方 夢 賈鳳銘 劉 紅

1山東大學，濟南，250014;2山東第一醫(yī)科大學附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

銀屑病是一種與免疫相關的慢性炎癥性疾病，全球患病率為2%～4%，占所有皮膚病的5%，主要影響皮膚和關節(jié)。超過一半的患者是女性，其中大約70%的患者在育齡期[1]。妊娠期銀屑病患者的治療要求既不會影響胎兒的發(fā)育，亦能控制病情穩(wěn)定。許多患者會考慮藥物對胎兒的影響而盲目停藥，導致病情惡化，這與繼續(xù)服用藥物一樣不利于胎兒的生長發(fā)育[2]。因此，評估病情是否需要治療以及選擇最安全、合適、有效的治療方法對于妊娠期銀屑病患者來說非常重要。研究表明，大約30%～40%的銀屑病患者在妊娠期間會隨著體內雌孕激素水平的升高其銀屑病癥狀也會有所改善，但結束妊娠后隨著其體內激素水平的下降，病情可能會加重[3,4]。本文旨在總結不同藥物對妊娠期銀屑病的療效,為臨床上妊娠銀屑病患者的治療提供參考。

1 銀屑病與妊娠的關系

一方面，妊娠改善患者銀屑病癥狀。多項妊娠期銀屑病研究表明，銀屑病癥狀在妊娠期可以得到改善，改善率最高為62%，一般為30%～40%[5,6]，這可能與妊娠期雌孕激素水平的增加而使得免疫系統(tǒng)的下調有關。另外，妊娠期間母體產生的細胞因子誘導初始CD4+T細胞更多分化為Th2細胞，而向Th1細胞的分化減少[7]，由Th1細胞介導的銀屑病癥狀得到改善。另一方面，妊娠也可使銀屑病癥狀惡化，也有部分患者不受影響。在一項研究中，55%的妊娠期銀屑病患者癥狀得到改善，21%的患者沒有受到影響，23%的患者病情惡化[8]。此外，隨著產后激素水平逐漸恢復，40%～90%的患者在妊娠期結束后病情會加重，30%～40%中重度銀屑病患者在產后甚至會發(fā)展為銀屑病關節(jié)炎[2]。因此，積極治療妊娠期銀屑病是非常必要的，尤其是中重度妊娠期銀屑病患者。

2 銀屑病對母體及胎兒的影響

來自丹麥和瑞典的一項基于人群的隊列研究發(fā)現，與正常女性相比，患銀屑病的女性其妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、先兆子癇、擇期和緊急剖腹產以及早產的風險增加，中重度銀屑病患者的風險更大[9]。這些都可能導致妊娠不良事件。此外，銀屑病還可造成患者的心理障礙，導致酗酒、抑郁、吸煙、肥胖等影響胎兒發(fā)育的不良嗜好[10]。在另一項涉及1,463例患有銀屑病的孕婦和11,704例隨機選擇的正常孕婦的研究中，患有嚴重銀屑病的孕婦生下低出生體重嬰兒的風險增加，而患有輕度銀屑病的孕婦的不良妊娠預后風險未見明顯增加[11]。妊娠期銀屑病患者發(fā)生不良妊娠事件可能與其體內免疫紊亂有關。眾所周知，銀屑病是一種由T細胞和樹突狀細胞介導的疾病，樹突狀細胞釋放的IL-23和IL-12激活Th1細胞和Th22細胞產生大量的IL-17、INF-γ、TNF和IL-22細胞因子，這些細胞因子作用于角質形成細胞從而導致了銀屑病的發(fā)生和發(fā)展[12]。Th1、Th2、Th17和Treg細胞的平衡在妊娠過程中起關鍵作用，這些細胞間失衡可能導致胚胎移植失敗、反復流產、早產等[13]。還有許多其他因素導致不良妊娠事件的發(fā)生，如基因因素、生活習慣、母體激素紊亂、吸煙、生殖系統(tǒng)解剖畸形等，以及妊娠期銀屑病治療藥物的影響。目前，許多關于銀屑病對妊娠影響的研究并未同時考慮治療藥物對妊娠結果的影響，這就需要我們進一步排除這些因素。

3 妊娠期銀屑病的治療及藥物對妊娠預后的影響

目前，局部治療仍是妊娠期銀屑病的一線治療，特別是對于輕度銀屑病患者，UVB光療作為二線治療。其他全身性治療包括系統(tǒng)使用性糖皮質激素、環(huán)孢素、生物制劑等。妊娠期不恰當的治療或停藥會影響母體和胎兒，影響妊娠預后。目前關于妊娠期銀屑病治療的藥物對妊娠預后的研究有限，這些研究涉及到倫理問題。因此當前大多數研究數據是基于妊娠期銀屑病患者在無意中使用過某些藥物，或者是基于動物研究而得出的結論[14]。

3.1 局部治療 局部治療是妊娠期銀屑病的一線治療，尤其是保濕劑和潤膚劑，沒有副作用或者低副作用[15,16]。低至中效的糖皮質激素藥膏也可考慮作為一線治療，外用糖皮質激素的吸收程度及安全性與許多因素有關，包括給藥載體、應用量、封閉和應用部位[17]。既往研究表明，使用強效糖皮質激素與低出生體重嬰兒有關，建議減少強效糖皮質激素的應用[18-20]。根據澳大利亞藥物評估委員會(ADEC)的規(guī)定，弱、強和超強糖皮質激素的劑量應分別控制在每周100 mg、50 mg和30 mg以下[21]。

多項關于妊娠期肝移植患者口服他克莫司治療的研究顯示出他克莫司的安全性[22-24]。對妊娠期銀屑病患者外用他克莫司治療的研究較少，可以少量局部使用。煤焦油較粗制煤焦油安全，但因安全數據有限，專家建議避免在孕早期使用，孕中期和孕晚期可小劑量局部使用。一項研究表明，母親接受煤焦油局部治療的23次妊娠的結果與59次未經治療的妊娠的結果沒有差異[25]。至于水楊酸和卡泊三醇，相關安全性數據很少，可能會發(fā)生全身吸收。有研究表明，使用水楊酸治療銀屑病時會出現腹痛、嘔吐、嗜睡、幻覺甚至代謝性酸中毒、昏迷和死亡等許多不良表現[17]?？ú慈嘉蘸笥删S生素D引起的毒性可能會增加畸變的風險，因此不推薦使用[10,19,26]。在一些動物研究中，他扎羅汀等維A酸類藥物在局部或口服給藥時顯示出致畸作用，通常不推薦使用，但在8例報道的孕婦外用他扎羅汀后生產健康的嬰兒，這對無意中小劑量短時間暴露于外用維A酸類藥膏的妊娠期銀屑病患者中起一定的安慰疏導作用。而由于安全數據有限，以及已被報道的副作用，不推薦其他外用藥物如蒽林和他扎羅汀用于治療妊娠期銀屑病。

3.2 UVB、PUVA光療 UVB光療是妊娠期銀屑病患者的二線治療，關于UVB治療妊娠期銀屑病的研究很少，但它導致妊娠不良事件的發(fā)生較少[16]。在使用UVB光療時，需要注意避免高劑量的熱量，以往的研究表明，孕婦在夏季更容易患先兆子癇，這被認為與氣溫過高有關[18,27]。同時進行UVB光療時需要適當的面部遮光以預防黃褐斑的發(fā)生。UVB光療還會導致葉酸丟失，妊娠期銀屑病患者應注意UVB治療后增加葉酸的補充[28,29]。

關于PUVA的研究數據很少，并且補骨脂素具有致突變性和致畸性，已經在大鼠研究中顯示出其致突變潛力。也有研究表明，在懷孕期間接受PUVA治療的妊娠期銀屑病患者所生嬰兒的死亡率或先天性畸形發(fā)生率較未接受PUVA治療的患者并沒有增加[30]。盡管如此，出于倫理考慮，不推薦PUVA用于妊娠期銀屑病患者的治療。

3.3 阿維A 維A酸是一種眾所周知的致畸劑，在妊娠期絕對禁止使用，它會影響孕2周至9周胚胎的器官發(fā)育和妊娠晚期胎兒的神經發(fā)育[19]。對于育齡期無妊娠計劃的女性，醫(yī)生也不傾向于使用維A酸進行治療[31]。

3.4 系統(tǒng)性糖皮質激素 系統(tǒng)性糖皮質激素和環(huán)孢素是妊娠期銀屑病的三線治療，系統(tǒng)性糖皮質激素并不常規(guī)用于治療銀屑病，但常規(guī)用于治療膿皰型銀屑病。在對大量妊娠期銀屑病患者的研究中，在妊娠早期接受系統(tǒng)性糖皮質激素治療與唇裂、先天性耳聾、無腦畸形的風險閾值增加相關[32,33]。其他幾項研究表明，在妊娠晚期使用糖皮質激素與低出生體重和新生兒哮喘發(fā)病率增加相關[34，35]。應避免在妊娠早期使用系統(tǒng)性糖皮質激素，并在妊娠中期和晚期謹慎低劑量使用[18]。對于妊娠期膿皰型銀屑病患者，由于患者病情較重，且疾病本身對妊娠預后帶來的影響可能大于藥物的影響，推薦系統(tǒng)應用糖皮質類激素控制病情?？傻乃珊蜐娔崴上啾扔诘厝姿珊捅端姿蓙碚f更容易被胎盤滅活，對胚胎、胎兒及新生兒預后影響更小，被認為是治療妊娠期膿皰型銀屑病的首選[19]。長期應用糖皮質激素可能導致母體骨質疏松，增加患妊娠糖尿病和高血壓的風險，這些均應引起臨床醫(yī)生的重視。

3.5 環(huán)孢素 在器官移植受體者妊娠期接受大劑量環(huán)孢素治療的的研究中，出生嬰兒先天性異常的發(fā)生率與普通人群的預期沒有太大的差異[14,18]，但低出生體重和早產的風險增加[36-38]。對629例從妊娠 6周到整個妊娠期間暴露于1.4～14 mg/kg·d劑量環(huán)孢素的回顧性研究顯示出9.7%的流產和3%的畸形發(fā)生率，均與正常人群的基線發(fā)生率相似，早產和宮內發(fā)育遲緩的發(fā)生率較正常妊娠人群有所增加，但早產和宮內發(fā)育遲緩是由患者的移植狀態(tài)引起還是使用環(huán)孢素引起，這并不能確定[14,39-40]。環(huán)孢素可能存在的副作用是導致低出生體重和早產，增加孕婦感染的風險。但對于中重度妊娠期銀屑病患者，其益處大于任何理論上的風險，且環(huán)孢素對胎兒是安全的[41]。

3.6 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一種公認的具有致畸性的免疫抑制劑，對所有受試動物物種的胚胎具有致畸或致死性，在妊娠期間絕對禁止使用[42]。甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，與流產和許多先天性畸形有關，其中氨基蝶呤/甲氨蝶呤綜合征具有特定的特征，包括宮內發(fā)育遲緩、顱骨嚴重缺乏骨化、眶上嵴發(fā)育不全、小耳朵、小頜畸形、肢體異常和發(fā)育遲緩[43,44]。許多人類案例表明，即使在妊娠頭三個月小劑量和短暫使用甲氨蝶呤也可能導致胎兒先天性畸形[45]。也有在母體妊娠期使用甲氨蝶呤后新生兒沒有任何先天性發(fā)育異常的病例報道[42,46]，盡管如此，但因其不確定性和倫理相關性，妊娠期間禁止使用甲氨蝶呤，并且建議在受孕前3個月停用。

3.7 生物制劑 目前對孕婦這一特殊人群生物制劑治療的經驗仍較少，妊娠期TNF-α抑制劑治療的數據主要來自類風濕性關節(jié)炎和其他炎癥性腸病綜合征。既往瑞典等國家登記隊列研究了包括2007-2017年間發(fā)生的921例妊娠期關節(jié)病性銀屑病患者和9210例正常妊娠患者，結果表明與正常妊娠患者相比，在妊娠期間接受抗風濕治療，尤其是生物制劑治療的女性，其早產和剖宮產的比率增加[47]。

英夫利昔單抗和阿達木單抗是含IgG1Fc(IgG1抗體恒定區(qū))部分的完整抗體，通過胎盤進行主動轉運，母體在妊娠中晚期暴露后，新生兒血液中的濃度會達到較高水平[48]。而免疫球蛋白的半衰期為數月，導致新生兒感染的風險可能會增加。既往有相關病例報道，在整個妊娠期間使用阿達木單抗未發(fā)生妊娠不良事件[49-51]。一項對96例妊娠的回顧性分析顯示，妊娠期使用英夫利昔單抗的不良事件發(fā)生率與妊娠期未使用過英夫利息單抗的不良事件發(fā)生率相似[52]。在2011年對文獻的系統(tǒng)回顧中，Bogas & Leandro確定了156例妊娠期暴露于英夫利昔單抗和106例暴露于阿達木單抗的報道，其中分別有70%和90%在妊娠早期暴露。在英夫利昔單抗治療的8例妊娠患者和阿達木單抗治療的8例妊娠患者中發(fā)現了先天性畸形，與普通人群中的差異無統(tǒng)計學意義[53]。一項對131例患有克羅恩病、潰瘍性結腸炎或 類風濕關節(jié)炎的患者在妊娠期使用英夫利昔單抗治療的研究顯示，其妊娠不良事件的發(fā)生率與美國普通孕婦或未暴露于英夫利昔單抗的克羅恩病孕婦的妊娠不良事件的發(fā)生率相似，沒有增加不良后果的風險[54]。還有關于妊娠期暴露于英夫利昔單抗后產下健康嬰兒的病例報道。這些數據均顯示，妊娠期間使用阿達木單抗和英夫利昔單抗與妊娠不良結局的發(fā)生沒有明顯的相關性。盡管目前的數據及結果令人滿意，但我們仍需要對其在妊娠期銀屑病的治療中的應用持應有謹慎態(tài)度[52,55]。

依那西普是一種含有IgG1Fc部分的融合蛋白，與其他單克隆抗體相比，其經胎盤轉運的更少。它在臍帶中的濃度約為母體血液中檢測到的濃度的4%～7%。賽妥珠單抗是一種聚乙二醇化重組人源化抗體片段抗原結合(Fab)片段，針對TNF-α，缺乏可結晶片段(Fc)部分。因為IgG是唯一一種已被證明通過與Fc-γ部分的特異性受體結合，通過胎盤從母體轉移到胎兒的抗體。因此賽妥珠單抗有著最小的胎盤轉運，胎兒臍帶中的平均濃度為母體濃度的3.9%[56]。

一項對10例類風濕關節(jié)炎、脊柱關節(jié)病和銀屑病關節(jié)炎的患者在妊娠期暴露于依那西普的12次妊娠的研究顯示，有2例自然流產、1例擇期流產、9例足月分娩的健康嬰兒[49]。5例婦女的8次妊娠中，4人被診斷為類風濕性關節(jié)炎，1人診斷為強直性脊柱炎，8次妊娠時均使用了依那西普治療，最終只有1例在妊娠10周時因先天性巨結腸自然流產，其余未發(fā)現不良妊娠事件[57]。先前的報道顯示，母體在妊娠期間使用依那西普出生的22例兒童中，有一例被認為是VACTERL綜合征的先天性異常。Vacterl綜合征的病例報道值得注意，基于動物模型的TNF-α抑制與該綜合征之間存在生物學上似是而非的聯(lián)系。也有類風濕關節(jié)炎患者在整個妊娠期間使用依那西普所生健康新生兒的病例報道，且胎兒血清中依那西普的含量明顯低于母體血清[58]。大多數病例報道妊娠期間使用依那西普沒有增加畸形或早產的風險。賽妥珠單抗是用于妊娠期銀屑病患者生物制劑的一線治療，它幾乎不穿過胎盤，并且是唯一具有妊娠期使用的臨床試驗數據支持的生物制劑。一項對139例妊娠期間或妊娠前暴露于賽妥珠單抗的研究表明，活產、自然流產和選擇性終止妊娠的比例與美國普通孕婦人群的比例沒有差異，也沒有觀察到任何新生兒畸形[59]。英國皮膚病學家協(xié)會的指南指出，賽妥珠單抗應該被視為妊娠期銀屑病患者的一個選擇，并且可以在整個妊娠期間使用[23]。妊娠期使用依那西普、阿達木單抗和英夫利昔單抗可能導致胎兒和新生兒的免疫抑制，使新生兒在出生最初幾個月接種活疫苗后發(fā)生致命的感染[60,61]。因此，建議在妊娠30周時停止這些生物治療，并將疫苗接種推遲到出生后數月。

一項對美國和加拿大女性的隊列研究涉及妊娠期暴露于包括依那西普、阿達木單抗和賽妥珠單抗在內的生物制劑的女性，與患有相同自身免疫性疾病但未接觸生物制劑的妊娠期女性以及健康對照組進行比較。結果沒有明顯差異，亦沒有新生兒符合Vacterl綜合征[62]。在英國登記處記錄的118名婦女的130次妊娠的結果顯示，妊娠期間接觸TNF-α抑制劑的流產率為24%，高于孕前接觸TNF-α抑制劑的17%，這可能是因為在受孕前使用生物制劑治療后使患者達到更好的妊娠準備狀態(tài)[63]。

總之，賽妥珠單抗可作為妊娠期銀屑病生物制劑的一線選擇。依那西普的胎盤轉移較少，大量數據顯示安全性相對令人滿意。然而，一些研究表明它與Vacterl綜合征有關。阿達木單抗和英夫利昔單抗可以穿過胎盤，研究表明它們不會增加畸形和流產率。不建議在妊娠晚期使用含Fc的生物制劑(包括依那西普、阿達木單抗和英夫利昔單抗)，可能會導致新生兒免疫抑制，而發(fā)生嚴重感染。其他生物制劑，如優(yōu)特克單抗和蘇金單抗應在妊娠期間停用，因為缺乏足夠的安全性數據支持[64]。

4 小結

目前妊娠期銀屑病的治療仍以局部治療為一線治療，主要以保濕劑和低中效的糖皮質激素為主，UVB光療為二線治療。妊娠期中重度銀屑病患者的治療推薦使用環(huán)孢素，但其可能存在低出生體重嬰兒和早產的風險，且會增加母體感染的風險。系統(tǒng)性糖皮質激素的應用更適用于妊娠期膿皰型銀屑病患者，但可能導致妊娠期糖尿病和高血壓以及母體骨質疏松癥的發(fā)生。其他如甲氨蝶呤和維A酸類藥物，由于具有致畸性，在妊娠期間絕對禁止使用。至于妊娠期銀屑病生物制劑的治療，阿達木單抗、依那西普、賽妥珠單抗和英夫利昔單抗等TNF-α抑制劑在妊娠早期和中期被認為是安全的。賽妥珠單抗具有胎盤轉移最少的特性，且有數據支持整個妊娠期使用都是安全的，應作為首選。阿達木單抗、依那西普和英夫利昔單抗均會有增加母體及新生兒感染的風險，應在妊娠晚期停止使用，并推遲接種卡介苗等活疫苗數月。

總的來說，與安全數據較少的新興藥物相比，更推薦妊娠期銀屑病患者使用具有安全數據支持的藥物。同時，疾病本身的影響可能比某些藥物對胎兒的影響更嚴重，因此，對患者疾病的評估也尤為重要。應根據患者病情的嚴重程度和妊娠的基本情況評估是否需要藥物治療以及如何選擇最恰當合適的治療方案，并告知準父母相關的潛在風險，以便他們做出更為合適的選擇。而對于無意中接觸致畸劑而決定繼續(xù)或終止妊娠的患者，也需要提供咨詢和個體化的診療意見。