王 青，趙 璐，吳 尚，劉夏銘，曹 璐(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京 10008； .浙江中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，杭州 1005； .華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，武漢 4000)

勞拉替尼為全球首個(gè)用于治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的第3代間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，具有ALK和c-ROS原癌基因1(ROS1)雙重受體酪氨酸激酶抑制作用。勞拉替尼自2015年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局罕用藥認(rèn)定后，經(jīng)加速審批，于2018年11月首次獲批上市，用于治療既往接受過(guò)至少一種ALK-TKI治療，但病情繼續(xù)進(jìn)展的ALK陽(yáng)性和(或)ROS1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。2022年4月29日，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，勞拉替尼在我國(guó)上市，單藥應(yīng)用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。與其他ALK-TKI類(lèi)似，勞拉替尼的總體耐受性較好，藥品說(shuō)明書(shū)記載的常見(jiàn)藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)為周?chē)窠?jīng)病變、認(rèn)知影響、水腫、關(guān)節(jié)痛、疲勞、呼吸困難和體重增加等。隨著勞拉替尼在臨床上的不斷應(yīng)用，陸續(xù)有研究報(bào)道了勞拉替尼的療效，亦有其致ADR的個(gè)案報(bào)道，但均無(wú)系統(tǒng)性研究。本研究基于Meta分析方法，評(píng)價(jià)勞拉替尼治療NSCLC的療效，并對(duì)勞拉替尼致ADR的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型：國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)、原始病例文獻(xiàn)及勞拉替尼致ADR的個(gè)案報(bào)道，且具有完善的臨床記錄或?qū)φ铡?/p>

1.1.2 研究對(duì)象：符合病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)的NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)在Meta分析中，條件包含ALK基因重排或ROS1基因重排的罹患NSCLC的患者群體；(2)在藥物致ADR分析中，條件包含ALK基因重排、ROS1基因重排或轉(zhuǎn)移性NSCLC的患者群體，以及按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》判斷為“肯定”“很可能”和“可能”的ADR個(gè)案報(bào)道。以上研究中，國(guó)籍、種族和性別均不限。

1.1.3 干預(yù)措施：勞拉替尼組在有或無(wú)用藥基礎(chǔ)上采用勞拉替尼治療方案，對(duì)照組采用第1代和(或)第2代ALK-TKI治療方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)在勞拉替尼療效的Meta分析中，選用客觀緩解率(ORR)作為臨床結(jié)局指標(biāo)；(2)在藥物致ADR分析中不限定結(jié)局指標(biāo)，以臨床診斷產(chǎn)生的不良反應(yīng)(如尿蛋白、呼吸困難、積液和高熱等)為結(jié)局指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)在Meta分析中，排除回顧性和其他臨床對(duì)照研究；重復(fù)發(fā)表、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、信件和評(píng)論等文獻(xiàn)；個(gè)案報(bào)道的非RCT類(lèi)研究論文；無(wú)本研究所述臨床指標(biāo)或相關(guān)數(shù)據(jù)無(wú)法提取等文獻(xiàn)。(2)在藥物致ADR分析中，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)或綜述；與洛拉替尼無(wú)關(guān)的不良反應(yīng)病例報(bào)道；重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)或資料不全的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“Lorlatinib”“PF-06463922”“non-small cell lung cancer”“NSCLC”“drug reaction” “adverse event”“ADR”和“ADRs”等為英文檢索詞，以“勞拉替尼”“洛拉替尼”“非小細(xì)胞肺癌”“不良反應(yīng)”和“不良事件”等為中文檢索詞，對(duì)勞拉替尼的ADR報(bào)道文獻(xiàn)及其治療NSCLC的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索；采取主題詞交叉補(bǔ)充自由詞的形式進(jìn)行檢索，必要時(shí)進(jìn)行模糊檢索，不超出檢索范圍。對(duì)以下數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行單獨(dú)檢索：中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed和Web of Science。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年9月；語(yǔ)種為中文和英文。

1.3 文獻(xiàn)的選擇與處理

在Meta分析中，文獻(xiàn)的篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)均由2名作者獨(dú)立完成，如意見(jiàn)相悖，則增加1名研究人員并在第三方討論后達(dá)成共識(shí)；若存在本研究所述臨床指標(biāo)無(wú)法識(shí)別和(或)無(wú)法提取則直接排除，三方討論無(wú)爭(zhēng)議后繼續(xù)提取，必要時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者情況和ORR，提取的數(shù)據(jù)包括PMID、第一作者、出版年份、病例數(shù)、分組情況、ORR以及不良反應(yīng)。

在藥物致ADR分析中，采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀各個(gè)案報(bào)道的ADR，通過(guò)Excel軟件建立病例資料數(shù)據(jù)庫(kù)，提取患者的年齡、性別、原發(fā)疾病、用藥情況，ADR的發(fā)生時(shí)間、累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸、關(guān)聯(lián)性等有效信息，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 Meta分析質(zhì)量評(píng)價(jià)

在Meta分析中，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)系統(tǒng)評(píng)估干預(yù)措施的Cochrane平臺(tái)，采用風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估的方法，從研究的隨機(jī)性(隨機(jī)序列生成)、分配隱藏、參與者與研究者的盲度、數(shù)據(jù)結(jié)果完整性、結(jié)果評(píng)估的盲目性、選擇報(bào)告偏差和其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)等7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估等級(jí)分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”和“未知風(fēng)險(xiǎn)”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析過(guò)程基于RevMan 5.3軟件統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)。對(duì)于二分類(lèi)變量的數(shù)據(jù)，采用優(yōu)勢(shì)比(OR)作為合并效應(yīng)量，以O(shè)RR作為療效評(píng)估數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，加以95%CI表示。若OR的95%CI不包含1，代表兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.1、I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；若合并研究的P≤0.1、I2≥50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)數(shù)據(jù)生成倒漏斗圖對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)對(duì)藥物致ADR分析中納入文獻(xiàn)的不良反應(yīng)情況進(jìn)行數(shù)據(jù)評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

在數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到276篇文獻(xiàn)，篩選物種為“人類(lèi)”之后為204篇；根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，僅收集臨床RCT研究及已有的Meta分析論文共31篇，將Meta分析論文去除之后為22篇；通過(guò)閱讀摘要及全文，排除數(shù)據(jù)不完整和無(wú)特定方法的文獻(xiàn)，最終納入5篇文獻(xiàn)[1-5]，語(yǔ)言為英文。Meta分析的文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。在藥物致ADR分析中，收集到病例報(bào)道相關(guān)文獻(xiàn)13篇(均為英文文獻(xiàn))[6-18]，包含病例14例。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入5項(xiàng)符合條件的RCT研究進(jìn)行Meta分析，包含患者622例，其中勞拉替尼組308例，對(duì)照組314例；對(duì)照組采用第2代ALK-TKI和(或)其他藥物治療，見(jiàn)表1。

表1 Meta分析中納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of documents included in Meta-analysis

勞拉替尼致ADR病例報(bào)告統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。14例ADR個(gè)案報(bào)道中，男性患者6例(占42.9%)，女性患者8例(占57.1%)，男女比例為1∶ 1.3；患者年齡為41～70歲，平均(58.5±11.1)歲，其中>60歲的患者8例，見(jiàn)表3；其中，12例(占85.7%)為ALK基因重排者，2例(占14.3%)為ROS1基因重排者。

表2 勞拉替尼致ADR病例報(bào)告統(tǒng)計(jì)Tab 2 Case reports of ADR induced by lorlatinib

表3 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 3 Distribution of genders of patients with ADR in different age group

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

Meta分析中共納入5篇英文文獻(xiàn)，絕大多數(shù)文獻(xiàn)有多組的對(duì)照研究、明確的隨機(jī)化方法和研究設(shè)計(jì)等，其中1篇文獻(xiàn)的設(shè)計(jì)思路與其余4篇不同，但均有RCT設(shè)計(jì)；5篇文獻(xiàn)的研究隨機(jī)性方面均為“低風(fēng)險(xiǎn)”；在其余偏倚風(fēng)險(xiǎn)中，均有出現(xiàn)“高風(fēng)險(xiǎn)”或“未知風(fēng)險(xiǎn)”，但經(jīng)過(guò)三方評(píng)價(jià)，結(jié)論為不影響總體風(fēng)險(xiǎn)；最終評(píng)價(jià)結(jié)果為5篇文獻(xiàn)均為高質(zhì)量論文，見(jiàn)圖2—3。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Fig 2 Diagram of risk of bias assessment of enrolled literature

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖Fig 3 General diagram of risk of bias of enrolled literature

2.4 發(fā)表偏倚分析

以結(jié)局指標(biāo)ORR為例，分析納入5篇文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況。結(jié)果顯示5篇文獻(xiàn)均在漏斗圖內(nèi)，雙側(cè)基本對(duì)稱(chēng)，由于納入的總體文獻(xiàn)數(shù)量較少，且根據(jù)距離權(quán)重進(jìn)行分析，尚未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4。

圖4 納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析漏斗圖Fig 4 Funnel plot of publication bias analysis of enrolled literature

2.5 Meta分析結(jié)果

本次Meta分析共納入5篇文獻(xiàn)，均報(bào)告了ORR。根據(jù)Meta分析結(jié)果，勞拉替尼組患者的ORR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.31，95%CI=1.62～3.28，P<0.000 01)，表明勞拉替尼的效果更好，見(jiàn)圖5。

圖5 勞拉替尼組與對(duì)照組患者ORR比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis on comparison of ORR levels between lorlatinib group and control group

2.6 勞拉替尼致ADR的個(gè)案分析

2.6.1 ADR的發(fā)生及用藥情況：14例勞拉替尼所致ADR的個(gè)案報(bào)道中，ADR發(fā)生時(shí)間為用藥后1 d至6個(gè)月，主要發(fā)生于用藥2周后，共11例(占78.6%)，其中用藥后1～3個(gè)月發(fā)生ADR的病例數(shù)最多(6例，占42.9%)，見(jiàn)表4；勞拉替尼的藥品說(shuō)明書(shū)中推薦劑量為1日口服100 mg，上述14例發(fā)生ADR的患者中，9例(占64.3%)給藥劑量為100 mg、1日1次，2例(占14.3%)為50 mg、1日2次，3例(占21.4%)未提及，見(jiàn)表2。

表4 勞拉替尼致ADR的發(fā)生時(shí)間分布Tab 4 Time distribution of ADR induced by lorlatinib

2.6.2 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)：15例勞拉替尼所致ADR的個(gè)案報(bào)道中，以心血管系統(tǒng)損害最為多見(jiàn)，其次為神經(jīng)系統(tǒng)損害和呼吸系統(tǒng)損害，見(jiàn)表5。

表5 勞拉替尼致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 5 Organs and (or) systems involved by ADR induced by lorlatinib and clinical manifestations

2.6.3 ADR發(fā)生后的處理及轉(zhuǎn)歸：14例勞拉替尼所致ADR的個(gè)案報(bào)道中，5例(占35.7%)在對(duì)癥處理的同時(shí)(或后)維持原劑量給藥，3例(占21.4%)進(jìn)行減量給藥，另外6例(占42.9%)停藥處理；所有病例的ADR經(jīng)停藥和(或)對(duì)癥支持治療后癥狀均好轉(zhuǎn)或改善，2例患者因疾病進(jìn)展死亡，見(jiàn)表2。

2.6.4 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：14例勞拉替尼所致ADR的個(gè)案報(bào)道中，新發(fā)現(xiàn)的ADR有6例(占42.9%)，分別為肺動(dòng)脈血栓、腎病綜合征、重癥肌無(wú)力、急性胰腺炎、皮膚肉瘤和肺結(jié)節(jié)樣肉芽腫伴淋巴結(jié)腫大；按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，判斷為“很可能”相關(guān)的有12例(占85.7%)，“可能”相關(guān)的為2例(14.3%)，見(jiàn)表2。

3 討論

3.1 勞拉替尼治療NSCLC的臨床現(xiàn)狀

本次Meta分析經(jīng)仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)后，最終納入5篇著重于勞拉替尼用于NSCLC的安全性評(píng)價(jià)和對(duì)照研究的RCT文獻(xiàn)[1-5]。在研究中發(fā)現(xiàn)，勞拉替尼治療NSCLC是一個(gè)有效的策略，Meta分析結(jié)果表明，相比于其他對(duì)照組(第1、2代ALK-TKI治療)，勞拉替尼的治療效果較高，勞拉替尼組患者的ORR高于對(duì)照組。同時(shí)，研究結(jié)果提示，先前從未使用過(guò)ALK-TKI的患者使用勞拉替尼的效果優(yōu)于先前使用過(guò)其他治療藥物的患者。

3.2 患者年齡、性別與勞拉替尼致ADR的關(guān)系

ADR分析共納入14例患者[6-18]，男性患者6例，女性患者8例。由于病例數(shù)較少，無(wú)法判定ADR的發(fā)生是否與性別相關(guān)。80%～85%的肺癌為NSCLC[19]。肺癌的發(fā)病率在40歲以下人群中較低，隨著年齡的增長(zhǎng)，65～84歲人群肺癌發(fā)病率最高[20]。在美國(guó)，肺癌患者的年齡中位數(shù)為71歲，約90%的診斷和死亡發(fā)生在年齡>55歲的患者中[21]。本研究中，使用勞拉替尼發(fā)生ADR的患者年齡為41～70歲，平均(58.5±11.1)歲，符合肺癌年齡的流行病學(xué)特征；其中8例患者年齡>60歲，提示ADR的發(fā)生除了可能與NSCLC發(fā)病年齡相關(guān)，還可能與老年人特殊的生理、病理狀態(tài)相關(guān)。

3.3 勞拉替尼致ADR的發(fā)生時(shí)間與用藥劑量

本研究中，勞拉替尼致ADR的發(fā)生時(shí)間最早為服用勞拉替尼1 d后出現(xiàn)的早發(fā)性肺炎，最遲為用藥4個(gè)月后出現(xiàn)的急性胰腺炎和皮膚肉瘤；最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間為16個(gè)月，ADR表現(xiàn)為重癥肌無(wú)力。14例ADR病例中，有6例的ADR發(fā)生于用藥后1～3個(gè)月，包括4例心血管系統(tǒng)損害、1例神經(jīng)系統(tǒng)損害和1例呼吸系統(tǒng)損害。值得關(guān)注的是，本研究中的心血管系統(tǒng)損害均發(fā)生于該時(shí)間段；由于其他系統(tǒng)ADR的發(fā)生時(shí)間差異較大，建議在用藥的整個(gè)階段密切監(jiān)護(hù)患者可能發(fā)生的ADR。此外，本研究中，有3例ADR未報(bào)道用藥劑量，分別為皮膚肉瘤、急性胰腺炎和腎病綜合征，均為新發(fā)現(xiàn)的ADR，占本研究中新發(fā)現(xiàn)ADR的50.0%。不能排除更高劑量勞拉替尼引起新的和(或)嚴(yán)重的ADR的可能。

3.4 勞拉替尼致心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病

勞拉替尼總體耐受性良好，最常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常為高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥[1]。本研究中發(fā)現(xiàn)3例與高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥相關(guān)的ADR，分別為肺動(dòng)脈血栓、急性胰腺炎和高血糖。有Meta分析結(jié)果提示，高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥是靜脈血栓栓塞和動(dòng)脈粥樣硬化的高危險(xiǎn)因素[22]。同時(shí)，高三酰甘油血癥還是急性胰腺炎的第三大常見(jiàn)原因，當(dāng)血清三酰甘油>500 mg/dL時(shí)，急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[23-24]。有Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，勞拉替尼致高血糖發(fā)生率僅為2.2%[25]。本研究中發(fā)現(xiàn)，患者本身患有糖尿病，在血糖控制良好的情況下服用勞拉替尼后，發(fā)生惡性高血糖事件，伴血脂異常和體重增加。推測(cè)可能是由于增加的脂肪組織引起的胰島素抵抗導(dǎo)致高血糖，進(jìn)而引起體重的增加。鑒于高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥所引發(fā)的不良后果，《洛拉替尼特殊不良反應(yīng)管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[26]提出勞拉替尼介入治療前應(yīng)根據(jù)是否伴有既存血脂異常及其程度進(jìn)行分層，以確定患者開(kāi)始治療的可能性、是否需要調(diào)節(jié)血脂層面的干預(yù)，在開(kāi)始勞拉替尼治療后1個(gè)月和2個(gè)月時(shí)，以及之后定期(每3個(gè)月1次)監(jiān)測(cè)血清膽固醇和三酰甘油水平。調(diào)節(jié)血脂藥首選慮匹伐他汀、普伐他汀或瑞舒伐他汀，因?yàn)槠鋵?duì)勞拉替尼代謝所需的特定CYP450酶影響較小[27]。此外，僅建議膽固醇>500 mg/dL 和(或)三酰甘油>1 000 mg/dL的患者考慮暫時(shí)停用勞拉替尼[25]。

3.5 勞拉替尼致神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病

針對(duì)治療期間檢出的多種ALK激酶域耐藥突變問(wèn)題，勞拉替尼具有廣譜且高效的活性以解決，此外還具有強(qiáng)大的穿透血腦屏障的效力[28]。但有Ⅰ期臨床研究報(bào)告了劑量相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生在接受勞拉替尼200 mg、1日1次的健康人群中，臨床表現(xiàn)為言語(yǔ)精神狀態(tài)惡化甚至詞匯發(fā)現(xiàn)困難[4]。當(dāng)勞拉替尼出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度調(diào)整勞拉替尼的劑量[29]。本研究中發(fā)現(xiàn)，2例發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的勞拉替尼初始劑量均為100 mg、1日1次，停藥后均好轉(zhuǎn)。1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為給藥7 d內(nèi)出現(xiàn)[16]。提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)生，不能排除為疾病與藥物的雙重作用。另外1例患者因G1202R ALK基因突變導(dǎo)致對(duì)克唑替尼和色瑞替尼耐藥而選擇勞拉替尼進(jìn)行治療，3個(gè)月后AChR結(jié)合抗體、AChR調(diào)節(jié)抗體和紋狀體抗體陽(yáng)性，提示重癥肌無(wú)力。重癥肌無(wú)力是一種典型的自身免疫性疾病，除胸腺瘤外，很少與其他惡性腫瘤相關(guān)[30]。本研究中，患者排除胸腺瘤可能，僅因使用勞拉替尼后不久后出現(xiàn)重癥肌無(wú)力，增加了重癥肌無(wú)力與勞拉替尼的關(guān)聯(lián)。

3.6 勞拉替尼致呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病

肺毒性是一種罕見(jiàn)但可能致命的不良反應(yīng)。有Ⅰ期臨床試驗(yàn)報(bào)告了與ALK-TKI相關(guān)的不良事件發(fā)生率約為 1%[31]。有文獻(xiàn)報(bào)道了2例艾樂(lè)替尼所致間質(zhì)性肺病，影像學(xué)檢查觀察到患者出現(xiàn)雙側(cè)彌漫性磨玻璃影和間隔增厚，改用勞拉替尼分別使用了10周和10個(gè)月，期間再無(wú)間質(zhì)性肺病發(fā)生[32]。本研究中發(fā)現(xiàn)1例使用勞拉替尼3周后新發(fā)生肺炎的患者，亦存在雙側(cè)毛玻璃樣混濁，而此前使用艾樂(lè)替尼過(guò)程中，影像學(xué)檢查未被記錄；另外1例病例排除疾病進(jìn)展可能，在使用勞拉替尼1 d后即出現(xiàn)肺損傷，與此前服用克唑替尼、艾樂(lè)替尼和布加替尼過(guò)程中記錄到的藥物所致肺損傷相似。結(jié)合上述病例分析，提示勞拉替尼與既往使用的第1、2代ALK-TKI 所致肺損傷可能存在交叉。建議臨床對(duì)于既往使用ALK-TKI存在肺損傷的患者，改用勞拉替尼后仍不能放松肺部影像學(xué)監(jiān)測(cè)。

3.7 勞拉替尼致泌尿系統(tǒng)相關(guān)疾病

值得一提的是，2例勞拉替尼致泌尿系統(tǒng)損害發(fā)生于僅有的2例ROS1基因重排NSCLC患者中，均表現(xiàn)為蛋白尿，其中1例被診斷為腎病綜合征。2例患者停藥后ADR癥狀消失，再次給藥后ADR重現(xiàn)。有臨床研究結(jié)果提出，水腫是勞拉替尼的主要ADR之一，特別提及“水腫”不伴有蛋白尿[28]。雖然關(guān)于勞拉替尼所致蛋白尿的發(fā)生機(jī)制尚不明確，但有文獻(xiàn)提及其他ALK-TKI致急性腎小球毒性的作用機(jī)制是直接的細(xì)胞毒作用[33]。蛋白尿的發(fā)生未被勞拉替尼的藥品說(shuō)明書(shū)記載，為新的ADR。提示臨床需注意，特別是發(fā)生水腫和存在低蛋白血癥的患者需定期檢查腎功能。

3.8 其他

蕁麻疹、麻疹和痤瘡樣皮疹、光敏反應(yīng)、多形性紅斑和中毒性表皮壞死松解癥為ALK-TKI的常見(jiàn)皮膚不良反應(yīng)，其發(fā)生可能與速發(fā)型和遲發(fā)型超敏反應(yīng)有關(guān)[34]。尚未見(jiàn)ALK-TKI致皮膚肉瘤的報(bào)道。已知皮膚和縱隔結(jié)節(jié)不良反應(yīng)大多發(fā)生于靶向藥物的治療過(guò)程中，臨床多見(jiàn)于α干擾素、腫瘤壞死因子α和檢查點(diǎn)抑制劑[35]。其作用機(jī)制可能與T細(xì)胞活化和局部Th1輔助T淋巴細(xì)胞和γ干擾素的產(chǎn)生相關(guān)，該機(jī)制類(lèi)似于結(jié)節(jié)性肉芽腫[36]。本研究中還發(fā)現(xiàn)1例肺結(jié)節(jié)樣肉芽腫伴淋巴結(jié)腫大病例。同為靶向治療藥物，勞拉替尼致結(jié)節(jié)性肉芽腫的作用機(jī)制是否與之相關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

總之，作為第3代ALK-TKI，勞拉替尼對(duì)NSCLC的治療較前2代ALK-TKI具有更積極的作用，其常見(jiàn)的ADR亦被廣泛認(rèn)知。然而，高膽固醇血癥和高脂血癥的發(fā)生在勞拉替尼的使用過(guò)程中絕不可輕視，因其引發(fā)的血栓、高血糖和胰腺炎等一系列其他損害，隨時(shí)可能導(dǎo)致治療的意外中斷。由于勞拉替尼能透過(guò)血腦屏障，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者在給藥初期需密切關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，必要時(shí)減量。此外，本次針對(duì)勞拉替尼治療NSCLC的Meta分析及ADR個(gè)案報(bào)道研究仍存在一些不足：(1)勞拉替尼目前上市時(shí)間較短，樣本數(shù)量較少，對(duì)其治療效果的研究仍不夠深入；(2)患者的年齡、病情和性別等具有局限性，Meta分析存在一定的異質(zhì)性；(3)部分患者既往使用過(guò)至少1種其他ALK-TKI，ADR的發(fā)生可能存在交叉的情況。用藥早期即需警惕ADR。后續(xù)將持續(xù)關(guān)注勞拉替尼相關(guān)研究，以期為臨床合理用藥提供更多、更好的建議。