丁 玲，劉麗華，羅 星，段現(xiàn)來，黃 芳，湯顯靖，邱 珂，畢方方(.長沙市第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙市血管病防治研究所，長沙 4005； 2.長沙市第三醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 4005； .中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙 40008)

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是一種異質(zhì)性疾病，其臨床癥狀和體征均為機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)失調(diào)引起的全身過度炎癥反應(yīng)所致[1]。HLH分為遺傳性和獲得性2種，獲得性多與病毒性、自身免疫性或腫瘤相關(guān)，藥物是其少見的原因[2]。HLH是一種威脅生命的臨床綜合征，如果不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致多器官損傷，特別是肝臟、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。近年來，抗癲癇藥除了控制癲癇發(fā)作，還可用于神經(jīng)病理性疼痛，作為雙向情感障礙的心境穩(wěn)定劑等，隨著其越來越廣泛的應(yīng)用，陸續(xù)有報(bào)道某些抗癲癇藥可能導(dǎo)致HLH。在使用抗癲癇藥時(shí)，認(rèn)識(shí)HLH這種潛在的危及生命的綜合征極其重要，以便臨床醫(yī)師可以及時(shí)采取挽救患者生命的措施。本研究通過查閱國內(nèi)外抗癲癇藥致HLH的個(gè)案報(bào)道，對(duì)20篇文獻(xiàn)(22例)進(jìn)行回顧性分析，旨在為臨床使用抗癲癇藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以“抗癲癇藥”“噬血細(xì)胞綜合征”“噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥”和“藥物相關(guān)不良反應(yīng)”為中文檢索詞，以“AED”“CD25”“antiepileptic drug”“hemophagocytic syndrome”和“hemgocytic lymphphohistiocytosis”或“drug-related side effects ”為英文檢索詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、OVID和Embase等數(shù)據(jù)庫中檢索建庫至2022年3月公開發(fā)表的使用抗癲癇藥發(fā)生HLH的個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)資料。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床個(gè)案報(bào)道，不限語種；②發(fā)生的HLH與抗癲癇藥有關(guān)，符合我國《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；③文獻(xiàn)描述的病例基本情況、用藥、臨床表現(xiàn)及治療轉(zhuǎn)歸完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①基本情況不完整、描述不詳細(xì)、數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確導(dǎo)致無法分析的文獻(xiàn)；②重復(fù)文獻(xiàn)；③綜述及藥物基礎(chǔ)研究。

1.3 方法

由2名作者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，初步篩選后，交由小組討論決定納入文獻(xiàn)。詳細(xì)閱讀納入的病例報(bào)道，記錄患者的國籍、年齡、性別、原發(fā)病、合并疾病、致敏藥物、用藥劑量、聯(lián)合用藥和HLH的臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸等信息，對(duì)所收集的資料進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 抗癲癇藥致HLH的病例情況

共查閱到符合要求的文獻(xiàn)20篇[3-22]，發(fā)表時(shí)間為1997—2022年；共納入22例患者，其中男性14例，女性8例；患者年齡為3～59歲，平均(27.86±13.97)歲，其中<18歲的患者有5例，見表1。

2.2 導(dǎo)致HLH的抗癲癇藥種類及HLH死亡病例數(shù)

納入的22例HLH病例中，導(dǎo)致HLH病例數(shù)最多的抗癲癇藥為拉莫三嗪，共18例，其余為苯巴比妥2例，奧卡西平1例，卡馬西平、苯妥英鈉和托吡酯三聯(lián)抗癲癇治療1例；HLH死亡病例共3例，其中2例為使用拉莫三嗪，1例為使用卡馬西平、苯妥英鈉和托吡酯三聯(lián)抗癲癇治療。

2.3 臨床用藥情況分析

納入的22例HLH患者中，符合藥品說明書適應(yīng)證的患者16例，包括癲癇14例、雙向情感障礙2例；3例抑郁癥患者，2例焦慮癥患者，1例人格解體/現(xiàn)實(shí)解體障礙患者，屬于超適應(yīng)證用藥。22例患者中，有既往史或合并疾病者11例，分別為人皰疹病毒6型感染、骨髓瘤、無菌性腦膜炎和狼瘡、右側(cè)前腦畸形、腦癱、反流性疾病、注意缺陷多動(dòng)障礙、偏頭痛、血管瘤、甲狀腺炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；11例患者描述了藥物使用劑量，均為拉莫三嗪，劑量從隔日25 mg到1日800 mg；聯(lián)合用藥患者12例，合用藥物主要包括丙戊酸、左乙拉西坦、氯硝西泮、度洛西汀、文拉法辛、托吡酯、撲米酮、利培酮、苯妥英、氨氯地平、哌唑嗪、依沙唑侖、佐米曲普坦、泮托拉唑和對(duì)乙酰氨基酚。

2.4 HLH的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

納入的22例HLH患者中，17例提及出現(xiàn)HLH的具體時(shí)間，HLH發(fā)生時(shí)間最短和最長的均為拉莫三嗪，分別為用藥后第6日和第42日。HLH平均出現(xiàn)時(shí)間為(16.75±8.81)d?？拱d癇藥致HLH的典型臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、廣泛皮疹及多臟器損害。22例患者均出現(xiàn)發(fā)熱；此外，廣泛皮疹13例，嘔吐6例，呼吸困難2例，腹痛腹瀉4例，頭痛4例，肌肉痛3例，體檢發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大3例，1例描述了皮疹病理檢查結(jié)果。22例患者中，最常受累的器官和(或)系統(tǒng)為肝臟(13例)、脾臟(7例)、肺(6例)、胃腸道(6例)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(4例)和腎臟(3例)；實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，血常規(guī)三系減少(白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板均減少)2例，血常規(guī)二系減少(白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板中任意兩系減少)7例，三酰甘油水平升高9例，鐵蛋白水平升高20例；骨髓穿刺活檢發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞20例。根據(jù)2004年國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)修訂標(biāo)準(zhǔn)，符合疑似病例定義(8項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中4項(xiàng))的有7例，確診病例(8項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的5項(xiàng))有15例，見表1—2。

表1 抗癲癇藥致HLH的病例情況Tab 1 Reports of HLH induced by antiepileptic drugs

表2 各項(xiàng)HLH國際診斷標(biāo)準(zhǔn)涉及的病例數(shù)Tab 2 Number of cases involved in various international diagnostic criteria for HLH

2.5 HLH的治療及轉(zhuǎn)歸

21例患者立即停用致敏的抗癲癇藥；1例患者繼續(xù)使用原抗癲癇藥，待確診后停用[13]；2例患者改用拉科酰胺和唑尼酰胺。另外，18例患者使用糖皮質(zhì)激素，10例患者使用依托泊苷治療，8例患者使用抗菌藥物治療，6例患者使用免疫球蛋白治療，2例患者使用環(huán)孢素治療，2例患者鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，1例患者使用來格司亭治療，1例患者使用化療藥(具體藥物不詳)，1例患者進(jìn)行透析和體外膜氧合治療。經(jīng)上述治療，19例患者癥狀在數(shù)日至數(shù)月內(nèi)逐漸改善，3例患者最終死亡。

3 討論

3.1 抗癲癇藥致HLH的影響因素分析

目前，國內(nèi)外關(guān)于抗癲癇藥導(dǎo)致HLH的個(gè)案報(bào)道很少，本研究共納入20篇個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)，涉及22例患者，HLH在各年齡段均有發(fā)生，<18歲的患者有5例；男性患者(14例)多于女性患者(8例)，性別差異與既往報(bào)道相符[1]。提示兒童和男性患者應(yīng)用抗癲癇藥時(shí)需更加警惕HLH的發(fā)生。HLH發(fā)生于使用抗癲癇藥后6～42 d，與抗癲癇藥最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)時(shí)間相符：通常發(fā)生在治療后的前8周內(nèi)，最常發(fā)生在2～8周內(nèi)[7]。提示患者在使用抗癲癇藥后8周內(nèi)均需要密切關(guān)注有無HLH的相關(guān)表現(xiàn)。

HLH的病因復(fù)雜，抗癲癇藥相關(guān)HLH報(bào)道并不多見，本研究納入的22例個(gè)案中，有3例患者死亡，可見抗癲癇藥導(dǎo)致的HLH是致命的，臨床選用抗癲癇藥時(shí)，需要綜合評(píng)估患者的性別、年齡以及過敏史、用藥史等。已報(bào)道的可引起HLH的抗癲癇藥包括苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平、拉莫三嗪和卡馬西平等[1]。HLH的機(jī)制尚不明確，可能與抗癲癇藥的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)?？拱d癇藥可以直接影響體液免疫和細(xì)胞免疫，改變一些分子的表達(dá)和合成，主要是細(xì)胞因子[11]。有研究者認(rèn)為，拉莫三嗪誘導(dǎo)HLH與藥物超敏反應(yīng)有關(guān)，拉莫三嗪可觸發(fā)患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞過度激活，從而產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子并導(dǎo)致高炎癥反應(yīng)[14]。苯巴比妥可以降低T淋巴細(xì)胞的毒性[11]。卡馬西平可能會(huì)升高一些細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素2和白細(xì)胞介素6)水平，同時(shí)顯著增加自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性[23]。奧卡西平是卡馬西平的一種酮類類似物，與卡馬西平之間存在交叉過敏反應(yīng)，其對(duì)細(xì)胞因子的影響是否與卡馬西平類似尚不明確，雖然與卡馬西平相比，奧卡西平更安全、耐受性更好，但鑒于其也可以導(dǎo)致HLH，因此臨床使用時(shí)也需提高警惕。也有研究者認(rèn)為，抗癲癇藥導(dǎo)致HLH可能是其代謝產(chǎn)物的毒性所致。苯妥英可誘導(dǎo)造血系統(tǒng)的失調(diào)，并導(dǎo)致淋巴組織細(xì)胞增多癥?？赡苁怯赏庵苎?xì)胞的破壞或骨髓抑制引起的，可能是免疫反應(yīng)或直接毒性作用的結(jié)果，特別是其反應(yīng)性中間代謝芳烯氧化物[6]。有毒代謝物可直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或作為半抗原，并啟動(dòng)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少和噬血細(xì)胞增多。

本研究中，有4例患者聯(lián)合應(yīng)用拉莫三嗪與丙戊酸鈉，拉莫三嗪的代謝途徑主要為葡萄糖醛酸化，由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A4(UGT1A4)代謝。丙戊酸抑制UGT1A4催化拉莫三嗪葡萄糖醛酸的形成，這提高了拉莫三嗪的濃度。但生物轉(zhuǎn)化是否能產(chǎn)生更高水平的有毒代謝物，從而激活免疫反應(yīng)，目前尚不清楚。提示臨床聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉與拉莫三嗪時(shí)，要注意其不良反應(yīng)。

3.2 抗癲癇藥致HLH的臨床表現(xiàn)及診斷

HLH患者通常病情危重，臨床表現(xiàn)多樣，最初表現(xiàn)缺乏特異性。本研究納入的所有患者均有發(fā)熱，血細(xì)胞減少有27例次，因而臨床醫(yī)師易將HLH誤認(rèn)為是對(duì)血液細(xì)胞的自身免疫性破壞[1]。提示使用抗癲癇藥的患者出現(xiàn)發(fā)熱、血細(xì)胞減少時(shí)，除了考慮是否合并感染或血液系統(tǒng)疾病，還要考慮藥物的不良反應(yīng)。另外，13例患者出現(xiàn)皮疹，其皮疹為彌漫性，可累及全身，可為剝脫性皮炎、黃色或紅色斑丘疹、紫癜等，因其皮疹無特異性，易被忽視，因此，對(duì)于有發(fā)熱及皮疹的患者，應(yīng)積極尋找是否有內(nèi)臟損害的證據(jù)。HLH的嗜血現(xiàn)象通常見于骨髓、脾臟和淋巴結(jié)，納入的病例中，20例患者骨髓穿刺活檢發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞；體格檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大者僅3例，均未進(jìn)行淋巴結(jié)活檢。雖然單純噬血現(xiàn)象既不能診斷HLH，也非診斷HLH的必要條件，但噬血現(xiàn)象可以作為巨噬細(xì)胞過度活化的標(biāo)志并支持HLH的診斷，且骨髓穿刺活檢能評(píng)估血細(xì)胞減少的原因。故對(duì)使用抗癲癇藥的患者，如疑似HLH，建議進(jìn)行骨髓穿刺活檢。對(duì)于HLH的診斷，2019年北美組織細(xì)胞增多癥聯(lián)盟使用了HLH綜合征的定義，包括所有出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴的疾病，并至少滿足2004年HLH 8項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)(2004年國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)修訂標(biāo)準(zhǔn)，簡稱“HLH-2004”)中的5項(xiàng)，這為臨床識(shí)別HLH提供了依據(jù)。本研究納入的患者中，有4例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。Skinner等[1]總結(jié)30%～73%的HLH患者在發(fā)病時(shí)或在病程中可觀察到神經(jīng)系統(tǒng)異常，可能包括精神狀態(tài)改變、腦膜炎樣癥狀、癲癇發(fā)作、麻痹和共濟(jì)失調(diào)等，稱為HLH中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

3.3 抗癲癇藥致HLH的處理

抗癲癇藥誘導(dǎo)的HLH的最佳治療方法目前尚不清楚。本研究納入的所有病例中，21例患者入院后迅速查出致敏藥物并及時(shí)停用，僅1例患者因當(dāng)時(shí)原因不明，在確診后予以停藥。8例患者在發(fā)病初期給予抗菌藥物治療，考慮因HLH在起病初期表現(xiàn)不典型，臨床醫(yī)師易認(rèn)為患者為感染。目前，HLH的治療主要是根據(jù)HLH-2004推薦的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，主要為誘導(dǎo)治療，通常包括第1—8周使用依托泊苷、地塞米松和環(huán)孢素[24-25]。地塞米松作為一種皮質(zhì)類固醇，可以抑制免疫系統(tǒng)的過度作用；依托泊苷抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，導(dǎo)致細(xì)胞分裂/增殖阻斷，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性；環(huán)孢素是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可抑制T細(xì)胞的激活。對(duì)于懷疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的病例，建議使用甲氨蝶呤鞘內(nèi)治療[22]。本研究納入的22例病例中，有18例使用糖皮質(zhì)激素治療，10例使用依托泊苷治療，雖然最初HLH-2004方案制定時(shí)未納入藥物所致病例，但推薦的治療方案對(duì)于抗癲癇藥所致HLH同樣有效。另外，有4例考慮累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，2例使用甲氨蝶呤鞘內(nèi)治療，遵循了治療推薦。在癥狀惡化或持續(xù)或疾病復(fù)發(fā)/重新激活的情況下，造血干細(xì)胞移植被認(rèn)為是最后一種治療方式[26]。非常遺憾的是，納入的所有患者未嘗試這種治療方式。HLH經(jīng)誘導(dǎo)治療后，有25%～50%的患者效果不佳，對(duì)于該類患者，建議盡早接受挽救性治療[27]。對(duì)于挽救性治療的具體方案，目前尚無統(tǒng)一意見。Marsh等[27]對(duì)挽救性治療進(jìn)行綜述分析，認(rèn)為阿那白滯素(白細(xì)胞介素1受體阻斷劑)、阿侖單抗(抗CD52單克隆抗體)和DEP方案(阿霉素+依托泊苷+甲潑尼龍)等效果不確定。在過去的幾年中，新的靶向藥物已經(jīng)被確定為HLH的可能治療方法。Janus激酶1/2抑制劑蘆可替尼能快速降低HLH小鼠血清白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α水平[28]。一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單中心、初步試驗(yàn)中觀察到蘆可替尼能改善繼發(fā)性HLH成人患者的炎癥標(biāo)志物(如鐵蛋白、可溶性白細(xì)胞介素2受體)水平、T細(xì)胞和單核細(xì)胞活化[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，抗γ干擾素單克隆抗體聯(lián)合地塞米松可有效治療兒童原發(fā)性HLH，獲得了63%的總緩解率[30]。因此，2020年5月美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)將抗γ干擾素單克隆抗體聯(lián)合地塞米松用于HLH的難治性/復(fù)發(fā)病例。新的治療方案為難治性、復(fù)發(fā)性HLH帶來了希望。

綜上所述，HLH是一種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在臨床工作中要關(guān)注抗癲癇藥所致HLH。加強(qiáng)用藥教育，及早識(shí)別和停止使用導(dǎo)致HLH的抗癲癇藥，并給予針對(duì)性的治療至關(guān)重要。