何曉梁，瞿凡，賴芋州，田超

646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院（何曉梁、瞿凡、田超）；611731 成都，電子科技大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院（賴芋州）；610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外科（田超）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，女性乳腺癌新增病例約為230萬(wàn)例（11.7%），已超越肺癌位居女性惡性腫瘤發(fā)病率第一［1］。乳腺癌新輔助治療是指在沒(méi)有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的、且未進(jìn)行手術(shù)和放療之前的全身性治療，作為乳腺癌綜合治療的重要組成部分直接影響著后期輔助治療模式。真實(shí)世界研究是指基于預(yù)設(shè)的臨床問(wèn)題，對(duì)真實(shí)世界環(huán)境下收集到的與研究問(wèn)題相關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行合理分析，從而得到真實(shí)世界證據(jù)的研究過(guò)程［2-3］。我國(guó)幅員遼闊，地區(qū)經(jīng)濟(jì)及學(xué)術(shù)發(fā)展較不平衡。基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和診療資源可及性，權(quán)威專家及中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology， CSCO）制定了乳腺癌診療指南以供各級(jí)醫(yī)生參考。在真實(shí)世界中，受限于當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)發(fā)展?fàn)顩r、醫(yī)療水平及乳腺癌患者個(gè)體差異，臨床醫(yī)生有時(shí)候難以完全按照標(biāo)準(zhǔn)診療指南開(kāi)展治療。本文回顧分析了四川省腫瘤醫(yī)院乳腺外科腫瘤患者在新輔助治療時(shí)方案制定、藥物選擇、用藥劑量、以及治療間歇期長(zhǎng)短等方面不同特點(diǎn)，以期推動(dòng)乳腺癌治療更加個(gè)體化、規(guī)范化。

1 材料與方法

1.1 病例資料與入組標(biāo)準(zhǔn)

選取2020年5月至2022年1月于四川省腫瘤醫(yī)院乳腺外科接受新輔助治療的乳腺癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)活檢確診為乳腺癌；②病理資料齊全；③滿足新輔助治療適應(yīng)證之一；④新輔助治療后均進(jìn)行手術(shù)且術(shù)后病理資料齊全；⑤未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未行新輔助治療；②原發(fā)IV期乳腺癌；③同時(shí)罹患其他癌癥；④臨床病理資料不全。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

根據(jù)人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor，HER-2）、雌激素受體（estrogen receptor， ER）、Ki-67確定分子分型，激素受體（hormone receptor，HR） 陽(yáng)性值 ＞ 1%定義為HR陽(yáng)性。三陰性乳腺癌定義為ER、孕激素受體、HER-2皆為陰性?；煼桨?、周期、劑量及間歇期遵循《CSCO乳腺癌診療指南2021》規(guī)定。各分子分型化療方案主要為蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類藥物，其中HER-2陽(yáng)性患者需聯(lián)合靶向治療，周期一般為6 ～ 8個(gè)周期，間歇期多在21 ～ 28天。在實(shí)際臨床工作中由于個(gè)體差異以及樣本統(tǒng)計(jì)復(fù)雜性等因素，在對(duì)化療藥物劑量方面的統(tǒng)計(jì)采取了入院化療一周期總劑量，并篩選出總療程中劑量分布最多的值作為參考。HR陽(yáng)性且HER-2陰性、HER-2陽(yáng)性、三陰性患者中的中位體表面積分別為1.58 m2、1.59 m2、1.65 m2。按照這一體表面積計(jì)算指南規(guī)范化療方案一周期總劑量，與總療程中劑量分布最多的數(shù)值進(jìn)行對(duì)比。新輔助治療后的病理評(píng)估采用MP（Miller-Payer）系統(tǒng)，根據(jù)指南定義5級(jí)作為病理完全緩解（pathological complete response，pCR）即原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)均無(wú)惡性腫瘤存在證據(jù)或僅存在原位癌成分，3～4級(jí)定義為部分緩解，1～2級(jí)定義為疾病穩(wěn)定。

本研究主要收集患者的化療方案、劑量、周期及間歇期。各分子分型患者在新輔助治療期間方案未更改、劑量無(wú)增減、間歇期未縮短（＜ 21天）或延長(zhǎng)（＞ 28天）以及滿足各方案化療周期即為規(guī)范符合指南推薦。采用卡方檢驗(yàn)分析比較各規(guī)范組在達(dá)到pCR方面與非規(guī)范組有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及構(gòu)成比或者百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P ＜ 0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理特征

按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共220名患者符合條件。其中HR陽(yáng)性且HER-2陰性108例，HER-2陽(yáng)性75例（無(wú)論HR陽(yáng)性或陰性，三陰性37例。HR陽(yáng)性且HER-2陰性患者發(fā)病年齡24～77歲，中位年齡51歲；其中病理類型為浸潤(rùn)性癌103例（95.4%）；組織學(xué)分級(jí)以Ⅱ級(jí)多見(jiàn)為63例（58.3%），臨床分期以Ⅱ期為主為76例（70.4%）。HER-2陽(yáng)性患者發(fā)病年齡28～67歲，中位年齡48歲；其中浸潤(rùn)性癌74例（98.7%），組織學(xué)Ⅱ級(jí)34例（45.3%），臨床Ⅱ期56例（74.7%）。三陰性患者發(fā)病年齡32～77歲，中位年齡55歲。浸潤(rùn)性癌36例（97.3%），組織學(xué)Ⅲ級(jí)18例（48.6%），臨床Ⅱ期25例（67.6%）。具體情況見(jiàn)表1。

表1 一般臨床資料Table 1．General Clinical Data

2.2 新輔助治療情況

在新輔助化療方案上，HR陽(yáng)性且HER-2陰性、HER-2陽(yáng)性和三陰性符合率分別為65.7%、70.7%、81.1%。在化療周期上各分子分型符合率分別為81.5%、81.3%、78.4%。在化療間歇期上各分子分型符合率分別為48.1%、40%、59.5 %（表2）。

表2 新輔助治療符合率Table 2．Standardization of the Neoadjuvant Therapy

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在劑量上，以三陰性乳腺癌（蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫衫類藥物）方案用量與指南推薦存在明顯差異。其中環(huán)磷酰胺常用一周期總劑量較指南推薦（體表面積為1.65 m2）減少0.19 g（19.2%）；由于新藥推廣使用，臨床上多以多柔比星脂質(zhì)體代替多柔比星，該藥在臨床常用一周期總劑量較指南推薦減少0.177 g（30.8%）；紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）也應(yīng)用到新輔助治療中，該藥常用一周期總劑量相較于指南推薦減少0.49 g（11.4%）；在HR陽(yáng)性且HER-2陰性患者（體表面積1.58 m2）化療方案上（蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫衫類藥物）也以環(huán)磷酰胺藥物劑量減少最為突出，減量約0.148 g（15.6%）。HER-2陽(yáng)性患者均使用靶向藥物且劑量符合要求。具體情況見(jiàn)表3。

表3 不同分子分型化療方案的劑量符合率Table 3．Standard and Non-standard Chemotherapy Schemes for Different Molecular Types

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在新輔助治療方案上，規(guī)范組（未更換藥物及方案）共154例，達(dá)到pCR為55例，非規(guī)范組59例，pCR 12例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.031）。在化療周期上，規(guī)范組（滿足各方案化療周期）173例，pCR 58例，非規(guī)范組40例，pCR 8例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.095）。在間歇期上，6周期化療方案規(guī)范組（未出現(xiàn)間歇期延長(zhǎng)或縮短）45例，pCR 10例，非規(guī)范組（出現(xiàn)1次及以上間歇期延長(zhǎng)或縮短）22例，pCR 13例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.003）。8周期化療方案規(guī)范組病例60例，pCR 19例，非規(guī)范組45例，pCR 9例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.181），詳見(jiàn)表4。不同分子分型在達(dá)到病理完全緩解方面以HER-2陽(yáng)性組表現(xiàn)明顯，而HR陽(yáng)性且HER-2陰性組占比最低。具體情況見(jiàn)表5。

表4 療效亞組分析Table 4．Efficacy of Subgroups

表5 不同分子分型pCR率Table 5．pCR of Different Molecular Types

3 討 論

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，平均每1.8秒就有1例新確診患者［4］。在我國(guó)，隨著生活方式改變，乳腺癌患病率逐年增加，2020年新增數(shù)量高達(dá)41.6萬(wàn)例，占新發(fā)癌癥的19.9%，是中國(guó)女性患病率最高的癌癥。伴隨著患病率的上升，我國(guó)乳腺癌的病死率也逐年上升，2003年為4.87/10萬(wàn)、2015年為6.67/10萬(wàn)、2020年上升為9.50/10 萬(wàn)［5-6］?；诖?，乳腺癌的治療方式也呈現(xiàn)出體系化，根據(jù)穿刺活檢明確病理類型，新輔助治療后再經(jīng)手術(shù)進(jìn)一步明確后進(jìn)入下一階段治療。CSCO指南提出滿足以下適應(yīng)癥之一即可進(jìn)行新輔助治療［7］：①腫塊 ＞ 5 cm；②腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③HER-2陽(yáng)性；④三陰性；⑤有保乳意愿，但腫瘤大小與乳房體積比例較大難以保乳者。在中國(guó)乳腺癌新輔助治療專家共識(shí)里指出，降期手術(shù)、降期保乳、保腋窩和確定體內(nèi)藥敏等是新輔助治療的主要目的。按預(yù)定計(jì)劃完成治療周期，通過(guò)術(shù)后病理學(xué)檢查評(píng)估腫瘤殘余病灶，決定輔助治療方案，避免治療不足的同時(shí)也避免治療過(guò)度。

在本研究中，新輔助治療方式規(guī)范性主要從治療方案選擇、化療藥物劑量、周期以及化療間歇期方面作一闡述。其中各分子分型以化療周期的符合率最高、化療間歇期符合率最低，HER-2陽(yáng)性患者的化療間歇期符合率甚至低至40%。但其間歇期多處于19 ～ 20天，間隔長(zhǎng)于28天的情況少見(jiàn)。考慮到藥物半衰期以及HER-2陽(yáng)性患者較高的pCR率，對(duì)于間歇期處在一定時(shí)間范圍內(nèi)而不嚴(yán)格設(shè)置21天為一個(gè)周期仍不影響化療效果這種看法，目前尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。各分子分型在化療方案的不規(guī)范性主要體現(xiàn)在治療過(guò)程中更換同類型化療藥物，例如將蒽環(huán)類藥物表柔比星更換為多柔比星脂質(zhì)體，將紫衫類藥物多西他賽更換為紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）。究其主要原因，一方面是臨床醫(yī)生綜合考慮藥物毒副反應(yīng)，另一方面也是由于臨床醫(yī)生治療前未進(jìn)行完善的醫(yī)患溝通。乳腺癌作為一種全身性疾病，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)，用藥就可能出現(xiàn)耐藥甚至無(wú)效，大大增加治療難度。

在化療藥物劑量方面，以上化療方案均存在不同程度的劑量不足現(xiàn)象。針對(duì)各分子分型，蒽環(huán)類藥物都存在減量現(xiàn)象，尤以三陰性乳腺癌為甚，多柔比星脂質(zhì)體在三陰性乳腺癌患者用量中減少約30.8%。其次，環(huán)磷酰胺作為一類細(xì)胞毒性藥物，減量也較為突出，在三陰性、HR陽(yáng)性且HER-2陰性患者化療方案中（蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫衫類藥物）分別減量約19.8%、15.6%。有研究表明，乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的反應(yīng)存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。降低化療藥物劑量，或延長(zhǎng)化療周期，都會(huì)造成單位時(shí)間內(nèi)劑量不足，療效下降。針對(duì)這種情況，Lyman［8］建議化療藥物劑量不應(yīng)低于常規(guī)有效劑量，否則會(huì)降低療效。JONIE1研究［9］評(píng)估了新輔助化療的相對(duì) 劑 量 強(qiáng) 度（relative dose intensity，RDI）對(duì)HER-2陰性乳腺癌患者生存的影響。當(dāng)RDI分別≥85%和 ＜ 85%時(shí)，5年總生存率為91.2%和76.3%（P = 0.015），這證明了維持新輔助化療的RDI對(duì)HER-2陰性乳腺癌生存獲益至關(guān)重要。Zhang等［10］調(diào)查了化療RDI對(duì)I ～ III期乳腺癌總生存期的影響，85%是低RDI與較差總生存期顯著相關(guān)的唯一臨界點(diǎn)（HR = 1.93；95% CI 1.09 ～ 3.40）。在三陰性患者中，75%是總生存期（HR = 2.39；95% CI 1.04 ～ 5.51）相關(guān)的臨界點(diǎn)。該研究認(rèn)為化療的RDI越高，ER陽(yáng)性且HER-2陰性患者和三陰性患者的生存率越高。為了優(yōu)化生存獲益，ER陽(yáng)性且HER-2陰性患者應(yīng)將RDI維持≥85%，三陰性患者應(yīng)保持≥75%。以上研究為化療藥物減量影響患者預(yù)后提供了客觀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。總的來(lái)說(shuō)，劑量減少、劑量延遲是臨床常見(jiàn)現(xiàn)象，藥物毒副反應(yīng)是促使臨床醫(yī)生減量的最主要原因，尤其是蒽環(huán)類藥物的累積心臟毒性。但這不應(yīng)該成為影響患者療效的因素之一。若非必要，在首次用藥時(shí)應(yīng)達(dá)到足夠劑量，而且在隨后治療過(guò)程中也不能隨意減量。

pCR被看作是評(píng)價(jià)新輔助治療最為客觀高效的療效指標(biāo)。在新輔助治療方案上，規(guī)范組與非規(guī)范組相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。6周期化療方案（TAC、AT、TP、TCbHP）規(guī)范組與非規(guī)范組相比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。其中含鉑方案與較高pCR率的相關(guān)性已在KRISTINE研究［11］、TRYPHAENA研究［12］以及TRAIN-2［13］研究都有證實(shí)；在三陰性乳腺癌患者中，也有研究顯示［14］鉑類可以提高三陰性乳腺癌患者新輔助治療pCR率。以上研究表明了指南推薦的適用性以及權(quán)威性。但8周期化療方案（AC/EC-T）規(guī)范組與非規(guī)范組未顯示出明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這或許是因?yàn)?周期化療方案主要應(yīng)用于HR陽(yáng)性且HER-2陰性患者，而這類分子分型對(duì)化療并不敏感。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，pCR與新輔助治療后患者總生存率（overall survival，OS）及無(wú)病生存率（disease-free survival，DFS）顯著相關(guān)。新輔助治療后達(dá)到pCR的患者整體預(yù)后顯著好于non-pCR患 者［15］。Blanco Sánchez等［16］的 研 究 提出pCR率在HER-2陽(yáng)性、三陰性乳腺癌患者新輔助治療中反應(yīng)率最高（P ＜ 0.001），在本研究中，我院新輔助治療后各分子分型也以HER-2陽(yáng)性、三陰性pCR率較高，分別為57.3%、27.1%，與該研究結(jié)果一致。HR陽(yáng)性且HER-2陰性患者本身對(duì)化療并不敏感，較少能從化療中獲益。Haque等［17］對(duì)乳腺癌新輔助治療pCR人群的亞組分析顯示，HER-2陽(yáng)性且HR陰性和三陰性患者5年OS分別為94.2%和90.6%（P = 0.016），可作為預(yù)測(cè)三陰性、HER-2陽(yáng)性且HR陰性乳腺癌患者長(zhǎng)期結(jié)果良好的指標(biāo)。在 Cortazar 等［18］研究中，HER-2陽(yáng)性且HR陰性患者pCR率高達(dá)50.3%，三陰性患者pCR33.6%。但是，HR陽(yáng)性患者僅有較低的pCR，提高pCR并不預(yù)示可以改善無(wú)事件生存和OS。von Minckwitz等［19］提出，pCR與HER2陽(yáng)性且HR陰性、三陰性患者的DFS改善有關(guān)，但在HR陽(yáng)性患者中則無(wú)此關(guān)聯(lián)（P = 0.45）。pCR尚不能作為HR陽(yáng)性新輔助治療后的療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)，輔助內(nèi)分泌治療仍然是其主要治療方案，指南對(duì)于HR陽(yáng)性新輔助治療方案以蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類藥物為I級(jí)推薦，并未達(dá)到輔助治療階段的系統(tǒng)分類，這樣以來(lái)，對(duì)于低度惡性、分期較早、淋巴結(jié)數(shù)目轉(zhuǎn)移較少的一類乳腺癌患者如何選擇化療方案，制定化療周期，把握最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，避免過(guò)度診療是廣大臨床醫(yī)生需要思考的問(wèn)題。

隨著乳腺癌發(fā)病年齡越來(lái)越趨于年輕化，有研究報(bào)道［20］新輔助治療后的pCR與年輕女性（ ＜ 40歲）的DFS和OS改善密切相關(guān)，有或無(wú)pCR患者的5年DFS率 分 別 為91%和60%（P ＜ 0.01），OS率分別為95%和75%（P ＜ 0.01）。年輕即是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，規(guī)范診療更要積極重視。在實(shí)際臨床工作中，嚴(yán)格遵循指南推薦規(guī)范治療模式，考慮到腫瘤生物學(xué)因素以及治療方案，更要顧及患者的意愿、疾病負(fù)擔(dān)、償付能力等因素影響，精確分層，精準(zhǔn)治療，制定合理方案，實(shí)現(xiàn)乳腺癌患者保命、保乳、保腋到保美的華麗轉(zhuǎn)身。

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