周煊平，任俊麗，魯汝淇，鄭 斌，彭芳辰#(.山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，太原 030607； .山西省人民醫(yī)院藥學(xué)部，太原 0300)

替加環(huán)素是一種新型的廣譜活性的靜脈注射用抗菌藥物，為甘氨酰四環(huán)素類中的首個(gè)藥品，在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類藥物相似，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌和多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌有很強(qiáng)的抗菌活性，且不受外排泵與核糖體保護(hù)等四環(huán)素主要耐藥機(jī)制的影響[1]。該藥于2005年末被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，于2011年12月進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，由于其較高的抗菌活性和耐受性，被廣泛用于治療復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、成人復(fù)雜性腹腔感染以及社區(qū)獲得性肺炎[2-3]。隨著臨床應(yīng)用增多，替加環(huán)素致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的個(gè)案報(bào)道逐漸增多。本研究通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外替加環(huán)素致ADR的個(gè)案進(jìn)行回顧性分析，為后續(xù)合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“替加環(huán)素”和“不良反應(yīng)”等為中文檢索詞，以“tigecycline”“adverse reaction”“case”“induced”和“related”等為英文檢索詞，對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web of Sciene和Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索時(shí)限為2005年1月至2022年8月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的替加環(huán)素相關(guān)ADR個(gè)案報(bào)道；(2)患者基本信息、臨床表現(xiàn)等資料相對(duì)完整；(3)文獻(xiàn)綜述中所提及的個(gè)案報(bào)道能追溯到的原始文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)綜述等非病例報(bào)道文獻(xiàn)；(2)描述不詳、重復(fù)發(fā)表或含重復(fù)病例的文獻(xiàn)。共納入91篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)49篇，英文文獻(xiàn)42篇，提取病例108例。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對(duì)文獻(xiàn)中的有效信息進(jìn)行提取，包括患者性別、年齡、原患疾病、病原菌、用藥劑量與療程，ADR的發(fā)生時(shí)間、累及器官和(或)系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸等信息，進(jìn)行匯總與統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)國(guó)際通用諾氏評(píng)估量表對(duì)ADR進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，總分≥9分，表示該藥與ADR的因果關(guān)系為“肯定”；總分為5～8分，表示因果關(guān)系為“很可能”；總分為1～4分，表示因果關(guān)系為“可能”；總分≤0分，表示因果關(guān)系為“可疑”。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別與年齡分布

108例使用替加環(huán)素發(fā)生ADR的患者中，男性68例，女性37例，3例性別不詳；患者年齡分布于9～90歲，其中≥60歲患者有61例，所占比例最高(占56.48%)，提示大多數(shù)患者為老年患者，見(jiàn)表1。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Distribution of genders of patients developed ADR in different age groups

2.2 原患疾病與病原菌

108例患者的原患疾病大多為肺部感染，其次為腹腔感染，見(jiàn)表2。21例患者由2種以上病原菌引發(fā)感染，單個(gè)病原菌感染的患者有58例，29例患者病原菌不詳；其中，鮑曼不動(dòng)桿菌感染最多(36例次)，其次為肺炎克雷伯菌感染(19例次)，還有葡萄球菌感染(13例次)、大腸埃希菌感染(9例次)、嗜麥芽窄食單胞菌感染(7例次)、腸球菌感染(5例次)、銅綠假單胞菌感染(4例次)、龜分枝桿菌感染(2例次)、陰溝腸桿菌感染(2例次)以及其他菌感染(10例次)。

表2 發(fā)生ADR患者的原患疾病分布Tab 2 Distribution of primary disease in patients with ADR

2.3 替加環(huán)素的用法與用量

108例使用替加環(huán)素的患者均為靜脈滴注方式給藥，詳細(xì)記錄用藥劑量的有96例。53例患者給予替加環(huán)素首劑負(fù)荷劑量，其中47例按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量給藥，即50 mg，每12 h給藥1次(首劑加倍)；5例給予100 mg，每12 h給藥1次(首劑加倍)；1例為25 mg，每12 h給藥1次(首劑100 mg)。43例患者首劑未給予負(fù)荷劑量，其中1例給予100 mg，每12 h給藥1次，在第5日減量至50 mg，每12 h給藥1次；1例給予50 mg，每12 h給藥1次，在第6日調(diào)整劑量至100 mg、每12 h給藥1次。108例患者中，有66例抗感染治療聯(lián)合使用多種抗菌藥物，42例單獨(dú)使用替加環(huán)素。

2.4 替加環(huán)素致ADR的發(fā)生時(shí)間分布

108例使用替加環(huán)素患者的ADR發(fā)生時(shí)間為給藥后10 min至給藥后2.5個(gè)月，其中72例患者(占66.67%)的ADR發(fā)生時(shí)間為給藥后7 d內(nèi)，見(jiàn)表3。

表3 替加環(huán)素致ADR的發(fā)生時(shí)間分布Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR induced by tigecycline

2.5 替加環(huán)素致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、治療與轉(zhuǎn)歸

替加環(huán)素致ADR累及的器官和(或)系統(tǒng)以消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)為主，消化系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)以胰腺炎為主，血液系統(tǒng)損害多表現(xiàn)為低纖維蛋白原血癥、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高等，見(jiàn)表4。發(fā)生ADR的108例患者中，大多數(shù)患者經(jīng)停藥、對(duì)癥治療后逐漸好轉(zhuǎn)；68例患者在1周內(nèi)好轉(zhuǎn)，10例患者在2周內(nèi)逐漸好轉(zhuǎn)，7例患者在2周后好轉(zhuǎn)，4例患者好轉(zhuǎn)時(shí)間未知，7例患者轉(zhuǎn)歸不詳，12例患者最終死亡。12例死亡患者中，有10例患者因原發(fā)疾病過(guò)重最終死亡；2例患者的ADR經(jīng)對(duì)癥治療后未好轉(zhuǎn)，其中1例為肝損傷，1例為重癥皮疹。

表4 替加環(huán)素致ADR累及的器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 Organs and(or)systems involved by ADR induced by tigecycline and clinical manifestations

2.6 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

通過(guò)諾氏評(píng)估量表評(píng)估患者ADR的關(guān)聯(lián)性，6例(占5.56%)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”，83例(占76.85%)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”，19例(占17.59%)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”。

3 討論

3.1 替加環(huán)素致ADR的影響因素及特點(diǎn)

本研究納入的替加環(huán)素致ADR的個(gè)案報(bào)道中，男性患者68例，女性患者37例，男性患者明顯較女性多。從年齡分布來(lái)看，≥60歲的老年患者發(fā)生ADR較為多見(jiàn)(61例)，可能與老年患者自身生理病理特點(diǎn)相關(guān)。由于老年患者基礎(chǔ)疾病較多、多臟器功能減退以及藥物代謝能力減弱，增加了ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，替加環(huán)素發(fā)生ADR的最短時(shí)間為給藥后10 min，且給藥后7 d內(nèi)發(fā)生的ADR所占比例最高(占66.67%)。因此，針對(duì)老年人群以及初期使用替加環(huán)素治療的患者，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注可能發(fā)生的ADR，并積極監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)。替加環(huán)素多用于肺部感染、腹腔感染，主要針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌。根據(jù)《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》[4]，對(duì)于廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，推薦以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他種類的抗菌藥物治療。本研究中，大多數(shù)患者按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量使用替加環(huán)素負(fù)荷劑量100 mg、維持劑量50 mg，每12 h給藥1次，首次采用負(fù)荷劑量能使血藥濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)，快速發(fā)揮治療作用。同時(shí)，也有部分患者超藥品說(shuō)明書(shū)劑量使用負(fù)荷劑量200 mg、維持劑量100 mg，每12 h給藥1次。研究結(jié)果表明，嚴(yán)重感染的患者使用高劑量替加環(huán)素比常規(guī)劑量的臨床治愈率更高、耐受性更好[5-6]。臨床上對(duì)于嚴(yán)重或多重耐藥菌感染患者使用常規(guī)劑量治療效果不顯著時(shí)，常超藥品說(shuō)明書(shū)劑量用藥，以進(jìn)一步提高臨床治療效果。但也有文獻(xiàn)報(bào)道指出，高劑量維持治療所引起的肝功能損傷加重風(fēng)險(xiǎn)大于推薦劑量，也是患者發(fā)生凝血功能異常、低纖維蛋白原血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-9]。因此，臨床上超劑量應(yīng)用替加環(huán)素時(shí)，需警惕ADR的發(fā)生。

3.2 替加環(huán)素致ADR的主要臨床表現(xiàn)及發(fā)生機(jī)制

本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，胰腺炎為替加環(huán)素的消化系統(tǒng)常見(jiàn)ADR。發(fā)生胰腺炎的患者多伴有惡心、嘔吐等癥狀以及血清淀粉酶和脂肪酶水平升高，在停藥后給予禁食、抑酸、抑酶和補(bǔ)液等對(duì)癥治療后均有好轉(zhuǎn)。替加環(huán)素是四環(huán)素衍生物，二者具有結(jié)構(gòu)相似性，其誘導(dǎo)胰腺炎的機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為替加環(huán)素引起胰腺炎的機(jī)制與四環(huán)素類藥物相似，主要包括：四環(huán)素類藥物在體內(nèi)產(chǎn)生有毒代謝物的累積；四環(huán)素類藥物通過(guò)抑制肝細(xì)胞內(nèi)30 S核糖體亞基在mRNA中的翻譯轉(zhuǎn)錄，抑制蛋白質(zhì)的合成，使有缺陷的蛋白質(zhì)累積造成堵塞，進(jìn)而抑制三酰甘油的釋放，導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生；膽汁中具有較高的藥物濃度[10-12]。除了胰腺炎，替加環(huán)素也可導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生，其中1例較嚴(yán)重的ADR為膽汁淤積型肝損傷，1例82歲ICU患者因“感染性休克”使用替加環(huán)素后出現(xiàn)ALP、ALT、膽紅素水平異常及皮膚黃染，用藥12 d后停藥進(jìn)行保肝治療，停藥后總膽紅素、AST、ALP、ALT和直接膽紅素水平先后升至最高，高峰過(guò)后ALP水平迅速降低，膽紅素及氨基轉(zhuǎn)移酶水平穩(wěn)中有降，停藥后第16日患者死亡[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素致藥物性肝損傷發(fā)病率為10.3%，常見(jiàn)為膽汁淤積型。替加環(huán)素在膽汁中的濃度遠(yuǎn)高于血清中的濃度，主要以原型或代謝物形式經(jīng)膽道排泄，通過(guò)肝臟排至膽汁的藥物和代謝物可引起膽汁淤積型肝損傷。ALT基線水平異常、入住ICU以及延長(zhǎng)用藥療程(>14 d)為發(fā)生藥物性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-15]。長(zhǎng)期使用替加環(huán)素以及自身病情嚴(yán)重的患者更容易發(fā)生肝損傷，用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能，一旦發(fā)生ADR應(yīng)立即停藥，避免進(jìn)一步加重肝功能損害。

血液系統(tǒng)損害也是替加環(huán)素的ADR之一，主要表現(xiàn)為APTT、PT延長(zhǎng)，INR升高，血小板減少癥以及低纖維蛋白原血癥。其中，低纖維蛋白原血癥為藥品說(shuō)明書(shū)中未記載的嚴(yán)重ADR，容易被忽視。本研究中，大多數(shù)患者使用替加環(huán)素治療后出現(xiàn)纖維蛋白原水平降低，APTT和PT延長(zhǎng)，停藥及給予纖維蛋白原、新鮮冰凍血漿或輸注冷沉淀等對(duì)癥治療后均有好轉(zhuǎn)。替加環(huán)素導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥可能與以下幾種機(jī)制相關(guān)：替加環(huán)素破壞腸道菌群，影響維生素K的形成，導(dǎo)致維生素K依賴性凝血功能障礙。纖維蛋白原受細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，替加環(huán)素可抑制白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α的水平，干擾纖維蛋白原生成。此外，替加環(huán)素引起的低纖維蛋白原血癥可能與遺傳易感性有關(guān)，微RNA在纖維蛋白原基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中發(fā)揮著重要作用[16-17]。有研究結(jié)果表明，替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥與患者年齡、基線纖維蛋白原、腎功能損害以及用藥療程與劑量相關(guān)。Campany-Herrero等[18]的研究中，接受高劑量(100 mg，每12 h給藥1次)替加環(huán)素治療的患者，血漿纖維蛋白原濃度顯著降低。Liu等[19]的研究結(jié)果顯示，患者年齡≥82歲、基線纖維蛋白原≤3.5 g/L、用藥療程≥9 d是替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的危險(xiǎn)因素。Zhang等[20]的回顧性分析結(jié)果表明，腎功能損害可增加替加環(huán)素引起低纖維蛋白原血癥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入的低纖維蛋白原血癥個(gè)案報(bào)道中，大多數(shù)患者患有腎病，用藥療程>7 d，與上述文獻(xiàn)報(bào)道情況相似。因此，針對(duì)長(zhǎng)療程、大劑量使用替加環(huán)素的高齡、嚴(yán)重腎功能損害以及用藥前凝血功能異常的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)纖維蛋白原水平以及凝血相關(guān)指標(biāo)，盡早識(shí)別相關(guān)ADR。

替加環(huán)素也可致低血鈣、低血糖等ADR。替加環(huán)素引起的低血鈣目前被認(rèn)為與其結(jié)構(gòu)中含有羥基、烯醇羥基及羧基，在中性條件下能與金屬離子形成不溶性螯合物，與鈣離子或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，導(dǎo)致血鈣水平降低有關(guān)[21]。低血糖多有大汗、心率加快和乏力等癥狀，其中2例患者出現(xiàn)惡心、腹瀉等消化道癥狀[22-23]。替加環(huán)素相關(guān)低血糖可能是多種因素作用所致，包括替加環(huán)素可引起胰島素敏感性增加、促進(jìn)胰島素的釋放，抑制糖異生，增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用以及間接影響肝腎功能，而消化道不適引起的身體熱量流失可能也是引起低血糖的因素之一。對(duì)于飲食較差、熱量攝入較少和有消化道癥狀的患者，應(yīng)警惕低血糖的發(fā)生。

周茜等[24]報(bào)道了1例原研替加環(huán)素致中樞興奮、失眠的病例，患者使用替加環(huán)素后出現(xiàn)中樞興奮、失眠癥狀，停藥當(dāng)日好轉(zhuǎn)，4 d后再次使用國(guó)產(chǎn)替加環(huán)素未再出現(xiàn)興奮、失眠等癥狀。有研究結(jié)果認(rèn)為，原研藥與仿制藥出現(xiàn)ADR的差異可能是由于二者在輔料上的不同所致[25]。熊堉[26]對(duì)替加環(huán)素原研藥與仿制藥在安全性方面的差異進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)仿制藥的不良反應(yīng)發(fā)生率及不良事件發(fā)生率較原研藥更高。本研究所納入的病例大多未標(biāo)明生產(chǎn)廠家，后續(xù)臨床用藥中應(yīng)關(guān)注二者在不良反應(yīng)方面的差異，對(duì)于不同患者實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥。

替加環(huán)素還可導(dǎo)致其他系統(tǒng)相關(guān)ADR，包括左耳聽(tīng)力減退[27]、氮質(zhì)血癥[28]等，雖然這些ADR發(fā)生率低，但后續(xù)臨床應(yīng)用中也應(yīng)引起重視。

綜上所述，替加環(huán)素所致ADR可累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)。本研究通過(guò)對(duì)替加環(huán)素致ADR的個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧性研究，總結(jié)其致ADR發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)。臨床用藥期間，應(yīng)對(duì)ADR重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，強(qiáng)化安全用藥理念。