李虎，高飛，郭茂森，韓斌

450014 鄭州，鄭州大學第二附屬醫(yī)院 普外科

GLOBOCAN 2020統(tǒng)計數(shù)據(jù)報告顯示，胃癌居全球癌癥發(fā)病譜的第5位與死因譜的第4位［1］。全球43.9%的胃癌新發(fā)病例和48.6%的胃癌致死病例發(fā)生在中國，胃癌居于我國癌癥發(fā)病譜和死亡譜的第3位［2］。對于非轉(zhuǎn)移性胃癌，以胃癌根治術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)為代表的手術(shù)治療方式是首選的治療方案。但是，胃癌患者術(shù)后可能會出現(xiàn)吻合口瘺、出血、術(shù)后感染、胰瘺、頑固性呃逆等術(shù)后早期并發(fā)癥［3］。術(shù)后早期并發(fā)癥會延長胃癌患者的住院周期，使術(shù)后化療、靶向治療、免疫治療延期，甚至嚴重影響患者的遠期預后［4］。本研究旨在探究并篩選出影響術(shù)后發(fā)生早期并發(fā)癥的危險因素，基于多因素回歸預測模型建立列線圖，使預測模型可視化，可簡單、直觀地計算出臨床事件的發(fā)生概率［5］，為臨床實踐提供參考。基于預測模型，臨床醫(yī)生可評估患者發(fā)生術(shù)后早期并發(fā)癥的風險，以便及時對潛在危險因素進行積極干預，制定針對危險因素的科學、有效的治療策略，促進胃癌患者術(shù)后快速恢復，避免對長期生存產(chǎn)生不利影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入組標準：（1）病理結(jié)果顯示為胃癌；（2）行胃癌根治性切除術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)；（3）胃癌病灶未出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。排除標準：（1）腫瘤遠處轉(zhuǎn)移或手術(shù)難度大行姑息切除；（2）臨床資料或常規(guī)病理資料不完整。

本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審批（倫審批件號：2022199）全部入組患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 臨床資料的收集及風險指標判定標準

收集患者年齡、性別、高血壓病史，糖尿病病史，術(shù)前檢驗科常規(guī)項目（血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白、白球比、中性粒細胞、淋巴細胞、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白）、手術(shù)切除方式、切口類型、手術(shù)時間、CA199值、CEA值、AFP值、中性粒細胞淋巴細胞比值、腫瘤原發(fā)部位、術(shù)中出血量、T分期，分化程度，腫瘤最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓等資料。

按照Clavien-Dindo分級系統(tǒng)，術(shù)后30天之內(nèi)發(fā)生的Ⅱ級及以上的并發(fā)癥定義為術(shù)后早期并發(fā)癥，未發(fā)生早期并發(fā)癥或發(fā)生Ⅰ級早期并發(fā)癥定義為不具有早期并發(fā)癥［6-7］。Ⅰ級并發(fā)癥指術(shù)后非正?；謴瓦^程，但不需使用除鎮(zhèn)痛、利尿和電解質(zhì)以外的藥物治療或外科治療等；Ⅱ級指Ⅰ級并發(fā)癥以外的藥物治療，包括輸血和全腸外營養(yǎng)；Ⅲ級指需要手術(shù)或介入治療的并發(fā)癥；Ⅳ級指危及生命的并發(fā)癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，需要重癥醫(yī)學科管理；Ⅴ級為術(shù)后死亡［8］。

1.3 列線圖預測模型的構(gòu)建

應用R 4.2.0軟件進行分析，聯(lián)合多因素分析結(jié)果中P ＜ 0.05的危險因素，運行R軟件的“rms”軟件包構(gòu)建胃癌術(shù)后早期并發(fā)癥的列線圖預測模型，結(jié)局變量為胃癌根治術(shù)后發(fā)生早期并發(fā)癥的風險，依據(jù)單一危險因素對應列線圖上方的分值刻度得到該因素分值，綜合納入各危險因素評分得到最終得分，最終得分對應的值即為該列線圖模型預測胃癌根治術(shù)后早期并發(fā)癥的發(fā)生概率，總得分越高說明患者術(shù)后早期并發(fā)癥出現(xiàn)的風險越高。使用Bootstrap法對列線圖預測模型進行內(nèi)部驗證，自動重復抽樣1 000次。模型的辨別能力通過計算一致性指數(shù)（C-index）衡量。繪制校準曲線評估預測事件結(jié)局與實際事件結(jié)局的一致性。繪制ROC曲線和計算AUC檢驗內(nèi)部驗證中列線圖模型的預測效能。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗判別模型的擬合效果。以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量資料用均數(shù)±標準差表示，偏態(tài)分布的連續(xù)變量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。分類變量資料用相對數(shù)（%）表示。單因素分析采用t檢驗、Mann-Whitney U檢驗或χ2檢驗；單因素分析結(jié)果P ＜ 0.05的變量納入二元Logistic回歸模型，明確胃癌早期術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

本研究共納入340例胃癌患者，84例（24.7%）發(fā)生了術(shù)后早期并發(fā)癥。包括：（1）腹腔并發(fā)癥57例：12例吻合口瘺，給予禁食水、抗感染、引流管沖洗等治療后逐漸好轉(zhuǎn)；5例腹腔出血，給予輸血、止血藥物等保守治療后好轉(zhuǎn)；2例胰瘺，囑禁食水、抑制胰腺分泌、胰酶活性等對癥處理后好轉(zhuǎn)；4例術(shù)后胃癱，留置胃管、給予全胃腸外營養(yǎng)療法等治療后好轉(zhuǎn)；10例頑固性呃逆，給予胃腸減壓、促胃腸動力藥物治療后好轉(zhuǎn)；2例乳糜漏，給予腹腔引流，禁食水，給予腸外營養(yǎng)支持等治療后好轉(zhuǎn)；8例切口感染、12例切口脂肪液化，給予加強引流、換藥后好轉(zhuǎn)；2例術(shù)后腹瀉，給予禁食水、補液、抗感染藥物等治療后好轉(zhuǎn)。（2）胸腔并發(fā)癥11例：5例胸腔積氣積液，給予胸腔閉式引流等治療后好轉(zhuǎn)，6例肺部感染，給予抗感染藥物治療后好轉(zhuǎn)。（3）其他并發(fā)癥16例：4例貧血，給予營養(yǎng)支持、輸血治療后好轉(zhuǎn)；1例房顫，給予地高辛等藥物控制心室率后轉(zhuǎn)入心內(nèi)科繼續(xù)治療；2例完全性右束支傳導阻滯，給予營養(yǎng)心肌藥物治療后好轉(zhuǎn)；3例持續(xù)高熱，血培養(yǎng)陰性，給予經(jīng)驗性抗菌藥物治療后好轉(zhuǎn)；1例頸內(nèi)靜脈血栓，給予抗凝等治療后好轉(zhuǎn)；5例麻醉清醒晚，轉(zhuǎn)至ICU監(jiān)護治療后好轉(zhuǎn)。

2.2 胃癌根治術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生的危險因素分析

單因素分析：患者年齡≥60歲、切口類型為開放、手術(shù)時間≥270 min、甘油三酯水平、腫瘤最大徑≥5 cm、前白蛋白 ＜ 250 mg/L與術(shù)后早期并發(fā)癥有關（均P ＜ 0.05）（表1）。將上述單因素納入二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：切口類型為開放、手術(shù)時間≥270 min和前白蛋白 ＜ 250 mg/L是胃癌根治術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素（均P ＜ 0.05）（表2）。

表1 340例胃癌根治術(shù)后患者基本資料描述分析Table 1．Basic Data of 340 Cases after Radical Gastric Cancer Resection

表2 340例胃癌根治術(shù)后發(fā)生早期并發(fā)癥的多因素分析Table 2．Multivariate Logistic Regression Analysis of Early Complications after Radical Gastrectomy for Gastric Cancer

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2.3 列線圖模型的建立

運用R軟件，將切口類型為開放、手術(shù)時間≥270 min和前白蛋白 ＜ 250 mg/L聯(lián)合構(gòu)建列線圖預測模型（圖1）。列線圖預測模型采用Bootstrap法，自動重復抽樣1 000次進行內(nèi)部驗證，C-index值為0.720，說明模型具備較好的區(qū)分度。繪制ROC曲線顯示，前白蛋白、切口類型、手術(shù)時間、列線圖模型的AUC值分別為0.608（95%置信區(qū)間 = 0.513 ～ 0.702）、0.588（95%置 信 區(qū) 間 = 0.492 ～ 0.684）、0.609（95%置 信 區(qū) 間 = 0.508 ～ 0.711）、0.720（95%置 信 區(qū) 間 = 0.633 ～ 0.807），表明該列線圖模型相對于前白蛋白、切口類型、手術(shù)時間單一預測具有更好的預測準確性（圖2）。校正曲線表明，列線圖模型的預測結(jié)果和實際結(jié)果之間具備良好的一致性（圖3）。該列線圖模型的擬合優(yōu)度判斷采用Hosmer-Lemeshow檢驗，結(jié)果顯示，P = 0.981，說明基于本研究構(gòu)建的列線圖模型擬合優(yōu)度較好。

圖1 影響胃癌根治術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生的列線圖預測模型Figure 1．Nomogram Prediction Model for Early Complications after Radical Gastrectomy

圖2 各危險因素及列線圖預測模型的ROC曲線Figure 2．Receiver Operating Characteristic Curves of Risk Factors and a Nomogram Predicting Model

圖3 列線圖預測模型的校正曲線Figure 3．Calibration Curve of the Prediction Model of a Nomogram Model

3 討 論

手術(shù)切除是胃癌治療的核心方案，當代胃癌的外科手術(shù)治療具有精準化、微創(chuàng)化等特點，患者術(shù)后早期并發(fā)癥的發(fā)生情況較前明顯改善。但是臨床工作者仍要重視術(shù)后早期并發(fā)癥帶來的一系列影響，積極發(fā)現(xiàn)并有效干預影響術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生的危險因素，對患者的后續(xù)治療及術(shù)后恢復就顯得尤為重要［9］。

本研究結(jié)果表明，術(shù)前前白蛋白濃度是預測胃癌患者術(shù)后早期并發(fā)癥的有效指標，前白蛋白濃度越低，術(shù)后不良事件的發(fā)生率越高。此外，本研究進一步確定250 mg/L的前白蛋白臨界值，當術(shù)前患者前白蛋白低于這一數(shù)值時，提示臨床醫(yī)師加強患者圍手術(shù)期營養(yǎng)支持治療，給予抗炎、保肝治療。前白蛋白是反映機體營養(yǎng)狀況的指標和免疫狀態(tài)的標志，營養(yǎng)不良與免疫功能的降低關系十分密切，營養(yǎng)不良將會減弱機體的抗腫瘤免疫力。與白蛋白相比，前白蛋白能更好地反映近期的蛋白質(zhì)水平，具有更高的靈敏性［10］。低前白蛋白水平與術(shù)后早期并發(fā)癥的關系尚不清楚，可能與癌癥的相關炎癥狀態(tài)有關。炎癥因子腫瘤壞死因子α、白細胞介素1和白細胞介素6，導致高敏C反應蛋白（highsensitity C-reactive protein，hs-CRP）生成增加，前白蛋白水平較低的患者hs-CRP水平較高，作為一種負性急性期蛋白，前白蛋白的合成在炎癥狀態(tài)下受到抑 制［11-12］。有研究提示：術(shù)前前白蛋白水平可預測胃癌術(shù)后感染性并發(fā)癥，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率隨C反應蛋白的升高和前白蛋白濃度的降低而顯著升高，是胃癌患者預后的獨立危險因素［13］，與本研究結(jié)果較一致。

既往研究顯示，腹腔鏡技術(shù)明顯改善術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生情況，提高胃癌患者的臨床療效［14］。腹腔鏡技術(shù)有著腹部切口小、視野放大的優(yōu)勢，有助于術(shù)者清晰判斷解剖層次、結(jié)構(gòu)，從而減小手術(shù)操作難度，減少因視野受限引起的出血，加速患者術(shù)后康復。本研究結(jié)果顯示，切口類型為開放是術(shù)后發(fā)生早期并發(fā)癥的獨立危險因素，開放組并發(fā)癥發(fā)生率為28.44%，明顯高于腹腔鏡組18.60%。與開放手術(shù)相比，腹腔鏡組可減少術(shù)中出血量，減輕術(shù)后切口疼痛，減少吞咽困難、進食明顯受限的發(fā)生，縮短術(shù)后住院時間［15-17］。Lian等［18］分析了2 966例接受不同切口類型胃癌根治術(shù)患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，結(jié)果表明腹腔鏡胃癌根治術(shù)組術(shù)后肺部感染、手術(shù)切口并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于開放式胃癌根治組［18］。

本研究顯示，手術(shù)時間≥270 min增加術(shù)后早期并發(fā)癥的發(fā)生率。手術(shù)時間的延長，可能與解剖層次不清、術(shù)中出血量多以及手術(shù)切除范圍大等有關，且增加患者手術(shù)創(chuàng)傷的風險。全麻手術(shù)時間的延長，意味著呼吸機機械通氣時間延長，導致肺過度擴張和氣道黏膜損傷，進而增加了肺部并發(fā)癥的發(fā)生。手術(shù)時間＞5 h的患者肺部并發(fā)癥風險是手術(shù)時間 ＜ 3 h患者的6倍［19］。既往研究顯示手術(shù)時間是腹部手術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素［20］。國內(nèi)學者孫娟等［21］的研究表明，手術(shù)時間≥222 min是影響胃癌根治術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生的危險因素。

綜上所述，前白蛋白 ＜ 250 mg/L、手術(shù)時間≥ 270 min、切口類型為開放是胃癌根治術(shù)后發(fā)生早期并發(fā)癥的危險因素，本研究據(jù)此構(gòu)建出具有較好擬合優(yōu)度的列線圖預測模型，可用于評估術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生風險并制定治療方案。對于具有術(shù)后早期并發(fā)癥風險的患者應結(jié)合每個危險因素，開展個體化治療，術(shù)前制定營養(yǎng)支持方案，經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生可優(yōu)先考慮行腹腔鏡手術(shù)，減少因手術(shù)時間過長帶來的創(chuàng)傷，術(shù)后給予必要的抗炎治療。列線圖模型以簡單直觀的圖表形式，直觀地顯示出臨床事件的風險，有利于臨床醫(yī)生及時預防及診斷術(shù)后早期并發(fā)癥［22-23］。ROC曲線的AUC值為0.720，表明本研究建立的列線圖模型能夠較為準確地評價胃癌根治術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生情況。本研究仍存在一些不足之處，首先，本研究采用內(nèi)部驗證的方法，如果建立一組外部數(shù)據(jù)驗證預測模型的準確性將更具優(yōu)勢。第二，考慮本研究預測模型基于單中心研究得出，后續(xù)仍需多中心、擴大樣本量對模型進行優(yōu)化。

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