲之品,以達滋陰生津而不粘膩助濕之效。四診以后患者病情基本穩(wěn)定,無明顯不適,加用加雞內(nèi)金,以健脾消食,固護脾胃。解建國教授認(rèn)為肝硬化腹水并發(fā)MOF屬肝硬化失代償晚期,治療當(dāng)圍繞“脾腎”二臟,尤以“腎”為樞紐,以“溫腎法”為切入點,牢牢抓住本源,對肝硬化后期的中醫(yī)診療尤為重要。