張 蔚，劉凌云，尚培中，范子正，賈志芳，張 偉，聶阿娜

(1.中國人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院 普通外科，河北 張家口 075000；2.懷來世濟(jì)醫(yī)院 綜合科，河北 懷來 075400；3.河北北方學(xué)院 研究生學(xué)院，河北 張家口 075000)

膽囊癌發(fā)病隱匿，早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，就診時多數(shù)已屬晚期，難以施行有效治療，臨床進(jìn)展快，預(yù)后差，3年生存率很低[1-2]。早期診斷、早期施行根治性切除手術(shù)可改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量[3]。探討與膽囊癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的危險因素，對高發(fā)人群盡早采取行之有效的預(yù)防措施，對早期診斷、早期治療、延長生存期具有重要臨床意義。研究顯示，60.0%～90.0%的膽囊癌合并膽囊結(jié)石，其他相關(guān)因素包括膽囊息肉、膽囊腺肌癥、瓷化膽囊、原發(fā)性硬化性膽管炎、胰膽管合流異常、性別、年齡、肥胖等[4-6]。此外，膽囊癌還有顯著的地理和種族差異，南美、南亞、東亞、北非、中歐等地區(qū)發(fā)病率較高，美國、澳大利亞、新西蘭、部分西歐和地中海地區(qū)發(fā)病率較低，高風(fēng)險地域出生者即使遷移至低風(fēng)險地域，其患病風(fēng)險依然高于低風(fēng)險地域出生者，表明遺傳因素也發(fā)揮了重要作用[7]?，F(xiàn)就影響膽囊癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)危險因素進(jìn)行綜述。

1 膽囊疾病

1.1 膽囊結(jié)石

膽囊結(jié)石是臨床常見良性疾病，全球成人患病率為10.0%～20.0%，大部分患者初期無明顯癥狀，隨著病情發(fā)展可出現(xiàn)惡心、厭食、腹痛、腹瀉等。從組織病理學(xué)角度分析，膽囊結(jié)石常與上皮結(jié)構(gòu)改變、膽囊壁增厚、組織損傷和慢性炎癥有關(guān)。另一個重要特征是出現(xiàn)化生，是上皮細(xì)胞對組織損傷的適應(yīng)，形成更適合抵御惡劣條件的屏障，從而對慢性損傷發(fā)揮保護(hù)作用。目前，有關(guān)膽囊結(jié)石如何促進(jìn)膽囊癌變的確切機(jī)制尚未明確，但國內(nèi)外諸多研究均已證實(shí)膽囊結(jié)石與膽囊癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，罹患膽囊癌的風(fēng)險與膽囊結(jié)石的大小及數(shù)量有關(guān)，隨著結(jié)石增大、數(shù)目增多，其危險度也隨之增加[8-10]。因此，對膽囊結(jié)石患者適時實(shí)施保膽取石或膽囊切除手術(shù)有利于降低膽囊癌發(fā)病率[11-12]。

1.2 膽囊息肉

膽囊息肉是一種常見膽囊病變，總體發(fā)病率為0.3%～12.3%，我國發(fā)病率(7.3%)稍高于西方(5.0%)[13]。病理上可分為腫瘤性息肉(腺瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤等)和非腫瘤性息肉(膽固醇息肉、炎性息肉等)2大類，總體癌變率約3.0%[14]。直徑<10.0 mm的膽囊息肉惡變風(fēng)險較低，≥10.0 mm或數(shù)目≥3枚與膽囊癌發(fā)病密切相關(guān)[15-16]。微血流成像和超聲造影有助于鑒別膽囊息肉的良惡性[17]。劉京山等[18]認(rèn)為僅憑息肉大小無法判斷其良惡性，應(yīng)通過術(shù)中病理明確性質(zhì)，既可避免膽囊切除，又可早期發(fā)現(xiàn)膽囊癌。目前的共識是：對直徑≥10.0 mm的膽囊息肉可考慮保膽摘除息肉或切除膽囊，對直徑<10.0 mm者，可選擇定期復(fù)查，動態(tài)觀察其大小變化[19]。

1.3 膽囊腺肌癥

膽囊腺肌癥是一種良性獲得性疾病，上皮細(xì)胞增生和肌層肥大導(dǎo)致膽囊壁增厚，多個黏膜外翻進(jìn)入或穿過增厚的膽囊壁可形成羅-阿氏竇。膽囊腺肌癥可分為彌漫型、節(jié)段型和基底型3種類型。目前有關(guān)膽囊癌的發(fā)生與膽囊腺肌癥之間是否存在關(guān)聯(lián)依然存有爭議。Pang等[20]研究認(rèn)為，膽囊腺肌癥不是膽囊癌的癌前病變，但其繼發(fā)的結(jié)石和膽囊炎有引起癌變的可能。Suzuki等[21]認(rèn)為節(jié)段型膽囊腺肌癥是膽囊癌的高危因素，應(yīng)考慮盡早手術(shù)切除。由于大多數(shù)膽囊腺肌癥患者沒有典型的臨床癥狀，故而多建議采取保守治療，每年進(jìn)行2次B超檢查。目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的膽囊腺肌癥管理指南，對其是否為膽囊癌的癌前病變?nèi)孕柽M(jìn)一步研究驗(yàn)證。

1.4 瓷化膽囊

瓷化膽囊系由膽囊壁鈣化形成，大量鈣沉積侵入膽囊壁，形成脆弱、易碎、呈淡藍(lán)色的瓷樣外觀。目前對其發(fā)病機(jī)制尚存爭議，有學(xué)者認(rèn)為膽囊鈣化系由慢性炎癥引起，其發(fā)生發(fā)展與膽囊結(jié)石密切相關(guān)[22]。根據(jù)鈣化程度，瓷化膽囊可分為完全壁內(nèi)鈣化和選擇性黏膜鈣化2種類型，后者可能與膽囊癌的發(fā)生有關(guān)。有研究報道，瓷化膽囊癌變率為12.0%～33.0%，但也有研究報道，其癌變率不到1.0%，作為一種相對罕見的病理形態(tài)，其癌變風(fēng)險仍有待深入觀察[23-24]。對此類患者應(yīng)加強(qiáng)定期復(fù)查，根據(jù)病情變化綜合權(quán)衡是否需要行預(yù)防性膽囊切除。

2 膽管疾病

2.1 原發(fā)性硬化性膽管炎

原發(fā)性硬化性膽管炎是一種以肝內(nèi)和肝外膽管炎癥和纖維化為特征的慢性膽汁淤積性疾病，研究表明，此類患者發(fā)生膽囊癌的風(fēng)險明顯增高。Said等[25]在286例原發(fā)性硬化性膽管炎患者中發(fā)現(xiàn)6.3%(18/286)有膽囊腫塊，其中55.6%(10/18)為膽囊癌；Alkhayyat等[26]認(rèn)為，原發(fā)性硬化性膽管炎患者發(fā)生膽囊癌的風(fēng)險是普通人群的7倍，合并局灶性膽囊息肉者風(fēng)險更高。Nair等[27]研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)膽囊息肉的原發(fā)性硬化性膽管炎患者膽囊癌發(fā)生率高達(dá)22.0%，認(rèn)為對所有并發(fā)膽囊息肉>8.0 mm的患者應(yīng)優(yōu)先考慮膽囊切除術(shù)。鑒于此，建議此類患者每年應(yīng)通過B超檢查予以監(jiān)測，對合并膽囊息肉等高危因素者應(yīng)盡早評估是否需行膽囊切除術(shù)。

2.2 胰膽管合流異常

胰膽管合流異常是一種先天性解剖異常，患者膽總管與胰管的連接部分位于十二指腸壁外，并在Oddi括約肌上方形成一條較長的共同管道。由于Oddi括約肌的調(diào)節(jié)功能喪失，胰液可反流至膽道系統(tǒng)，膽汁也可反流至胰管，從而引發(fā)膽管炎、膽道結(jié)石、胰腺炎等。研究顯示，此類患者是膽囊癌和膽管癌的高發(fā)人群，其癌變機(jī)制與胰液返流至膽道引起的持續(xù)性炎癥有關(guān)。成人先天性膽管擴(kuò)張胰膽管合流異?；颊咧蓄净寄懙缾盒阅[瘤約為22.0%(其中膽囊癌占62.0%)，無膽管擴(kuò)張胰膽管合流異常患者中罹患膽道惡性腫瘤約為42.0%(其中膽囊癌88.0%)[28]。Fujimoto等[29]研究顯示胰膽管合流異?；颊甙l(fā)生膽囊癌的概率高達(dá)58.0%。鑒于胰膽管合流異常與膽囊癌的高度相關(guān)性，建議對此類患者考慮行預(yù)防性膽囊切除術(shù)[30]。

3 其他危險因素

3.1 地域

世界癌癥研究基金會近期發(fā)布的膽囊癌統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，膽囊癌發(fā)病率前10位的國家分別為：玻利維亞(南美)，智利(南美)，孟加拉國(南亞)，尼泊爾(南亞)，韓國(東亞)，朝鮮(東亞)，秘魯(南美)，阿爾及利亞(北非)，斯洛伐克(中歐)和利比亞(北非)。我國膽囊癌發(fā)病率低于上述地區(qū)[31]。表明膽囊癌具有明顯的地域差異性特點(diǎn)，南美、南亞、東亞和北非等屬高發(fā)地區(qū)。

3.2 性別與年齡

全球范圍內(nèi)女性膽囊癌發(fā)病例數(shù)約為男性的2～3倍[32-33]。我國男女發(fā)病率約為1∶1.61，女性妊娠>3次、生育>3次、絕經(jīng)年齡>50歲是膽囊癌的獨(dú)立危險因素[34]。生育3孩或3孩以上的女性患膽囊癌的風(fēng)險比生育少于3孩的女性高3倍以上，可能與妊娠期間女性體內(nèi)孕激素和內(nèi)源性雌激素水平增高有關(guān)[35]。膽囊癌發(fā)病率隨著年齡增長不斷增高，我國膽囊癌初診年齡平均為64歲[34]，而在印度從30歲開始發(fā)病率即呈上升趨勢，平均診斷年齡為51歲，與其他拉美國家相似，比西方國家早了近10年，表明年齡也是膽囊癌發(fā)病的一個重要因素[36]。

3.3 肥胖

肥胖是一種常見的慢性內(nèi)分泌代謝性疾病，由于體內(nèi)脂肪異常積累導(dǎo)致體質(zhì)量過度增加，目前已成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。過度肥胖與包括膽囊癌在內(nèi)的多種癌癥風(fēng)險增加有關(guān)。Larsson等[37]研究表明，超重和肥胖人群罹患膽囊癌的總體相對風(fēng)險是正常體質(zhì)量人群的1.2倍和1.7倍。Li等[38]研究發(fā)現(xiàn)，超重人群患膽囊癌的風(fēng)險比正常體質(zhì)量的人群高20.0%，肥胖人群則高達(dá)60.0%。目前，關(guān)于肥胖與膽囊癌之間的作用機(jī)制尚未明確，有研究認(rèn)為肥胖有利于形成膽結(jié)石、升高血糖水平，從而增加罹患膽囊癌的風(fēng)險，因此，適當(dāng)?shù)目刂企w質(zhì)量對膽囊癌的早期預(yù)防具有重要意義[39]。

3.4 吸煙與飲酒

吸煙和飲酒是肺癌和結(jié)腸癌等疾病的重要危險因素，有關(guān)吸煙和飲酒在膽囊癌發(fā)生發(fā)展中的作用目前尚存爭議。Alkhayyat等[26]研究顯示，吸煙和酗酒與膽囊癌的發(fā)生相關(guān)。McGee等[40]分析了26項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果后指出，吸煙僅增加了壺腹癌的風(fēng)險，未增加膽囊癌的風(fēng)險；飲酒也僅與肝內(nèi)膽管癌高風(fēng)險有關(guān)，與膽囊癌無關(guān)。Wenbin等[41]研究顯示，吸煙可增加膽囊癌風(fēng)險，是膽囊癌發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立因素。Delker等[42]研究發(fā)現(xiàn)，飲酒只增加男性罹患膽囊癌的風(fēng)險，可能與男性飲酒更多有關(guān)。酒精作為一種酒精性脂肪肝誘導(dǎo)物，可增加膽固醇通過膽管進(jìn)入膽囊的運(yùn)輸，誘導(dǎo)膽固醇結(jié)晶，從而形成膽結(jié)石。此外，過量飲酒還會導(dǎo)致肝硬化，后者與膽結(jié)石的高發(fā)直接相關(guān)，增加膽囊癌變風(fēng)險。

3.5 飲食習(xí)慣

飲食習(xí)慣和癌癥的發(fā)生息息相關(guān)，在歐洲、亞洲和美國等地區(qū)和國家，高熱量和低纖維的飲食習(xí)慣可促進(jìn)膽固醇結(jié)石的發(fā)生。膽結(jié)石是膽囊癌最重要的易感因素之一，可誘導(dǎo)膽囊組織發(fā)生慢性炎癥，促進(jìn)癌變。如攝入蘿卜和紅薯等高纖維水果、蔬菜則可加速腸道運(yùn)輸，減少膽汁酸積累和膽固醇結(jié)石的發(fā)生，降低膽囊癌發(fā)生風(fēng)險[43-44]。雖然當(dāng)前大量的研究論證了某些特定的飲食喜好與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，但這些證據(jù)在膽囊癌的發(fā)生發(fā)展中依舊不夠充分，需更多研究證實(shí)。健康的飲食習(xí)慣，合理搭配營養(yǎng)，有利于預(yù)防膽囊癌。

3.6 黃曲霉素

黃曲霉素是一種主要由寄生曲霉、黃曲霉等真菌產(chǎn)生的真菌毒素[45]，作為I類致癌物可與血液中的白蛋白形成加合物，并與賴氨酸殘基結(jié)合，增加罹患膽囊癌和肝癌的風(fēng)險，但確切發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步驗(yàn)證[46-48]。

4 結(jié) 語

綜上，膽囊癌的發(fā)生發(fā)展與多種危險因素有關(guān)，當(dāng)前已經(jīng)明確的危險因素主要有膽囊結(jié)石、膽囊息肉以及胰膽管合流異常等，諸多尚未明確的潛在危險因素有待進(jìn)一步研究證實(shí)。借助人工智能，通過大數(shù)據(jù)匯集分析膽囊癌關(guān)鍵基因，建立膽囊癌預(yù)測模型，有助于深入探討膽囊癌的發(fā)生發(fā)展過程[49]。明確各種危險因素在膽囊癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制并采取相應(yīng)的早期預(yù)防措施，可提高膽囊癌早期診斷率，選擇行之有效的治療方式改善膽囊癌患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。