黃星炯，黃顯澤，班貢生，陸麗艷，梁美群，林世保

南寧市武鳴區(qū)疾病預(yù)防控制中心，廣西 南寧 530199

華支睪吸蟲病是我國重要的食源性寄生蟲病之一。2005年第二次全國人體寄生蟲病分布調(diào)查推算我國華支睪吸蟲感染人數(shù)達(dá)1249萬[1]。經(jīng)過多年的防治，華支睪吸蟲感染率大幅度降低，2015年第三次全國人體寄生蟲病現(xiàn)狀調(diào)查顯示華支睪吸蟲加權(quán)感染率為0.47%，推算全國感染人數(shù)約為598萬[2]。吡喹酮和阿苯達(dá)唑是抗華支睪吸蟲的主要藥物，但目前尚缺乏規(guī)范統(tǒng)一的用藥方案，各地在用藥總劑量、劑次和療程上都有差異，而且吡喹酮用藥劑量較大，不良反應(yīng)多；阿苯達(dá)唑治療療程長，用藥依從性較差[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，三苯雙脒具有較好的抗華支睪吸蟲效果[4-5]。因此，為進(jìn)一步探討三苯雙脒抗華支睪吸蟲療效，武鳴區(qū)疾控中心寄生蟲防治門診開展了三苯雙脒和吡喹酮抗華支睪吸蟲的療效觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2020年8月—2022年8月南寧市武鳴區(qū)疾病預(yù)防控制中心寄生蟲防治門診確診華支睪吸蟲感染并經(jīng)臨床醫(yī)師評(píng)估適合門診治療的就診者為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心腦血管疾病或肝腎功能異常者。所有研究對象均愿意并遵照醫(yī)囑服藥、定期復(fù)診復(fù)檢。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷及分組 采集觀察對象的新鮮糞便1份（30～50 g），一糞三檢。先采用醚醛沉淀法鏡檢，查找華支睪吸蟲蟲卵，查到蟲卵者即診斷為華支睪吸蟲感染。其余糞樣采用改良加藤厚涂片法（一糞二檢），根據(jù)每克糞便蟲卵數(shù)（EPG）判定感染度。EPG 1～999為輕度感染，EPG 1000～9999為中度感染，EPG≥10000為重度感染。

根據(jù)感染度不同，采用分層隨機(jī)抽樣，將研究對象分為三苯雙脒治療試驗(yàn)組和吡喹酮治療對照組，其中三苯雙脒試驗(yàn)組分A、B、C三組：A組使用400 mg單劑次頓服；B組使用2劑次隔周頓服，2次服藥相隔7天，每劑次400 mg；C組使用3劑次連日頓服，每天1劑，連服3天，每劑次400 mg，均為夜間臨睡前服用。吡喹酮治療對照組（D組）使用吡喹酮治療，每日3次，800 mg/次，連服3日，同時(shí)服用消炎利膽片、護(hù)肝片、維生素B6片等輔助藥物。治療一個(gè)月后復(fù)診復(fù)檢，觀察治療前后蟲卵變化及藥物不良反應(yīng)，評(píng)定治療效果。

1.2.2 藥品來源 三苯雙脒腸溶片由山東新華制藥股份有限公司提供（規(guī)格：200 mg腸溶片劑；批號(hào)：2003098、2011189）。吡喹酮片由沈陽紅旗制藥有限公司提供（規(guī)格：200 mg片劑；批號(hào)：1901021、L2120011）。

1.2.3 療效判定及藥物不良反應(yīng) 接受藥物治療1個(gè)月后，再次采集糞便，并采用醚醛沉淀法鏡檢和改良加藤厚涂片法進(jìn)行定性和定量復(fù)查，計(jì)算陰轉(zhuǎn)率，對未轉(zhuǎn)陰的患者計(jì)算蟲卵減少率，評(píng)定治療效果。蟲卵陰轉(zhuǎn)率=（治療后蟲卵陰性人數(shù)/治療人數(shù)）×100%；蟲卵減少率=［（治療前蟲卵數(shù)-治療后蟲卵數(shù)）/治療前蟲卵數(shù)］×100%。在服藥期間及復(fù)診時(shí)，醫(yī)務(wù)人員負(fù)責(zé)治療對象的隨訪，記錄出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)及持續(xù)時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2010錄入并建立數(shù)據(jù)庫，使用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。觀察對象年齡采用±s表示，采用方差分析進(jìn)行比較；蟲卵數(shù)采用幾何均數(shù)表示，采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行比較；不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間的比較采用t檢驗(yàn)；率的比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

1.4 倫理學(xué)聲明 本研究經(jīng)南寧市武鳴區(qū)疾病預(yù)防控制中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審議并同意實(shí)施（WMJKYXLL2020-001），所有受試者均知情同意。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 接受藥物治療并按時(shí)復(fù)診復(fù)查者248例，三苯雙脒試驗(yàn)組149例，其中A組45例，B組51例，C組53例；吡喹酮對照組（D組）99例。各組性別及年齡分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.576，F(xiàn)=1.605，P均>0.05）。各組的輕度、中度感染者在治療前平均EPG差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=6.551、6.929，P均>0.05），見表1。

表1 藥物治療前各組基本情況Table 1 Basic information of each group before drug treatment

2.2 療效

2.2.1 蟲卵陰轉(zhuǎn)情況 三苯雙脒試驗(yàn)組總陰轉(zhuǎn)率91.28%（136/149），其中A、B、C組陰轉(zhuǎn)率分別為86.67%（39/45）、94.12%（48/51）和92.45%（49/53）；吡喹酮對照組陰轉(zhuǎn)率97.98%（97/99）。各組總陰轉(zhuǎn)率、輕度感染者陰轉(zhuǎn)率、中度感染者陰轉(zhuǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.146、6.591、2.318，P均>0.05）。見表2。

表2 藥物治療后各組蟲卵陰轉(zhuǎn)情況Table 2 Negative conversion of eggs in each group after drug treatment

2.2.2 蟲卵減少情況 輕度感染患者三苯雙脒A、B、C試驗(yàn)組蟲卵減少率分別為79.27%、88.47%和82.11%，吡喹酮對照組為87.91%；中度感染患者三苯雙脒各組蟲卵減少率分別為78.86%、97.43%和98.65%，吡喹酮對照組為99.15%。見表3。

表3 藥物治療后各組蟲卵減少情況Table 3 Reduction of eggs in each group after drug treatment

2.3 藥物不良反應(yīng) 三苯雙脒試驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.37%（8/149），其中A組為2.22%（1/45），B組為5.88%（3/51），C組為7.55%（4/53）；吡喹酮對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.13%（13/99），兩種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.624，P<0.05）。三苯雙脒不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、胸悶、心悸、乏力等癥狀，以頭暈、頭痛為主，癥狀較輕，無需特殊處理。吡喹酮組不良反應(yīng)主要有頭暈、頭痛、眩暈、困倦乏力等神經(jīng)肌肉反應(yīng)，以及惡心、嘔吐、腹痛等胃腸反應(yīng)，需要對癥處理。三苯雙脒試驗(yàn)組總不良反應(yīng)平均持續(xù)時(shí)間為3.9 h，其中A組為4.5 h，B組為4.3 h，C組為3.5 h，吡喹酮對照組不良反應(yīng)平均持續(xù)時(shí)間50.9 h，兩種藥物的不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.423，P=0.000）。

3 討論

三苯雙脒是我國研制的氨基苯脒類藥物，主要應(yīng)用于抗腸道線蟲治療[6-9]。肖樹華等[10]報(bào)道三苯雙脒治療感染華支睪吸蟲的大鼠，觀察發(fā)現(xiàn)三苯雙脒抗華支睪吸蟲療效優(yōu)于吡喹酮。徐莉莉等[4]報(bào)道三苯雙脒400 mg頓服組蟲卵陰轉(zhuǎn)率50.0%。蔣智華等[5]臨床觀察發(fā)現(xiàn)三苯雙脒200 mg/次bid連服3日組和400 mg/次bid連服3日組蟲卵陰轉(zhuǎn)率分別為68.42%和75.00%。Xu等[11]報(bào)道頓服三苯雙脒（400 mg，1劑次）與服用吡喹酮（75 mg/kg，分4劑次2日用），在腸道線蟲和華支睪吸蟲混合感染患者的蟲卵陰轉(zhuǎn)率和減少率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明三苯雙脒具有和吡喹酮相似的抗華支睪吸蟲療效。吡喹酮是WHO推薦治療華支睪吸蟲病的標(biāo)準(zhǔn)藥物，也是我國治療華支睪吸蟲病的經(jīng)典藥物。吡喹酮的用藥方案各地未統(tǒng)一，以總劑量100～180 mg/kg，日服3次，連服3日的給藥方案居多，蟲卵陰轉(zhuǎn)率為92.0%～95.0%[3,12]。既往臨床觀察發(fā)現(xiàn)，吡喹酮800 mg/次tid連服3日治療華支睪吸蟲病效果較好，總陰轉(zhuǎn)率為97.53%[13]，因此本研究以該給藥方案和劑量為對照組。

本研究發(fā)現(xiàn)，三苯雙脒每劑次400 mg單劑次頓服、2劑次隔周頓服、3劑次連續(xù)頓服3日試驗(yàn)和吡喹酮對照組的蟲卵陰轉(zhuǎn)率分別為86.67%、94.12%、92.45%和97.98%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示三苯雙脒具有較好的抗華支睪吸蟲效果，其陰轉(zhuǎn)率高于徐莉莉等[4]和蔣智華等[5]的臨床觀察報(bào)道。薛劍等[14]報(bào)道低劑量三苯雙脒和大劑量吡喹酮驅(qū)蟲效果近似，且三苯雙脒的療程可由3日縮減為2日。肖樹華等[9]報(bào)道三苯雙脒對7日和14日華支睪吸蟲童蟲有較好殺滅作用。2劑次隔周用藥時(shí)蟲卵陰轉(zhuǎn)率較高，可能由于門診就診的華支睪吸蟲感染者就診時(shí)體內(nèi)存在不同時(shí)期的童蟲，隔周再次用藥殺滅較徹底。姜斌等[15]報(bào)道三苯雙脒抗華支睪吸蟲的有效成分是對-（1-二甲氨基乙亞氨基）苯胺（簡稱氨脒），殺蟲效果主要取決于膽汁中氨脒的有效濃度，且滯留時(shí)間越長效果會(huì)更好，因此，選擇夜間睡前服藥，可延長藥物滯留膽汁時(shí)間，提高殺蟲效果。

本研究中三苯雙脒治療的不良反應(yīng)以頭暈、頭痛為主，也有胸悶、心悸等癥狀，均未經(jīng)特殊處理，癥狀自行消除。三苯雙脒試驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率5.37%，與張劍輝等[8]報(bào)道的三苯雙脒抗腸道線蟲不良反應(yīng)發(fā)生率接近。吡喹酮組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.13%，與黃星炯等[16]報(bào)道的吡喹酮治療2241例門診華支睪吸蟲病患者時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率9.15%接近，低于黎團(tuán)等[17]和馮強(qiáng)等[18]報(bào)道的吡喹酮藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（65.10%、34.25%）。這可能與吡喹酮組在抗蟲治療的同時(shí)服用了護(hù)肝、促膽汁、止嘔等藥品有關(guān)。三苯雙脒試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于吡喹酮組，且不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短。

綜上，三苯雙脒用藥劑量較小，劑次少，療程短，患者服藥依從性好，可常規(guī)用于臨床華支睪吸蟲感染的治療，值得推廣應(yīng)用。但因本次研究對象人數(shù)較少，對不同用藥方式的療效和不良反應(yīng)的比較還需進(jìn)一步擴(kuò)大臨床研究數(shù)據(jù)。由于本次觀察的患者主要為輕度感染者，中度感染者病例較少，三苯雙脒對中度和重度感染患者的治療效果有待進(jìn)一步研究。

志謝本研究得到廣西疾病預(yù)防控制中心寄生蟲病預(yù)防控制所蔣智華主任醫(yī)師的指導(dǎo)和幫助

利益沖突聲明全部作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明黃星炯負(fù)責(zé)項(xiàng)目設(shè)計(jì)、實(shí)施及論文撰寫；黃顯澤協(xié)助項(xiàng)目設(shè)計(jì)及論文修改；班貢生負(fù)責(zé)項(xiàng)目管理與數(shù)據(jù)收集；陸麗艷、梁美群參與項(xiàng)目實(shí)施；林世保協(xié)助項(xiàng)目管理