王瑞，陳露，吳通，張彥華，段方方，孔天東

(河南大學(xué)腫瘤醫(yī)院/鄭州市第三人民醫(yī)院 a.腫瘤內(nèi)科；b.藥學(xué)部，河南 鄭州 450000)

近年來(lái)，癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF)在腫瘤治療和研究領(lǐng)域越來(lái)越受到重視。CRF是惡性腫瘤常見(jiàn)癥狀，是患者的主觀感受，與腫瘤本身或者腫瘤治療有關(guān)[1]。CRF患者主要表現(xiàn)為乏力、虛弱、嗜睡或失眠、四肢無(wú)力等，發(fā)作頻繁且不易緩解[2]，久之會(huì)引發(fā)負(fù)面情緒，喪失對(duì)待身邊事情的積極性，影響康復(fù)及治療。多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了許多CRF相關(guān)研究，但西醫(yī)仍缺乏治療CRF的有效手段。美國(guó)NCCN癌因性疲乏指南對(duì)CRF藥物治療的推薦也僅為低級(jí)別證據(jù)的醋哌甲酯或糖皮質(zhì)激素，且副作用大，不宜久用[3]。中醫(yī)藥在CRF治療方面也進(jìn)行了大量研究，顯示了一定優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)根據(jù)CRF患者表現(xiàn)將其歸為“虛勞” “血虛” “郁證”等疾病范疇[4-5]。本研究擬通過(guò)搜索中國(guó)知網(wǎng)(China national knowledge infrastructure，CNKI)和科學(xué)文獻(xiàn)索引(web of science，WOS)數(shù)據(jù)庫(kù)，采用CiteSpace軟件，分析中醫(yī)藥在治療CRF領(lǐng)域相關(guān)研究的發(fā)展趨勢(shì)及熱點(diǎn)，為臨床或科研提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及檢索策略本文數(shù)據(jù)文獻(xiàn)全部來(lái)源于CNKI和WOS。CNKI庫(kù)檢索條件：主題詞=(癌性疲乏+癌因性疲乏)*(中醫(yī)+中藥+湯+散+方+灸+丸)。檢索范圍：總庫(kù)，選擇中文。檢測(cè)時(shí)間為建庫(kù)至2021年12月31日，共檢索出中文文獻(xiàn)527篇。WOS庫(kù)檢索條件：主題詞為TS=(cancer * AND fatigue)和TS=(traditional Chinese medicine OR acupuncture)，選擇核心合集， 檢測(cè)時(shí)間為建庫(kù)至2021年12月31日，共檢索出352篇文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)處理由2名研究人員分別對(duì)檢索出的文獻(xiàn)逐一審核，將報(bào)紙科普、專家述評(píng)、廣告、綜述等非研究性文獻(xiàn)排除，并利用CiteSpace 5.8.2軟件進(jìn)行文獻(xiàn)去重，最終在CNKI文獻(xiàn)庫(kù)得到有效的文獻(xiàn)507篇，在WOS文獻(xiàn)庫(kù)得到有效文獻(xiàn)234篇，納入分析。

1.3 研究方法

1.3.1文獻(xiàn)計(jì)量法 文獻(xiàn)計(jì)量法是指采用數(shù)學(xué)或統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法，定量分析某個(gè)領(lǐng)域一段時(shí)間內(nèi)的文獻(xiàn)發(fā)表量、作者分布規(guī)律、關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻率等，并根據(jù)歷史數(shù)據(jù)較全面地分析該領(lǐng)域今后的研究發(fā)展趨勢(shì)[6]。

1.3.2CiteSpace可視化分析軟件 軟件由陳超美研發(fā)，用于繪制科學(xué)知識(shí)圖譜、顯示科學(xué)知識(shí)發(fā)展進(jìn)程與結(jié)構(gòu)關(guān)系。知識(shí)圖譜有兩重含義：既是可視化的知識(shí)圖形，又是序列化的知識(shí)譜系，能深入挖掘知識(shí)群之間網(wǎng)絡(luò)、結(jié)構(gòu)、交叉、演化等復(fù)雜關(guān)系[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用excel表格統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)發(fā)表量排前10名的機(jī)構(gòu)、作者、基金支持及歷年文獻(xiàn)發(fā)表量等。采用CiteSpace 5.8.2軟件分析作者、機(jī)構(gòu)、國(guó)家之間的合作關(guān)系、關(guān)鍵詞共現(xiàn)、突現(xiàn)特征以及關(guān)鍵詞聚類標(biāo)簽等。在CiteSpace中，時(shí)間范圍設(shè)置為2004年1月至2020年12月，對(duì)機(jī)構(gòu)、作者、國(guó)家分析，時(shí)間切片設(shè)置為1 a，設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)為g-index，k=25；對(duì)關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類、突現(xiàn)以及文獻(xiàn)共被引分析，時(shí)間切片設(shè)置為2 a，設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)為Top N，閾值為50，運(yùn)算方法選擇“Pathfinder”“Pruning sliced networks”和“Pruning the merged network”，其他均為默認(rèn)值。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量情況分析圖1為2000—2021年CNKI和WOS中CRF相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文趨勢(shì)。CNKI、WOS文獻(xiàn)庫(kù)分別從2004、2000年開(kāi)始收錄第1篇發(fā)表文獻(xiàn)。從趨勢(shì)圖可知，中英文文獻(xiàn)2000—2011年發(fā)文量很少，從2006年開(kāi)始呈緩慢上升趨勢(shì)。2014年開(kāi)始，CNKI文獻(xiàn)發(fā)文量快速上升，2015年超過(guò)英文文獻(xiàn)發(fā)文量，2019—2021年每年發(fā)文量超過(guò)100篇。而英文文獻(xiàn)發(fā)文量呈逐年緩慢上升趨勢(shì)，2021年達(dá)到頂點(diǎn)(約53篇)，此時(shí)中英文文獻(xiàn)發(fā)表量合計(jì)超過(guò)150篇。隨著時(shí)間的推移，尤其是近3 a，中醫(yī)藥治療CRF逐漸成為CRF領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，且以中文文獻(xiàn)為主。

圖1 2000—2021年國(guó)內(nèi)外CRF發(fā)文趨勢(shì)圖

2.2 發(fā)表文獻(xiàn)來(lái)源分析中文文獻(xiàn)來(lái)源前4名主要為碩、博士論文，分別為廣州中醫(yī)藥大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)、安徽中醫(yī)藥大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)，其余為中醫(yī)藥專業(yè)期刊。英文文獻(xiàn)發(fā)表量前10名主要為腫瘤姑息治療專業(yè)期刊，中醫(yī)專業(yè)期刊針灸醫(yī)學(xué)(Acupuncture in Medicine)排名第8位。見(jiàn)表1。

表1 CRF相關(guān)中醫(yī)藥研究發(fā)文量前10名文獻(xiàn)來(lái)源

2.3 發(fā)文機(jī)構(gòu)及合作關(guān)系分析國(guó)內(nèi)形成了數(shù)個(gè)以中醫(yī)藥大學(xué)為依托的核心研究機(jī)構(gòu)。廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院之間有一定合作關(guān)系，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院與北京中醫(yī)藥大學(xué)、青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院之間有合作關(guān)系(見(jiàn)表2、圖2A)。國(guó)外也形成了幾個(gè)核心科研機(jī)構(gòu)，機(jī)構(gòu)之間合作關(guān)系緊密(見(jiàn)表2、圖2B)。

表2 CRF相關(guān)中醫(yī)藥研究發(fā)文量前10名研究機(jī)構(gòu)

A為CNKI文獻(xiàn)庫(kù)；B為WOS文獻(xiàn)庫(kù)。

2.4 作者合作分析使用CiteSpace對(duì)發(fā)文作者關(guān)系進(jìn)行分析(圖3)。圖譜中每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表1位作者，節(jié)點(diǎn)之間的連線代表作者間的聯(lián)系或合作關(guān)系，連線越粗表示作者間的合作關(guān)系越緊密[7]。圖3A為CNKI文獻(xiàn)庫(kù)作者合作關(guān)系，可知國(guó)內(nèi)主要有夏黎明-祝永福、林麗珠-張慧、唐東昕-楊柱、黃曉蒂-田莎-田雪飛等研究團(tuán)隊(duì)，發(fā)文量最多的為安徽中醫(yī)藥大學(xué)的夏黎明團(tuán)隊(duì)(表3、圖3A)。國(guó)外主要研究團(tuán)隊(duì)為JUN J MAO、ERAN BENARYE-NOAH SAMUELS、ANANDA SEN、LORENZO COHEN等。其中Memorial Sloan Kettering Cancer Center機(jī)構(gòu)的JUN J MAO團(tuán)隊(duì)發(fā)文量最多(表3、圖3B)。國(guó)內(nèi)外主要研究團(tuán)隊(duì)之間在中醫(yī)藥治療CRF領(lǐng)域無(wú)明顯合作關(guān)系。

A為CNKI文獻(xiàn)庫(kù)；B為WOS文獻(xiàn)庫(kù)。

2.5 關(guān)鍵詞分析根據(jù)表4及圖4 ，對(duì)共現(xiàn)高頻關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，結(jié)果如下。中醫(yī)藥治療CRF的瘤種：乳腺癌、大腸癌、宮頸癌、肺癌等。中醫(yī)藥治療措施：艾灸、針刺、電針刺、灸法、雷火灸、間接灸、督灸、歸脾湯、八段錦、穴位貼敷、中醫(yī)護(hù)理等。病因病機(jī)：虛勞、中醫(yī)證候等。心理情志與CRF關(guān)系：depression(抑郁)、anxiety(焦慮)等。關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖能夠清晰展示各個(gè)不同時(shí)期形成的高頻關(guān)鍵詞，從而揭示該時(shí)期的研究熱點(diǎn)[8]。本研究關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖(圖5)顯示，CNKI文獻(xiàn)于2004年形成第1個(gè)高頻關(guān)鍵詞：疲乏。2008—2011年形成了虛勞、歸脾湯、抑郁等高頻關(guān)鍵詞，2012—2019年主要關(guān)鍵詞為艾灸、灸法、中藥足療、針刺、八段錦、音樂(lè)療法等。 2020—2021年形成的高頻關(guān)鍵詞為督灸、間接灸、血虛，這也是最新的研究熱點(diǎn)。WOS文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞大多數(shù)在2004年左右即已形成，主要為針灸、疼痛等[9]，之后大多數(shù)時(shí)間段高頻關(guān)鍵詞較少，僅在2010、2012年左右出現(xiàn)了電針灸、耳穴灸等，近年來(lái)形成的高頻關(guān)鍵詞為炎癥因子、腸道菌群等。

表4 CRF相關(guān)中醫(yī)藥文獻(xiàn)前10名共現(xiàn)關(guān)鍵詞

A為CNKI文獻(xiàn)庫(kù)；B為WOS文獻(xiàn)庫(kù)。

2.6 關(guān)鍵詞聚類分析利用對(duì)數(shù)似然率(Log-Likelihood Ratio，LLR)算法提取關(guān)鍵詞標(biāo)簽，對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，CNKI文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類模塊化Q=0.619(>0.3)，平均輪廓值為 0.844；WOS文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類Q=0.575，平均輪廓值為0.793，提示聚類結(jié)果有效。前10名大聚類標(biāo)簽情況見(jiàn)表5及圖6。聚類分析可知，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，中醫(yī)藥治療CRF研究方向歸類為：研究的熱點(diǎn)瘤種、CRF的誘因、CRF的中醫(yī)病因病機(jī)、中醫(yī)藥治療CRF的機(jī)制、中醫(yī)藥治療CRF的主要措施和中醫(yī)情志治療[10]。

表5(續(xù))

A為CNKI文獻(xiàn)庫(kù)；B為WOS文獻(xiàn)庫(kù)。

3 討論

CRF為對(duì)癌癥患者影響較大卻無(wú)法有效治療的癥狀[11]，對(duì)于其產(chǎn)生的病理機(jī)制，仍處于探索階段。目前缺乏有效治療CRF的方法。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療CRF展現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)根據(jù)CRF患者乏力、納差、畏風(fēng)、消瘦、悲觀失眠抑郁等臨床表現(xiàn)，將其歸為中醫(yī)“虛勞” “血虛” “郁證”等疾病范疇[12]。

本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療CRF發(fā)文量逐年增加，目前已成為國(guó)內(nèi)外CRF領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。通過(guò)關(guān)鍵詞共現(xiàn)及聚類分析，本研究還揭示當(dāng)前中醫(yī)藥治療CRF的主要研究集中于6大方面：熱門瘤種、產(chǎn)生CRF的誘因、CRF的中醫(yī)病機(jī)、中醫(yī)治療CRF的機(jī)制、主要治療措施以及中醫(yī)情志心理治療。

針對(duì)CRF產(chǎn)生的病因病機(jī)，主要關(guān)鍵詞有“血虛”“元?dú)馓澨摗薄疤搫凇薄袄硖撛b”“異病同治”等。中醫(yī)將CRF歸為“虛勞/血虛”范疇?！疤搫凇弊钤缫?jiàn)于《金匱要略·血痹虛勞脈證并治》，其中“酸削不能行”“病脈大者,痹俠背行,若腸鳴,馬刀俠癭者,皆為勞得之”“虛勞里急，悸、衄、腹中痛……四肢酸痛”“虛勞里急，諸不足”“虛勞虛煩不得眠”“五勞虛極羸瘦,腹?jié)M不能飲食”等都與CRF癥狀相符[13-14]。中醫(yī)藥治療CRF的相關(guān)機(jī)制中提取的主要關(guān)鍵詞為抗氧化、多糖、腸道菌群。曹茸茸等[15]的研究結(jié)果顯示中藥通過(guò)抗氧化清除體內(nèi)過(guò)多自由基發(fā)揮治療CRF的作用，何首烏多糖可通過(guò)促進(jìn)疲乏小鼠血清尿素氮的清除，提高體內(nèi)肝糖原水平發(fā)揮抗疲乏作用[16]。有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與CRF有關(guān)，2021年一項(xiàng)小樣本橫斷面研究顯示，同步放化療結(jié)束后的直腸癌患者發(fā)生CRF的人群與未發(fā)生CRF的人群的腸道菌群譜有明顯不同[17]。Lanser等[18]的研究顯示炎癥導(dǎo)致的色氨酸崩解，可能與CRF發(fā)生有關(guān)。炎癥、腸道菌群與CRF關(guān)系可能是將來(lái)的研究熱點(diǎn)。

通過(guò)關(guān)鍵詞共現(xiàn)，明確中醫(yī)藥治療CRF的主要手段包括針灸、艾灸、針刺、電針刺、灸法、雷火灸、間接灸、督灸、歸脾湯、八段錦、穴位貼敷、扶正解毒方、溫灸、人參、加味補(bǔ)中益氣湯等。以上這些措施分為內(nèi)治法和外治法兩大類，內(nèi)治法講求隨證治之，且方藥可根據(jù)患者的證候、體質(zhì)、年齡等內(nèi)在因素，以及地理位置、天氣、時(shí)節(jié)等外部因素進(jìn)行加減，在遣方用藥中具有靈活性、方便快捷、療效明確、副作用少等諸多優(yōu)勢(shì)[5]。內(nèi)病外治也是CRF的重要治療方法之一，從關(guān)鍵詞分析及聚類可知，各種針刺療法、灸法是外治法最常用的治療措施和研究熱點(diǎn)。其中在2004年已有針灸治療英文文獻(xiàn)發(fā)表并形成關(guān)鍵詞[19]，國(guó)內(nèi)于2012年形成針灸治療CRF關(guān)鍵詞，并且于2021年發(fā)表了針灸治療CRF的專家共識(shí)[20]。近2 a新的研究熱點(diǎn)集中于督灸、間接灸等新的灸法，如陳露等[21]對(duì)化療合并CRF的患者使用督灸緩解癥狀，能明顯改善化療期間CRF，提高治療依從性。

另外關(guān)鍵詞聚類分析顯示中醫(yī)情志治療也是緩解CRF的重要手段。惡性腫瘤患者情志異常的發(fā)生率高達(dá)47%～77%[9]，針對(duì)惡性腫瘤患者的未、已發(fā)生的情志問(wèn)題，中醫(yī)經(jīng)常采用以情勝情的情志調(diào)暢法對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)調(diào)護(hù)[5]。如王金葉等[10]的研究顯示，中醫(yī)情志護(hù)理可改善CRF患者的睡眠質(zhì)量、生活質(zhì)量及治療依從性。

綜上所述，本研究初步明確了中醫(yī)藥治療CRF的發(fā)展演變歷程及主要治療措施及當(dāng)前研究熱點(diǎn)。本研究不足之處在于CiteSpace無(wú)法合并處理國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)庫(kù)，需單獨(dú)分析，若有國(guó)內(nèi)作者同時(shí)發(fā)表中英文文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致發(fā)文量統(tǒng)計(jì)不準(zhǔn)確。另外國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)作者無(wú)明顯合作關(guān)系，提示國(guó)內(nèi)外研究者需加強(qiáng)在中醫(yī)藥治療CRF領(lǐng)域的合作。