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異硫氰酸苯乙酯抗腫瘤及調節(jié)放化療敏感性的研究進展*

2023-03-21 12:38丁皓付橋粉李榮清
腫瘤預防與治療 2023年1期
關鍵詞:細胞周期放化療敏感性

丁皓,付橋粉,李榮清

650032 昆明,昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 放療科

惡性腫瘤已成為世界上導致人類疾病死亡的第三大主要原因。目前常見的腫瘤治療方法有手術治療、化學治療、放射治療、靶向治療以及免疫治療[1]。雖然腫瘤的治療手段在不斷進步,但放化療依舊是多種進展期(晚期)腫瘤治療的基石[2]?;熕幬餆o靶向性的特點,使得化療藥物在進入人體后不僅攻擊腫瘤細胞,也會攻擊人體正常細胞,產(chǎn)生毒副作用[3]。然而,即使能夠耐受化療的毒副作用,經(jīng)過多期化療后大部分患者仍會出現(xiàn)化療耐藥現(xiàn)象,這給治療進程的順利推進及患者的生存預后造成了很大影響。如何克服癌癥患者的化療耐藥問題,成為了一個臨床亟待解決的難題。在腫瘤治療中,放射治療也是至關重要的組成部分,其原理是通過高能X線直接造成細胞的DNA雙鏈損傷或是使人體組織產(chǎn)生水電離作用,生成氧自由基,進而達到殺傷細胞的作用[4]。由于單獨采用放療療效有限,臨床上放療和化療常同時給予,即同步放化療。同步放化療雖然可以極大提高療效,但其毒性也較單一治療明顯增加,嚴重毒副作用的出現(xiàn)使患者不得不中斷治療,而連續(xù)治療的中斷對患者的生存預后造成了很大影響。因此,臨床上急需研制具有治療性的新型放射增敏劑或能減輕放化療毒副作用的新型藥物。

異硫氰酸苯乙酯(phenethyl isothiocyanate,PEITC)來源于天然植物十字花科蔬菜。流行病學研究顯示,食用PEITC可以降低多種癌癥發(fā)生風險[5]。多項研究發(fā)現(xiàn),PEITC對肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等腫瘤均有抑制作用,并可影響細胞周期進程且與細胞凋亡相關,提示PEITC可能是一種潛在的抗腫瘤天然化合物[6-8]。本研究主要對PEITC增加化療及放療敏感性的特性進行綜述,進一步探討PEITC作為腫瘤治療藥物或逆轉放化療耐受藥物的可能性。

1 PEITC

具有抗癌活性的異硫氰酸酯(isothiocyanates, ITC)廣泛存在于十字花科蔬菜中,是該類蔬菜中的主要生物活性化合物。ITC是硫代葡萄糖苷的代謝產(chǎn)物,化學結構式為(RN = C = S)[9]。ITC 可以通過黑芥子酶的作用從硫代葡萄糖苷中釋放出來,通過切割或咀嚼蔬菜來激活,加熱蔬菜則會破壞ITC活性[10]。ITC包含了多種化合物, PEITC是其中研究較為廣泛的一種。Conaway等[11]采用各類不同癌細胞誘導的動物學模型研究發(fā)現(xiàn),PEITC具有化學預防活性。Wang等[12]的研究發(fā)現(xiàn),異硫氰酸酯可以與β-微管結合并使之降解,進而提高順鉑的功效。

越來越多的證據(jù)表明 PEITC 可以抑制多種培養(yǎng)的癌細胞生長并誘導其凋亡,提示其具有治療價值,或可作為潛在的抗癌藥或當前癌癥療法的輔助劑[13]。近年來多項關于PEITC抗腫瘤效應機制的研究發(fā)現(xiàn),PEITC發(fā)揮效應的活性機制是多種多樣的,其中比較公認的有兩種,分別為細胞周期阻滯和誘導細胞凋亡[14-15],另外也有研究顯示其具有抗血管生成/促進自噬等作用[16]。

2 PEITC抗腫瘤以及調節(jié)化療敏感性的研究進展

目前比較主流的研究觀點認為,PEITC對腫瘤細胞的殺傷作用與細胞周期和細胞凋亡相關。細胞有絲分裂受到細胞周期點的調控,當細胞周期不受調控開始無限增殖時,凋亡機制可以限制細胞無限增殖,而惡性腫瘤細胞之所以可以無限增殖,其中一個原因就是其抗凋亡的機制。因此,找到可以促進凋亡作用的藥物,也許就可以進一步阻止癌細胞的無限增殖,進而起到抗腫瘤的作用。Chen等[17]的研究表明,在人口腔鱗癌HSC-3細胞中, PEITC通過抑制細胞生長周期中的G0/G1相停滯和線粒體介導的細胞凋亡實現(xiàn)抑制腫瘤細胞的生長。Boyanapalli等[18]的研究則發(fā)現(xiàn),PEITC可重新激活RASSF1A,通過抑制前列腺癌細胞中G2/M細胞周期進程和促進凋亡,從而發(fā)揮抗前列腺癌作用。Lv等[19]的體外實驗研究發(fā)現(xiàn),在培養(yǎng)骨肉瘤細胞時加入PEITC,可以使G2/M期的細胞周期停滯,生成活性氧ROS,進而通過ROS介導的MAPK通路增加細胞凋亡。因此,PEITC對ROS的生成有促進作用,而ROS有促進凋亡機制的作用,故PEITC或可通過此途徑下的多種不同機制對癌細胞產(chǎn)生促凋亡作用,進而發(fā)揮抑制惡性腫瘤的增殖效應[20-21]。此外,PEITC對腫瘤細胞的殺傷作用還可以通過P53來實現(xiàn)。Aggarwal等[22]在前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn), PEITC可抑制 P53 突變細胞的增殖和恢復P53的反式激活功能,并且動物實驗證實,PEITC對LAPC-4前列腺異種移植瘤具有抗腫瘤活性。

化療在腫瘤治療中占有重要地位,如何增加化療藥物的敏感性,提高化療的有效率,是各方學者一直關心的問題。Shoaib等[23]的研究發(fā)現(xiàn),PEITC可以誘導HeLa細胞凋亡,更重要的是,PEITC可與順鉑在誘導細胞凋亡方面表現(xiàn)出協(xié)同作用,這種協(xié)同作用被 MEK1/2 抑制劑 U0126 治療特異性阻斷,表明PEITC在宮頸癌中增加順鉑敏感性的機制涉及ERK 通路激活。Yang等[24]的研究發(fā)現(xiàn),在脂質體中加入PEITC可以增強脂質體對于順鉑耐藥細胞的殺傷作用。Sun等[25]關于非小細胞肺癌的研究也發(fā)現(xiàn),單獨使用順鉑處理的A549細胞存活率低于單獨使用 PEITC處理組,而采用順鉑+ PEITC組合處理時,A549 細胞的存活率遠低于單獨使用其中任意一種藥物,由此提示PEITC不僅對肺癌細胞有殺傷作用,還可以增加肺癌細胞對順鉑的敏感性。這項研究也進一步證實了Yang等之前提出的猜想,即對于順鉑耐藥的非小細胞肺癌,PEITC可以從一定程度上彌補因耐藥機制造成的療效減退。

PEITC不止對順鉑具有化療增敏作用,其他化療藥物的體外細胞實驗也發(fā)現(xiàn)PEITC可以增加化療敏感性。有研究發(fā)現(xiàn),PEITC和紫杉醇的組合顯示出協(xié)同作用,可以增加乳腺癌細胞的細胞凋亡和阻滯細胞周期進展[26]。PEITC對紫杉醇的增敏機制目前尚未有定論,目前大部分學者認為和PEITC對細胞周期、細胞凋亡作用相關。例如,F(xiàn)lores等[27]的研究證實,在乳腺癌組織中,PEITC與紫杉醇聯(lián)用可以促進細胞凋亡,從而發(fā)揮抗腫瘤作用??傮w而言,PEITC對化療的增敏作用可能存在多種機制,而這些機制是否僅在特定幾種化療藥物中存在或是對各類化療藥物普遍適用,還有待進一步的研究。

3 PEITC調節(jié)腫瘤放射治療敏感性的研究進展

放射治療是使用高能 X射線束的一種治療方式,通過分次傳遞高能X線在目標腫瘤組織中產(chǎn)生高反應性自由基,并進一步通過脂質過氧化或氧化性細胞呼吸導致 DNA 損傷[28]。輻射誘導的損傷激活了多種信號轉導途徑,其主要作用是導致細胞周期停滯和 DNA修復的基因組損傷。如果發(fā)生實質性損傷,則會觸發(fā)細胞的內源性凋亡機制,以抑制受損 DNA的進一步復制[29]。谷胱甘肽是細胞內的主要抗氧化劑,可以消除人體內的自由基;而PEITC被證實可以消耗谷胱甘肽,通過減少抗氧化劑含量影響細胞存活[30]。由于放射治療主要通過自由基的形式誘導 DNA損傷,PEITC的這一能力使得人體內本該由谷胱甘肽消除的自由基繼續(xù)存在,進而增加了放射線對DNA的損傷,有助于增加腫瘤放射治療的敏感性。

研究發(fā)現(xiàn),PEITC可調節(jié)健康和癌性乳腺細胞的代謝組,影響磷脂和氨基酸代謝以及調節(jié)這些細胞的能量代謝和抗氧化狀態(tài),而這些擾動與細胞周期停滯、DNA 損傷和癌細胞中的細胞活力受損同時發(fā)生[31-33]。有多項研究表明,PEITC可以作用于這些細胞代謝活動,發(fā)揮放療增敏作用。Nguyen等[34]在抗輻射三陰性乳腺癌細胞系中發(fā)現(xiàn),PEITC可以下調metadherin表達,減弱細胞對放療的抵抗。Giallourou等[35]發(fā)現(xiàn),PEITC可以調節(jié)生物合成途徑的脂質和蛋白質合成并導致細胞生物能量學的變化,進而增強了乳腺癌細胞對放射線的敏感性,增加了癌癥殺傷過程的有效性。這些研究提示,對于乳腺癌,PEITC是潛在的放療增敏劑。

目前在臨床常見腫瘤中對PEITC增加放射線敏感性的研究較少,除了上述在乳腺癌中有學者證實PEITC加入后增加了放射線對乳腺癌細胞株的殺傷作用,另外有研究顯示,攜帶P53突變的腫瘤細胞對放射線的抵抗增強,是由于其調節(jié)了編碼凋亡相關蛋白的基因轉錄,啟動了細胞凋亡途徑[36]。如前文所述,當加入PEITC使得細胞周期停滯在細胞對射線敏感的時期時,就可以提高放射線治療的敏感性。Aggarwal團隊[37]的研究為證實PEITC可以增加放射敏感性提供了一個非常好的思路及方向。他們發(fā)現(xiàn),在前列腺癌細胞中,PEITC可以誘導細胞發(fā)生G2期阻滯,進而增加腫瘤細胞對放射線的敏感性。對于PEITC對增加放射敏感性的研究目前仍較少,多是體外實驗證實,由于缺乏理想的動物實驗模型,PEITC對放射增敏的作用及機制有待進一步的研究。

4 總 結

PEITC作為從十字花科蔬菜中可提取的天然化合物,經(jīng)過多方實驗證實,具有抗腫瘤以及化療放療增敏作用。PEITC的抗腫瘤作用機制是多種多樣的,可通過影響細胞周期、增殖以及細胞凋亡、自噬發(fā)揮抗腫瘤特性。聯(lián)合用藥是一種較為常見的干預模式,可以一定程度上解決耐藥性的問題,目前已有多項體外細胞實驗證實了PEITC在與以順鉑為代表的部分常規(guī)化療藥物聯(lián)用時,可以解決常規(guī)化療藥物耐藥的問題,具有化療增敏作用。在PEITC與放射治療聯(lián)用時,國外也有研究團隊發(fā)現(xiàn)PEITC具有放射增敏作用,但該領域仍待進一步深入的研究。PEITC作為一種天然化合物,相較于其他藥物而言對人體的毒性作用可能較小,然而由于存在藥物代謝的相互作用,對臨床患者的實際應用,還需要更多的研究證據(jù)?;赑EITC抗腫瘤作用的廣譜性,待上述領域中的空白得以填補,PEITC有望成為臨床腫瘤治療的新希望。

作者聲明:本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任;并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關規(guī)定保存,可接受核查。

學術不端:本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統(tǒng)的學術不端檢測。

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利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權:本文出版前已與全體作者簽署了論文授權書等協(xié)議。

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