宋 堯，郭 恒，楊鴻鴿，李新剛(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050)

原發(fā)性腎病綜合征是常見的一組腎臟疾病綜合征，臨床表現(xiàn)以大量蛋白尿(>3.5 g/d)、低白蛋白血癥(人血白蛋白<30 g/L)以及不同程度的水腫、高脂血癥為主要特征。環(huán)孢素是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，是臨床治療腎臟疾病的常用藥物，其能夠促進腎臟足細胞的修復(fù)，抑制淋巴細胞的增殖和細胞因子的轉(zhuǎn)錄，可使細胞免疫和體液免疫功能降低，在原發(fā)性腎病綜合征的治療中被廣泛應(yīng)用，屬于誘導(dǎo)治療的一線用藥[1]。腎病綜合征患者的高脂血癥通?？稍谀I臟疾病本身緩解后自然緩解，無需再繼續(xù)用藥治療。雖然在腎病綜合征緩解前，其脂代謝紊亂無法完全矯正，但降脂治療仍可使高脂血癥減輕，從而減少并發(fā)癥[2]。他汀類藥物作為降脂治療的一線藥物，常被用于原發(fā)性腎病綜合征患者的臨床治療中[3]。目前，關(guān)于原發(fā)性腎病綜合征治療中他汀類藥物與環(huán)孢素相互作用的報道較少。本研究通過對我院門診原發(fā)性腎病綜合征患者他汀類藥物的應(yīng)用情況進行統(tǒng)計分析，結(jié)合所用他汀類藥物的藥品說明書和Lexicomp數(shù)據(jù)庫進行各類他汀類藥物與環(huán)孢素的相互作用分析，為臨床合理選用他汀類藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2022年1—6月我院門診診斷為原發(fā)性腎病綜合征的患者處方進行回顧性分析。

1.2 方法

統(tǒng)計原發(fā)性腎病綜合征患者他汀類藥物的應(yīng)用種類，并提取藥品說明書中的“禁忌”項和“藥物相互作用”項的內(nèi)容。同時，利用Lexicomp數(shù)據(jù)庫將每種他汀類藥物與環(huán)孢素的相互作用進行對比記錄。Lexicomp數(shù)據(jù)庫將藥物間相互作用的可能性和臨床意義分為5個層級，分別為A、B、C、D和X級。A級：目前無已知的相互作用；B級：可能存在相互作用，但無證據(jù)顯示具有臨床意義，可以不必采取干預(yù)措施；C級：藥物之間的相互作用具有臨床意義，聯(lián)合用藥后的獲益通常大于風(fēng)險，需要對治療進行監(jiān)測，對于少數(shù)患者可能需要調(diào)整藥物劑量；D級：藥物存在相互作用且具有臨床意義，需要權(quán)衡利弊而使用，并且需要密切監(jiān)測、調(diào)整劑量或更換藥物；X級：藥物存在相互作用且有臨床意義，聯(lián)合用藥的風(fēng)險通常大于獲益，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用。

2 結(jié)果

2.1 我院原發(fā)性腎病綜合征患者使用他汀類藥物情況

對2022年1—6月我院腎內(nèi)科門診處方進行統(tǒng)計，共篩選出診斷為原發(fā)性腎病綜合征且應(yīng)用他汀類藥物治療的患者531例。我院原發(fā)性腎病綜合征患者使用的他汀類藥物共涉及5種，其中使用占比最多的為阿托伐他汀(占56.12%)，其余為普伐他汀(占32.20%)、辛伐他汀(占4.90%)、瑞舒伐他汀(占4.71%)和氟伐他汀(占2.07%)，見表1。

表1 2022年1—6月我院原發(fā)性腎病綜合征患者所用他汀類藥物的種類分布Tab 1 Categories of statins used in patients with primary nephrotic syndrome in our hospital from Jan. to Jun. 2022

2.2 5種他汀類藥物藥品說明書中“禁忌”項和“藥物相互作用”項情況

對我院5種他汀類藥物的藥品說明書進行檢索，提取藥品說明書中“禁忌”項的內(nèi)容及與環(huán)孢素的藥物相互作用，見表2。(1)普伐他?。核幤氛f明書“禁忌”項中未列出與環(huán)孢素合用；“相互作用”項中描述為普伐他汀與環(huán)孢素合用導(dǎo)致普伐他汀系統(tǒng)暴露的增加；對腎功能受損者，這種影響可能更大，建議對聯(lián)合應(yīng)用普伐他汀與環(huán)孢素的患者進行臨床和生化監(jiān)測。使用環(huán)孢素的患者，若同時使用普伐他汀，應(yīng)注意普伐他汀的起始劑量為10 mg，并謹慎遞增至更高劑量，普伐他汀的最大日劑量為20 mg。(2)氟伐他?。核幤氛f明書“禁忌”項中未列出與環(huán)孢素合用；“相互作用”項中描述為對于穩(wěn)定的環(huán)孢素治療的腎移植患者中使用本品，氟伐他汀暴露量和最大血藥濃度與健康受試者的歷史數(shù)據(jù)相比增加了2倍，發(fā)生疾病的危險性增加，二者聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)慎重。(3)辛伐他汀：藥品說明書將辛伐他汀與環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用列為禁忌。(4)阿托伐他?。核幤氛f明書“禁忌”項中未列出與環(huán)孢素合用；“相互作用”項中描述為應(yīng)用阿托伐他汀期間同時應(yīng)用環(huán)孢素可增加肌病的危險，應(yīng)避免聯(lián)合使用。(5)瑞舒伐他?。核幤氛f明書中將瑞舒伐他汀與環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用列為禁忌。

表2 5種他汀類藥物的藥品說明書中與環(huán)孢素相關(guān)的禁忌證情況Tab 2 Contraindications related to cyclosporine in the dispensatory of 5 kinds of statins

2.3 Lexicomp數(shù)據(jù)庫中5種他汀類藥物與環(huán)孢素的相互作用

在Lexicomp數(shù)據(jù)庫中檢索5種他汀類藥物與環(huán)孢素的相互作用，結(jié)果見表3。

表3 Lexicomp數(shù)據(jù)庫中5種他汀類藥物與環(huán)孢素的相互作用Tab 3 Interactions between cyclosporine and 5 kinds of statins in the Lexicomp database

3 討論

原發(fā)性腎病綜合征多由腎小球本身病變造成，發(fā)病機制尚未完全明確[4]。目前認為，該病是由復(fù)雜的免疫功能紊亂引起的。臨床多通過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和細胞毒藥物等進行治療[5]。環(huán)孢素是治療中應(yīng)用廣泛的免疫抑制劑，其與不同種類他汀類藥物存在的相互作用的嚴重程度也不同，這些容易被醫(yī)師忽視。Lexicomp數(shù)據(jù)庫更新及時，分級方法應(yīng)用廣泛，如郭恒等[6]利用Lexicomp數(shù)據(jù)庫分級方法分析了高血壓患者潛在的藥物相互作用。需要注意的是，Lexicomp數(shù)據(jù)庫中的推薦與藥品說明書并不完全一致。本研究通過對Lexicomp數(shù)據(jù)庫和藥品說明書的綜合考量，分析環(huán)孢素與我院5種他汀類藥物的相互作用，為醫(yī)師選擇藥物提供參考。

通過對比分析發(fā)現(xiàn)，目前我院5種他汀類藥物中，藥品說明書在“禁忌”項中明確標出禁止與環(huán)孢素合用的有辛伐他汀、瑞舒伐他汀。雖然阿托伐他汀的藥品說明書“禁忌”項中未提及，但在“注意事項”和“藥物相互作用”項中指出避免與環(huán)孢素合用。主要是因為環(huán)孢素顯著增加了辛伐他汀、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的濃度，導(dǎo)致肌病的風(fēng)險大大增加。Ichimaru等[7]研究了19例同時應(yīng)用環(huán)孢素和辛伐他汀的腎移術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀的曲線下面積(AUC)平均升高了8倍。瑞舒伐他汀的藥品說明書中指出，當與環(huán)孢素合用時，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所觀察到的平均高7倍，故禁止與環(huán)孢素合用。阿托伐他汀的藥品說明書中指出，當與環(huán)孢素[5.2 mg/(kg·d)]合用時，阿托伐他汀的AUC可升高8.7倍。由此推斷，阿托伐他汀也應(yīng)禁止與環(huán)孢素合用。

在Lexicomp數(shù)據(jù)庫中檢索發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素均可使5種他汀類藥物濃度升高，但風(fēng)險等級不同?？梢钥吹?，普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀均為D級，環(huán)孢素導(dǎo)致上述3種他汀類藥物濃度升高的原因可能是環(huán)孢素抑制了有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1(OATP1B1)對他汀類藥物的肝臟攝取[8-9]。目前幾乎所有的他汀類藥物都是OATP1B1的底物，因此，上述他汀類藥物都會與環(huán)孢素存在不同程度的相互作用[10]。辛伐他汀、阿托伐他汀與環(huán)孢素合用的風(fēng)險等級最高。分析原因，除了上述環(huán)孢素抑制OATP1B1的機制外，辛伐他汀和阿托伐他汀通過CYP3A4代謝[11-12]，而環(huán)孢素也主要經(jīng)CYP3A4代謝，競爭性抑制了辛伐他汀和阿托伐他汀的代謝[13]。不僅是環(huán)孢素，當應(yīng)用其他CYP3A4抑制劑如氟康唑、酮康唑、克拉霉素等時，也可以增加肌肉毒性的發(fā)生風(fēng)險[14]。Ezad等[15]報告了聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與克拉霉素導(dǎo)致肌溶解的病例；劉曉蓉等[16]報告了1例胺碘酮聯(lián)合辛伐他汀導(dǎo)致橫紋肌溶解的病例；張志豪等[17]報告了1例阿托伐他汀聯(lián)合克拉霉素導(dǎo)致橫紋肌溶解的病例。通過抑制OATP1B1和CYP3A4這種雙重機制，使得辛伐他汀和阿托伐他汀出現(xiàn)肌病的風(fēng)險進一步增加。部分文獻也報道了聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素與辛伐他汀出現(xiàn)嚴重肌肉毒性的不良反應(yīng)[18-19]。

綜上所述，由于臨床實際治療的需要，藥物的相互作用不可避免，文獻報道與藥品說明書之間可能存在差異，及時發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測潛在的藥物相互作用是藥師的責任體現(xiàn)[20]。同時，也要求醫(yī)師將文獻與藥品說明書相結(jié)合，來進行臨床決策。綜上所述，在應(yīng)用環(huán)孢素治療原發(fā)性腎病綜合征期間若需要降脂治療，在嚴密監(jiān)測肌病等不良反應(yīng)的情況下，選擇普伐他汀和氟伐他汀可能更理想。