李子航 王 睿 張 昕

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心皮膚科，北京，100853

白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的病因不明的色素脫失性疾病。發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚缺乏安全有效的治療。目前主要治療手段，包括糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和光療，作用十分有限[1-3]。而長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，和兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育階段的矛盾，使得家長(zhǎng)們對(duì)于糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱激素)治療的意愿和依從性很低。同時(shí)，長(zhǎng)期治療、療效不確定性以及頻繁復(fù)發(fā)，又可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和心理健康[1]。因此，臨床上很有必要探索安全有效的新型藥物。

從自身免疫理論出發(fā)，白癜風(fēng)與斑禿、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、斑塊型銀屑病等其他自身免疫性疾病存在共同發(fā)病機(jī)制，即均有IFN-γ的參與，有的甚至涉及CD8+T細(xì)胞依賴性細(xì)胞因子活性，這為白癜風(fēng)的治療打開了新思路。比如，包括魯索替尼、巴瑞替尼在內(nèi)的Janus激酶(Janus kinase，JAK)抑制劑，分別在用于治療斑禿、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)出現(xiàn)患者色素脫失斑復(fù)色的意外發(fā)現(xiàn)[3]。另外，白癜風(fēng)的光療類型主要是308 nm準(zhǔn)分子激光與NB-UVB。二者對(duì)比，前者特點(diǎn)是可以對(duì)病灶進(jìn)行選擇性治療，使白斑周圍健康的皮膚免受輻射。對(duì)于患兒，308 nm準(zhǔn)分子激光還頗具優(yōu)勢(shì)，即不會(huì)因在幽閉的NB-UVB治療環(huán)境中獨(dú)處而恐懼[4]。為研究巴瑞替尼對(duì)白癜風(fēng)治療的療效，我們收集了解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心皮膚科2021年4月至2022年3月因系統(tǒng)激素治療無(wú)效或拒絕使用糖皮質(zhì)激素而接受巴瑞替尼治療，同時(shí)自由選擇308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合治療的病例?，F(xiàn)將本前瞻性研究的療效評(píng)價(jià)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例選擇 選擇2021年4月至2022年3月，應(yīng)用系統(tǒng)激素治療方式無(wú)效或拒絕使用激素而選擇巴瑞替尼治療滿6個(gè)月的白癜風(fēng)患者作為研究對(duì)象。其中，男3例，女5例，年齡范圍為10～40歲，小于12歲的患兒3例，患者平均年齡為21.38歲。治療前病程為7～180個(gè)月，平均47.38個(gè)月。色素脫失區(qū)分布于面頸部、軀干、四肢和肢端，其中面頸部皮損6片，軀干皮損14片，四肢皮損31片，肢端皮損17片。7例患者自由選擇308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合治療。同時(shí)，為了療效評(píng)價(jià)精確，本研究選取的患者，均無(wú)家族史，臨床分期均處于進(jìn)展期，分型以散發(fā)型為主。見(jiàn)表1。

表1 巴瑞替尼治療8例白癜風(fēng)患者臨床資料

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均已明確診斷為白癜風(fēng)；患者曾接受過(guò)較長(zhǎng)期的系統(tǒng)激素治療，但效果欠佳，或拒絕使用激素；常規(guī)檢查提示肝腎功能未見(jiàn)異常；患者同意選擇該治療方法。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠期、哺乳期、精神疾患等特殊群體，無(wú)法配合治療者；依從性差，未能規(guī)律服藥者；罹患梅毒、艾滋病、肝炎以及結(jié)核等感染者；患有其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 巴瑞替尼片(LillydelCaribe,Inc，批準(zhǔn)文號(hào)：H20190039)2 mg日1次口服(若體重≥70 kg者，則調(diào)整為4 mg)，以及自由選擇308 nm準(zhǔn)分子激光2～3次/周(其中4例患者接受“不規(guī)律”光療當(dāng)?shù)匾咔槭苡绊憰r(shí)曾暫停光療，無(wú)疫情期間，保持最少2次/周。部分患者無(wú)法追溯具體光療停用時(shí)間；3例患者接受“規(guī)律”光療，保持2～3次/周；僅有1例病例未使用光療)，并輔以心理緩解、合理睡眠、營(yíng)養(yǎng)膳食的建議。

1.2.2 觀察指標(biāo) 采用前瞻性分析的方法，對(duì)該8例患者的?？撇v、圖片資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行分析。臨床分期、分型以及嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)參考中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)的《白癜風(fēng)診療共識(shí)(2021版)》[5]?；颊呙吭聫?fù)診1次，治療3個(gè)月、6個(gè)月后判定療效。所有患者療效評(píng)價(jià)由2位醫(yī)師共同完成，療效判定依據(jù)為《白癜風(fēng)臨床分型及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各組比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)療效評(píng)價(jià) 經(jīng)過(guò)3、6個(gè)月治療后，顯效率分別為35.3%、55.9%，總有效率分別為67.6%、73.5%。經(jīng)卡方檢驗(yàn)分析，顯效率6個(gè)月優(yōu)于3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.810，P<0.05)。但總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.567，P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同治療時(shí)間靶皮損療效比較

2.2 不同部位靶皮損療效評(píng)價(jià) 治療6個(gè)月后，面頸部、軀干、四肢、肢端的皮損顯效率分別為66.7%、50.0%、71.0%、29.4%，總有效率分別為83.3%、92.9%、77.4%、47.1%，即不同治療部位的顯效率高低依次為：四肢>面頸部>軀干>肢端，總有效率高低依次為：軀干>面頸部>四肢>肢端。經(jīng)卡方檢驗(yàn)分析，肢端療效低于軀干(顯效率χ2=1.372，P>0.05，總有效率χ2=7.369，P<0.01)和四肢療效(顯效率χ2=7.704，P<0.01，總有效率χ2=4.554，P<0.05)療效。見(jiàn)表3。

表3 不同部位治療6個(gè)月靶皮損療效比較

2.3 不同光療情況靶皮損療效評(píng)價(jià) 巴瑞替尼單用、聯(lián)用不規(guī)律光療、聯(lián)用規(guī)律光療，治療6個(gè)月后皮損顯效率分別為54.6%、63.6%、68.6%，總有效率分別為90.9%、81.8%、91.4%。經(jīng)卡方檢驗(yàn)分析，3種光療分類療效差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(顯效率χ2=0.724，P>0.05，總有效率χ2=1.221，P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 聯(lián)用光療治療6個(gè)月靶皮損療效比較

2.4 不良反應(yīng) 所有受試者治療后的血、尿常規(guī)以及肝、腎功能檢查均未見(jiàn)異常。隨訪期間，僅有2例出現(xiàn)輕度腹瀉，未出現(xiàn)痤瘡、頭痛、乏力、體重增加、肥胖等其他不良反應(yīng)。

3 討論

白癜風(fēng)是一種獲得性自身免疫性疾病，其特征是由黑素細(xì)胞破壞引起的白斑、白發(fā)。累及全球0.5%～2%的成人和兒童[3，7，8]。它是多因素相互作用的結(jié)果，但具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。其中，自身免疫理論被廣泛認(rèn)可[2]。目前認(rèn)為，白癜風(fēng)發(fā)病過(guò)程中，干擾素(interferon，IFN)-γ與細(xì)胞表面受體結(jié)合，通過(guò)下游JAK1和JAK2配對(duì)的激酶激活JAK/轉(zhuǎn)錄激活子(activators of transcription，STAT)1通路，導(dǎo)致STAT1的磷酸化，從而啟動(dòng)IFN-γ依賴性基因，包括C-X-C基序趨化因子配體(C-X-C motif chemokine ligand，CXCL)9和CXCL10的轉(zhuǎn)錄。二者募集自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞進(jìn)入皮膚，攻擊黑素細(xì)胞，導(dǎo)致色素脫失[3，7-9]。

傳統(tǒng)治療手段主要有糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和光療，但療效有限甚至不穩(wěn)定[3]。其中，不容忽視的是，糖皮質(zhì)激素是一把雙刃劍，長(zhǎng)期應(yīng)用可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，如抑制生長(zhǎng)發(fā)育、高脂血癥、肥胖、痤瘡等?？紤]到兒童尚處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，家長(zhǎng)們往往拒絕使用激素。作為毀容性疾病，白癜風(fēng)也嚴(yán)重影響兒童的心理健康與社交活動(dòng)，甚至引起抑郁和焦慮[10]。研究報(bào)道，小劑量激素沖擊治療的進(jìn)展型白癜風(fēng)患兒，停止該治療1年內(nèi)約有1/3復(fù)發(fā)[4]。因此，在白癜風(fēng)治療上，急需安全有效而穩(wěn)定的新型藥物。

JAK為胞質(zhì)酪氨酸激酶家族，關(guān)鍵成員包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2[3]。鑒于自身免疫理論中JAK1和JAK2在JAK/STAT途徑的作用，巴瑞替尼作為JAK1/2抑制劑可靶向阻斷IFN-γ信號(hào)，有助于白斑復(fù)色。目前已有報(bào)道魯索替尼(JAK1/2抑制劑)顯著降低患者血清中CXCL10的水平，并抑制IFN信號(hào)通路。托法替尼(JAK1/3抑制劑)受試者中也觀察到CXCL9、CXCL10水平下降以及CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少[8]。同時(shí)，在小鼠白癜風(fēng)模型中，中和IFN-γ抗體可阻斷CD8+T細(xì)胞數(shù)量積累與病灶脫色[3]。說(shuō)明了IFN-γ和相關(guān)趨化因子CXCL10參與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，可能維持著破壞黑素細(xì)胞的炎癥過(guò)程。另外，黑素細(xì)胞的病理性破壞和黑素合成的減少是白癜風(fēng)發(fā)病和發(fā)展的主要特征。董潔等探討了巴瑞替尼在體外調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞損傷模型的機(jī)制，即對(duì)于高劑量UVB(150 mJ/cm2)照射健康男性包皮標(biāo)本24 h制作的黑素細(xì)胞損傷模型，在應(yīng)用巴瑞替尼干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了酪氨酸酶活性，并提高了黑素的含量，以及黑素生成相關(guān)基因酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1的mRNA水平[11]。所以，巴瑞替尼在治療白癜風(fēng)的機(jī)制上，至少存在2個(gè)方向的可能。一是抵抗損傷，阻斷JAK/STAT1介導(dǎo)的IFN-γ信號(hào)，進(jìn)而降低相關(guān)趨化因子CXCL9、CXCL10的水平，延緩疾病的進(jìn)展。二是增加色素，從mRNA水平上增加黑素生成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從蛋白水平上促進(jìn)酪氨酸酶活性，以提供更多的黑素。總之，JAK抑制劑治療白癜風(fēng)有一定的理論基礎(chǔ)，是目前最具前景的藥物[1]。

在本研究中，巴瑞替尼治療3、6個(gè)月的療效評(píng)估，顯效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而總有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能說(shuō)明前3個(gè)月治療為無(wú)效的白斑，再繼續(xù)治療3個(gè)月后，療效也難以有所突破。但治療3個(gè)月后療效為好轉(zhuǎn)的白斑，在延長(zhǎng)治療后卻有可能提高至顯效，乃至痊愈。Cabrera等[12]分析過(guò)579例白癜風(fēng)患者接受NB-UVB長(zhǎng)療程的療效，認(rèn)為初始治療復(fù)色情況可預(yù)測(cè)長(zhǎng)期治療的療效?？傮w與前人研究一致。本研究不同治療時(shí)間顯效率與總有效率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的區(qū)別，提示患者接受巴瑞替尼治療前3個(gè)月治療反應(yīng)最佳，后3個(gè)月對(duì)藥物敏感性較差，但仍有效。6個(gè)月后是否需要繼續(xù)延長(zhǎng)治療時(shí)間，尚需大樣本研究明確藥物反應(yīng)平臺(tái)期出現(xiàn)的時(shí)間。

此外，發(fā)病部位也是白癜風(fēng)治療療效的影響因素。前人發(fā)現(xiàn)，面頸部療效最好，軀干、四肢次之，肢端最差[1，4，10]。本研究中，治療6個(gè)月的患者，肢端的療效低于軀干(總有效率χ2=7.369，P<0.01)和四肢(顯效率χ2=7.704，P<0.01， 總有效率χ2=4.554，P<0.05)的療效。與既往研究類似，肢端仍是療效最差的部位，可能與該部位黑素細(xì)胞受損較難恢復(fù)有關(guān)。面頸部與其他部位相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與本研究樣本量小，尤其面頸部的白斑數(shù)量偏少有關(guān)。

聯(lián)合光療可能提高JAK抑制劑治療白癜風(fēng)的療效[1，2]。有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)用UN-UVB光療或日曬療效更好，認(rèn)為在JAK抑制劑抑制IFN-γ信號(hào)的同時(shí)，調(diào)節(jié)作用也需要光照刺激黑素細(xì)胞再生，使表皮色素形成[8]。也有學(xué)者強(qiáng)調(diào)，治療白癜風(fēng)需要針對(duì)不同發(fā)病機(jī)理進(jìn)行多模式聯(lián)用[1]。本研究中，有7例患者聯(lián)用308 nm準(zhǔn)分子激光治療。按不同光療分類情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)顯效率與總有效率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？紤]本研究樣本量有限，我們推測(cè)308 nm準(zhǔn)分子激光治療作為本研究的混雜因素影響很可能存在，但是偏小。光療也可能通過(guò)刺激黑素細(xì)胞再生提高了巴瑞替尼的療效。

同時(shí)，我們也發(fā)現(xiàn)了未成年人應(yīng)用巴瑞替尼的潛在臨床價(jià)值。3例患兒在治療6個(gè)月后，除了肢端和踝關(guān)節(jié)無(wú)效，其他部位患處均有不同程度的復(fù)色，包括嚴(yán)重程度為3級(jí)的患兒。復(fù)色模式以邊緣型和混合型為主，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療的有效性、安全性以及依從性均得到了保障，極大緩解了家長(zhǎng)們的擔(dān)憂。

綜上所述，巴瑞替尼很可能為治療進(jìn)展期白癜風(fēng)安全、有效的手段，其療效受治療時(shí)間、皮損部位的影響。基于本研究局限性，仍需大型長(zhǎng)期的、對(duì)照的、前瞻性臨床研究來(lái)提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以進(jìn)一步探究巴瑞替尼治療白癜風(fēng)的療效與安全性，尤其是未成年病例。