鄭平，張芳，周成敏，廖瓊

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 病理科

原發(fā)性骨內(nèi)癌（primary inraosseous carcinoma，PIOC）是一類不能被歸類為其他類型癌的頜骨中心性癌，可能是由牙源性上皮的殘余或牙源性囊腫發(fā)展而來，幾乎所有的病變都是鱗狀上皮來源，故也叫原發(fā)性骨內(nèi)鱗狀細胞癌（primary intraosseous squamous cell carcinoma， PIOSCC）。這 種 腫 瘤 在1913年首次報道，此后多次更名，在2017年WHO新分類中正式更名為原發(fā)性骨內(nèi)癌［1］。此類腫瘤罕見，發(fā)病率低，預(yù)后較差?，F(xiàn)收集我院診治的4例頜骨PIOC，通過分析其臨床病理特征及預(yù)后，增強臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生對該病的認識。

1 材料和方法

1.1 材料

回顧性分析2019 ～ 2021年在四川省腫瘤醫(yī)院頭頸科接受手術(shù)治療的頜骨PIOC病例4例，分析其臨床病理特征及預(yù)后。

1.2 方法

4例患者的手術(shù)標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定液固定，常規(guī)石蠟包埋后，4 ～ 5μm切片；全自動HE染色機染色后光鏡下觀察。免疫組織化學(xué)采用En Vision二步法，一抗包括：P63、P40（抗體來自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司）；P16和EB病毒編碼的RNA原位雜交探針（EBER）及試劑盒（抗體來自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

4例患者男性2例，女性2例；發(fā)病年齡57 ～ 70歲。臨床主要表現(xiàn)為口腔局限性疼痛伴局部腫脹，無其他病史；病變發(fā)生部位3例發(fā)生在右下頜骨，1例發(fā)生在左下頜骨（表1）。影像學(xué)增強CT提示頜骨見散在溶骨性骨質(zhì)破壞，邊界不清，部分骨皮質(zhì)不連續(xù)，局部呈膨脹性改變，其內(nèi)見散在軟組織密度影充填（圖1）；PET/CT提示其他部位未見占位。

表1 4例原發(fā)骨內(nèi)癌患者的臨床及病理特征Table 1．Clinical and Pathological Characteristics of 4 Cases of Primary Intraosseous Squamous Cell Carcinoma

圖1 患者頸部增強CT圖片F(xiàn)igure 1. Enhanced CT Image of the Neck

2.2 鏡下特征

4例病例組織學(xué)表現(xiàn)相似，腫瘤細胞排列成島狀、巢狀、片巢狀，瘤細胞為鱗狀上皮來源，部分可見角化珠形成，以高～中分化為主，部分巢狀邊緣可見鱗狀上皮呈柵欄狀排列或叢狀排列（圖2A、B）；灶區(qū)可見殘留牙源性角化囊腫成分（圖2C）。2例浸潤周圍軟組織，1例伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

圖2 患者免疫組織化學(xué)圖片（HE染色，×4）Figure 2．Immunohistochemical Staining (HE Staining, ×4)

2.3 免疫表型

4例患者的P63和P40均陽性表達，P16陰性表達，EBER原位雜交為陰性（表1，圖3）。

圖3 患者免疫組織化學(xué)圖片（En Vision法，×10）及原位雜交圖片（×10）Figure 3．Immunohistochemical Staining (En Vision method, ×10) and In Situ Hybridization (×10)

2.4 治療及預(yù)后

所有病例均行下頜骨腫瘤擴大切除術(shù)+頸淋巴結(jié)清掃，其中3例術(shù)后輔以化療（多西他賽120 mg+順鉑40 mg 2周期或紫杉醇150 mg ivggt d1+奈達鉑100 mg ivggt d1）。隨訪時間18 ～ 26個月（中位隨訪時間21.0個月，平均隨訪時間（21.0±3.7）個月，其中2例因復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移死亡，2例無瘤存活（表1）。

3 討 論

PIOSCC在WHO 2005版腫瘤分類中分為三個亞型：（1）PIOSCC-實性型；（2）來自牙源性角化囊性瘤的PIOSCC；（3）來自其他牙源性囊腫的PIOSCC。本文中的4個病例，我們在鏡下均發(fā)現(xiàn)了殘留的牙源性角化囊腫成分，故屬于第二亞型；但2016年WHO腫瘤分類取消了PIOSCC的名稱，更改為PIOC，同時也取消了其亞型分類，并將其定義為不能歸類為其他特殊類型牙源性癌的一種頜骨中心性癌，認為它起源于牙源性上皮，某些病例與牙源性囊腫或其他良性前驅(qū)病變相關(guān)［1］。PIOC是一種排除性診斷，需要結(jié)合組織學(xué)、影像學(xué)及臨床資料來排除轉(zhuǎn)移、特殊類型惡性牙源性腫瘤、上頜竇和鼻黏膜發(fā)生的癌或骨內(nèi)涎腺源性腫瘤后才能診斷。

PIOC影像學(xué)特征早期常表現(xiàn)為良性或囊性病變［2］，甚至可能表現(xiàn)為炎癥病變［3］，或模擬神經(jīng)淋巴瘤病變［4］，后期可表現(xiàn)為邊界不清，因骨質(zhì)破壞出現(xiàn)蟲蝕狀改變［5］，甚至出現(xiàn)骨膜反應(yīng)［6］。PIOC在組織病理學(xué)診斷上無特異性，其主要形態(tài)是具有鱗狀細胞癌特征的腫瘤性鱗狀上皮島或上皮巢，具有明顯棘細胞分化，角化珠不顯著，以中分化為主。當(dāng)與轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌難以鑒別時，如果鏡下發(fā)現(xiàn)牙源性的囊腫被覆上皮，則認為頜骨為原發(fā)部位［1］。本文4例病例組織學(xué)表現(xiàn)均為鱗狀細胞癌，部分能找到少量殘存牙源性角化囊腫成分，部分形態(tài)學(xué)鱗狀細胞巢邊緣見基底樣細柵欄狀排列，提示牙源性來源；影像學(xué)提示頜骨占位，見散在溶骨性骨質(zhì)破壞，邊界不清，部分骨皮質(zhì)不連續(xù)，局部呈膨脹性改變，其內(nèi)見散在軟組織密度影充填；PET/CT提示其他部位未見占位；臨床提示無其他病史，均符合頜骨PIOC的診斷。并且我們進行了相關(guān)免疫組化檢測，顯示P63和P40均為陽性表達，提示腫瘤細胞為鱗狀上皮來源；EBER原位雜交陰性提示所有病例與EBV感染無關(guān)；同時我們還發(fā)現(xiàn)所有腫瘤細胞均不表達P16，提示該腫瘤的發(fā)生可能與HPV感染無關(guān)，在其他文獻中也未檢索到HPV感染與此病的相關(guān)報道。

PIOC在男性中的發(fā)病率較高，男女發(fā)病率約2：1，目前發(fā)病年齡主要報道在55 ～ 60歲左右，也有文獻報道在70歲以上［7］，本文病例男女發(fā)病率1：1，發(fā)病年齡57 ～ 70歲，以口腔局限性疼痛為主。PIOC主要發(fā)生于下頜骨后體及分支，上頜骨報道少見，推測可能有以下原因：（1）發(fā)生于上頜骨時，有時難以與上頜竇癌或鼻黏膜發(fā)生的癌鑒別；（2）頜骨囊腫更多見于下頜骨，故PIOC起源于下頜骨囊腫惡變的報道更多見［8-10］。Ye等［11］通過文獻總結(jié)發(fā)現(xiàn)在29例與牙源性囊腫相關(guān)的PIOC中，38% PIOC起源于復(fù)發(fā)性牙源性角化囊腫，55% PIOC伴有相關(guān)的原發(fā)性牙源性角化囊腫。本文4例患者病變主要發(fā)生于下頜骨，腫瘤內(nèi)可見相關(guān)的牙源性角化囊腫殘留，故考慮為牙源性角化囊腫被覆上皮惡變所致。

綜合文獻分析，對PIOC的診斷應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：（1）無口腔黏膜病變（除拔牙或外傷導(dǎo)致）；（2）無其他牙源性腫瘤；（3）排除轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌（診斷后隨訪6個月內(nèi)無其他原發(fā)病灶）。鑒別診斷可考慮：（1）成釉細胞癌骨內(nèi)型：可出現(xiàn)細胞擁擠，核分裂增多，無星網(wǎng)狀層分化，骨質(zhì)破壞；但至少局部具有部分經(jīng)典成釉細胞瘤特征；（2）牙源性鈣化上皮瘤：腫瘤由上皮和間質(zhì)構(gòu)成，上皮細胞排列成大小不等的條索狀或島狀，間質(zhì)內(nèi)可見特征性的嗜酸性淀粉樣物沉積，并發(fā)生同心圓樣鈣化；（3）牙源性透明細胞癌：腫瘤由兩類細胞構(gòu)成：大的透明細胞及小的基底樣細胞，其間可見纖細的纖維血管分割；（4）牙源性影細胞癌：腫瘤細胞巢具有基底細胞樣特征，同時可見特征性數(shù)量不等的影細胞灶；（5）轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌：經(jīng)CT、PET/CT或其他臨床檢查可發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶。

在分子病理學(xué)方面，關(guān)于本病的研究報道較少，Yukimori等［12］發(fā)現(xiàn)與牙源性角化囊腫相比，PIOC存在TP53 p.Glu285Val（c.854A ＞ T），KDR p.Gln472His （c.1416A ＞ T），APC p.Pro1433Leu （c.4298C ＞ T）錯義點突變，具有不同的遺傳學(xué)特征；需要更多相關(guān)遺傳學(xué)研究加強對該病的認識。

PIOC總體發(fā)病率低，根據(jù)文獻報道發(fā)現(xiàn)總體預(yù)后較差，推測其預(yù)后主要與病理組織學(xué)分級，分期相關(guān)，分級越低，分期越高，預(yù)后越差［13］。PIOC的治療文獻報道有擴大切除或手術(shù)局部切除配合頸淋巴結(jié)清掃或術(shù)后輔以放化療，但是研究認為局部復(fù)發(fā)是患者預(yù)后獨立生存因素［11］，因此關(guān)于PIOC的治療推薦以根治性切除為主，如果手術(shù)切緣陽性應(yīng)采取后續(xù)新輔助治療，減少復(fù)發(fā)，提高患者生存率。目前有文獻報道PIOC患者 2 年無復(fù)發(fā)生存率和總生存率分別為 50.0% 和 41.6%，手術(shù)后輔以放化療5年生存率約44.6%［14］，放療是患者生存預(yù)后的顯著預(yù)測因素（P = 0.036）［11，15］。Long等［16］通過多因素分析發(fā)現(xiàn)放療是PIOC總生存率的獨立預(yù)后因素，證實了放療在PIOC中的積極作用。本文中的病例隨訪時間為18 ～ 26個月（中位隨訪時間21.0個月），其中2例死亡，2例無瘤存活，分析原因發(fā)現(xiàn)2例死亡病例的組織學(xué)分級為中分化為主，均發(fā)生術(shù)后化療后復(fù)發(fā)，同時發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，推測認為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因。

總之，PIOC是一種中度惡性腫瘤，預(yù)后較差，應(yīng)該提倡早期診斷的必要性，尤其是對于牙源性囊腫患者診斷時要謹(jǐn)慎，加強隨訪，提前發(fā)現(xiàn)早期病變，患者可能會獲得更好的預(yù)后，同時規(guī)范化手術(shù)及術(shù)后綜合性治療也可以優(yōu)化患者的總生存期。

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