曾梓洵，李東，王曉珊，馮崗，柯華，胡瀚，賈蓉，陳孝磊，丁婧，謝華，周進

646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 腫瘤科（曾梓洵、胡瀚、陳孝磊、周進）；610036 成都，中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 腫瘤診治中心（李東）；610072 成都，四川省人民醫(yī)院 腫瘤中心（王曉珊）；621000 四川 綿陽，綿陽市中心醫(yī)院 腫瘤科（馮崗）；610041 成都，成都市第七人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科（柯華）；610500 成都，成都醫(yī)學院 臨床醫(yī)學院（賈蓉）；610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科（丁婧、謝華、周進）

小細胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC），是 一類低分化惡性上皮性腫瘤，屬于高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，目前約占所有原發(fā)性支氣管肺癌的15% ～ 20%［1］，由于其具有較強的侵襲性且早期易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移，預后極差，多達70%的SCLC患者初診時即為廣泛期（extensive-stage， ES），預后更差［2］。SCLC對化療高度敏感，初次化療有效率高達80%左右［3］，但幾乎所有廣泛期SCLC患者均會在1年內(nèi)復發(fā)［4］。復發(fā)后體力評分和器官功能良好的部分患者仍有機會接受二線治療，但治療有效率明顯下降。臨床上將一線化療結(jié)束3個月以后的疾病進展定義為敏感復發(fā)［5］。據(jù)現(xiàn)有指南和專家共識推薦，敏感復發(fā)的患者，可以進行以拓撲替康為主的二線化學治療，也可選擇原一線依托泊苷聯(lián)合鉑類（etoposide-platin， EP）方案再次進行挑戰(zhàn)［6-7］，但最佳二線治療策略仍有待闡明。ES-SCLC后線治療藥物有限，且部分患者體能狀態(tài)和耐受性較差。如能再次運用前期有效的藥物，既可保留后線治療的藥物選擇余地，也可了解既往用藥已知的不良反應，均對患者治療有積極的作用。已有研究表明二線使用EP發(fā)方案可為敏感復發(fā)SCLC患者帶來獲益［8］，但并未嚴格區(qū)分廣泛期與局限期人群，且樣本量偏少。因此，我們聯(lián)合了國內(nèi)多家腫瘤治療中心，收集了153例敏感復發(fā)ES-SCLC患者完整資料，觀察其再次接受EP方案治療的療效及安全性，以期為二線治療敏感復發(fā)的ES-SCLC提供真實世界臨床數(shù)據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

經(jīng)倫理委員會同意，納入2018年1月至2019年12月就診于四川省腫瘤醫(yī)院等5所醫(yī)療中心，首診為ES-SCLC并具備完整的臨床和隨訪資料的患者153例。納入標準：①年齡≥18歲；②經(jīng)細胞學或組織病理學檢查確診為SCLC；③首診時美國退伍軍人肺癌協(xié)會（Veterans Administration Lung Study Group， VALG）分期為廣泛期；④有可評估的病灶；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分 0 ～ 2分；⑥接受標準一線EP方案化療后3個月以上復發(fā)；⑦二線治療同樣采用EP方案。排除標準：①年齡＜18歲；②妊娠或哺乳期女性；③局限期SCLC；④接受過其他抗腫瘤治療者；⑤合并其他原發(fā)性腫瘤；⑥合并嚴重心、肺、肝、腎功能損傷以及高危高血壓、嚴重糖尿病患者。

1.2 評價指標

治療前及每2個治療周期結(jié)束后進行影像學檢查，并評估治療效果和不良反應發(fā)生情況。治療結(jié)束后，每2個月進行1次隨訪，隨訪截至2021年12月31日。療效評價依據(jù)實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版。不良反應根據(jù)美國國立癌癥研究所院通用毒性標準（Common Toxicity Criteria， CTC）第3版進行評價。主要觀察指標為客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進展生存時間（progression-free survival，PFS）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用 SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，連續(xù)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，計量組間比較采用t檢驗和方差分析，ORR和DCR通過Pearson卡方檢驗，生存分析采用 Kaplan-Meier 法，生存時間的比較采用 Log-rank 檢驗，以 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床基線特征

根據(jù)納入排除標準，本研究共納入患者153例，所有患者均接受EP方案一線化療，9例患者療效評價達到CR，107例達到PR，37例為SD，一線平均PFS為5.9個月。入組患者中，男性91例（59.48%， 91/153），女性62例（40.52%， 62/153）；中位年齡62.9歲，≥70歲52例（33.99%， 52/153），＜ 70歲101例（66.01%， 101/153）；初診時135例（88.24%， 135/153）ECOG評 分 為0 ～ 1分，18例（11.76%， 18/153）為2分；有長期吸煙史者占70.59%（108/153）。一線治療中86例（56.21%， 86/153）患者接受過胸部放療，9例（5.88%， 9/153）接受過預防性腦照射，64例（41.83%， 64/153）復發(fā)時間≥90天且≤6個月，89例（58.17%， 89/153）復發(fā)時間 ＞ 6個月。所有患者均接受EP方案二線化療，平均療程為（4.1±1.1）周期，按照二線化療使用鉑類不同分為4個亞組：順鉑組68例（44.44%， 68/153）、卡鉑組49例（32.03%， 49/153）、奈達鉑組20例（13.07%， 20/153）以及洛鉑組16例（10.46%， 16/153）。入組患者基線情況 見表1。

表1 患者臨床特征Table 1．Characteristics of Patients （N = 153）

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2.2 療效及生存情況分析

截至2021年12月，153例患者均完成隨訪?？傮wORR為35.94%，DCR為57.51%，平 均PFS為4.72個月。復發(fā)時間 ＞ 6個月的患者PFS較復發(fā)時間3 ～ 6月者有明顯延長趨勢（5.24個月vs 4.0個月，P ＜ 0.001），ORR為40.45% vs 29.68%（P = 0.015）。對于使用不同鉑類二線化療的患者，順鉑組、卡鉑組、奈達鉑組及洛鉑組的平均PFS分別為4.78個月、4.82個月、4.61個月和4.34個月（P = 0.695）。此外，患者是否有長期吸煙史（PFS 4.71個月vs 4.75個月， P = 0.875）及一線治療中是否接受胸部放療（PFS 4.74個月vs 4.70個月， P = 0.882）并非含鉑二線化療臨床獲益的重要影響因素。各亞組療效分析見圖1，表2、3。

表2 不同鉑類及復發(fā)時間亞組療效分析Table 2．Response to Second-Line Chemotherapy in Sensitive Relapse SCLC Patients

圖1 各亞組PFS分析結(jié)果Figure 1．Kaplan-Meier Estimates for Progression-Free Survival of Sensitive Relapsed SCLC Patients

表3 吸煙及放療與否亞組療效分析Table 3．Survival of Sensitive Relapse SCLC Patients Receiving Second-Line Chemotherapy

2.3 不良反應分析

153例患者中3級以上不良反應的發(fā)生率為91.20%；包括白細胞減少88例，貧血30例，中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱42例，血小板減少58例，腹瀉19例，惡心/嘔吐37例，肌酐升高29例，ALT/AST升高32例，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應，所有不良反應在減量、停藥及對癥處理后緩解。不良反應匯總見表4。

表4 治療相關不良反應Table 4. Treatment-Related Adverse Events （≥ Grade 3，N = 153）

3 討 論

SCLC倍增時間短，惡性程度高，生物學行為復雜，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者生存情況極差。近年來一些新的抗腫瘤治療手段不斷應用于SCLC，如靶向、抗血管以及免疫治療等。尤其免疫和化療的聯(lián)合，為部分ES-SCLC患者帶來療效的進步［9］，但其提升程度有限，目前EP方案仍是SCLC一線標準治療的基石［10］。SCLC對放化療敏感，但極易復發(fā)耐藥，幾乎所有對一線全身治療有反應的ES-SCLC患者都會逐漸出現(xiàn)疾病進展［2］。

自1996年首次獲得批準以來，拓撲替康一直是復發(fā)SCLC患者的首選二線治療藥物，靜脈用藥的生存獲益較口服更優(yōu)［中位PFS為3.8個月vs 2.7個月；中位（overall survival，OS）為8.2個月vs 7.4個月］，但不良反應發(fā)生率也更高［11-12］。Edelman等［13］研究顯示伊立替康二線化療中位PFS為3.0個月，中位OS為7.0個月，與拓撲替康組差異無統(tǒng)計學意義。同時也有研究在探索能否通過聯(lián)合方案提高二線療效。一項在法國開展的研究比較了口服拓撲替康與EP方案對敏感復發(fā)SCLC患者的療效，結(jié)果顯示EP方案組的PFS更長（4.7個月vs 2.7個月），但兩組間的OS無明顯差異，毒性發(fā)生率亦大致相同［11］。另一項在日本進行的多中心3期試驗（JCOG0605）通過比較拓撲替康單藥與EP（含順鉑）聯(lián)合伊立替康的療效也得出了類似的結(jié)果，指出聯(lián)合化療組的PFS（5.7個月vs 3.6個月；P ＜ 0.0001）和OS（18.2個月vs 12.5個月；P = 0.0079）均顯著長于拓撲替康組，但由于3藥聯(lián)合化療毒性過大，并不廣泛適用于臨床［14］。已有多項研究證實，免疫檢查點抑制劑durvalumab和atezolizumab與EP聯(lián)合使用于ES-SCLC一線治療具有確定的療效［9，15］。但其在復發(fā)進展后的SCLC中，并未展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)治療的療效，因此免疫藥物在后線治療中的使用亦非常有限。其他的二線治療還包括新藥的探索研究。Lurbinectedin（PM01183）是一種通過選擇性抑制腫瘤細胞中的致癌基因轉(zhuǎn)錄和DNA修復，從而引發(fā)腫瘤細胞凋亡并改變腫瘤微環(huán)境的烷化劑［16］。一項單臂、開放標簽的lurbinectedin單藥治療多種實體瘤Ⅱ期多中心“籃子”臨床試驗（lurbinectedin 3.2 mg/m2/21天）納入了105例既往接受過一線治療的SCLC患者，二線治療后ORR為35.2%，中位PFS和OS分別為3.5個月和9.3個月［17］。Lurbinectedin用于 復發(fā)SCLC患者的ORR優(yōu)于拓撲替康二線治療Meta分析中的ORR（17%）［18］，且血液學不良反應相對較低。此外，PEI方案節(jié)拍化療［14］（每周順鉑25 mg/m2，隔周依托泊苷60 mg/m2，隔周伊立替康90 mg/m2）、 貝洛替康［19］、氨柔比星［20］等方案在SCLC二線化療中的應用也在探索中。綜上，SCLC治療是目前臨床難點。尤其廣泛期患者在治療復發(fā)后可選藥物較單一，且療效和安全性都有待進一步改善和提高。除標準二線拓撲替康和新藥外，一線治療中臨床應用最為廣泛的EP方案再次使用亦是可選方案之一。但敏感復發(fā)后再次應用一線方案患者的現(xiàn)有療效數(shù)據(jù)，并未區(qū)分廣泛期與局限期的生存情況差異，同時研究標準不統(tǒng)一，數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，樣本偏少，存在對該類人群療效和毒性數(shù)據(jù)補充的臨床需求。

本研究共納入153例敏感復發(fā)ES-SCLC患者，接受EP方案二線治療，藥物的種類基本同一線方案。依據(jù)采用鉑類不同、復發(fā)時間差異、一線是否聯(lián)合放療及是否有長期吸煙史等進行亞組分析。結(jié)果顯示總體PFS為4.72個月，符合以往研究結(jié)果范 圍［8，11，14，21-24］。有報道拓撲替康二線治療敏感復發(fā)SCLC的PFS為3.8個月，OS為8.2個月，雖然該研究未公布廣泛期患者的生存情況，但明確指出分期較晚為預后不良因素［12］。本回顧性分析PFS結(jié)果相對優(yōu)于上述報道，分析可能和下列因素有關：（1）國內(nèi)可選鉑類種類較多，臨床可根據(jù)患者實際選擇相應更易耐受的化療藥物，有針對性地控制不良反應，使因毒性減量甚至停藥的比例大大減少；（2）本研究患者ECOG評分多為0 ～ 1分，一般情況較好，對化療耐受性更佳；（3）民眾對健康重視程度增加，對治療的主動性及依從性較以往更優(yōu)。而復發(fā)時間 ＞ 6個月患者的PFS較復發(fā)時間≥90天且≤6個月者有顯著延長趨勢，除了其可能具有相對更高的鉑敏感性以外，這些人群的基因背景是否與化療有效性相關，也是值得探討的方向之一。我們研究發(fā)現(xiàn)，選擇不同鉑類方案的療效并無明顯區(qū)別，提示當時的臨床選擇，可能更傾向于對患者耐受性的綜合評價。減低毒副反應，保證患者生活質(zhì)量，從而完成預定治療計劃，可能會間接保障患者的治療療效。SCLC對放療較為敏感，在既往研究中證實胸部放療是SCLC預后的有益因素［25］。并且吸煙可能會導致腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率增高、預后更差［26-28］。本研究并未觀察到放療和吸煙情況對療效的影響，與樣本量有一定相關性。從理論上講，生活行為以及重要的抗腫瘤干預，對惡性腫瘤預后會有一定的作用，這都需要更多的臨床數(shù)據(jù)進行分析和總結(jié)。此外，研究納入病例診斷治療于2018 ～ 2019年之間，缺乏一線化療聯(lián)合免疫治療的數(shù)據(jù)，故不肯定一線采取免疫聯(lián)合化療后，二線同方案療效仍可與本結(jié)果一致。但可以確定的是免疫治療加入，會增加療效及毒性影響因素的復雜性。

綜上，對于敏感復發(fā)的ES-SCLC患者，再次使用EP方案化療有較好的緩解率、控制率和較長的生存時間，同時安全性可控，并且復發(fā)時間大于6個月患者有更好的獲益趨勢。未來將通過多中心、前瞻性的臨床研究來進一步驗證ES-SCLC的最佳二線化療方案。

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