陶斯陽(yáng)，馬晶茹

（沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110035）

代謝性炎癥是一種由糖脂代謝異常導(dǎo)致機(jī)體能量過(guò)剩所觸發(fā)由傳統(tǒng)炎性分子及其相關(guān)信號(hào)通路所介導(dǎo)的慢性炎癥現(xiàn)象［1］。快速的生活節(jié)奏以及不良的生活習(xí)慣，所產(chǎn)生的代謝性炎癥進(jìn)一步發(fā)展為代謝性炎癥綜合征（metabolic inflammatory syndrome，MIS），本質(zhì)是巨噬細(xì)胞參與的慢性低度炎癥［2］，其心血管風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病，是冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生了動(dòng)脈粥樣硬化所引起血管管腔狹窄或閉塞，致使心肌細(xì)胞發(fā)生缺血、壞死。冠心病已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一。冠心病一旦發(fā)生尚不能通過(guò)臨床治療得到完全治愈，但可以通過(guò)積極控制危險(xiǎn)因素得到有效預(yù)防。其中冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著代謝性指標(biāo)的異常增高而升高［3］。近年來(lái)，對(duì)于冠心病發(fā)病機(jī)制的研究中，代謝性炎癥機(jī)制取得突破性進(jìn)展，為進(jìn)一步提高冠心病患者的防治提供新理念，為臨床治療提供新思路。

1 冠心病是脂代謝異常為基礎(chǔ)的慢性炎癥性疾病

冠心病發(fā)病機(jī)制就是機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂啟動(dòng)炎癥因子損傷血管內(nèi)皮的病理過(guò)程，發(fā)病早期低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein，LDL）進(jìn)入血管內(nèi)膜，經(jīng)氧化修飾，出現(xiàn)細(xì)胞毒性，進(jìn)而誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞損傷和壞死。脂代謝失調(diào)還會(huì)引起巨噬細(xì)胞的清道夫受體（scavenger receptor，SR）表達(dá)，除了SR和CD36（Recombinant Cluster of Differentiation 36）外，還有NOD樣受體（NOD-like receptor，NLR）以及Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR），這些共同推進(jìn)了炎癥的進(jìn)程。明確報(bào)道的能促使炎癥發(fā)生的細(xì)胞因子，有白細(xì)胞介素6（interleukin-6， IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞遷移，最終發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化這一病理改變，斑塊性質(zhì)受多種因素影響，其中炎癥因子發(fā)揮一定作用，最終斑塊性質(zhì)轉(zhuǎn)為不穩(wěn)定后出現(xiàn)心肌細(xì)胞缺血、壞死。眾多炎癥因子中，CRP、IL-6是不良心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)因子［4］。IL-1β是推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化慢性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志性因子［5］。已有研究證明：敲除巨噬細(xì)胞CD36能有效減少I(mǎi)L-1β表達(dá)水平，敲除小鼠CD36能降低外周血中IL-1β濃度并且抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中膽固醇沉積［6］。

2 巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中作用

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞主要來(lái)自血液中單核細(xì)胞，而血管平滑肌細(xì)胞也能轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞［7］。單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)是斑塊形成的早期病理過(guò)程。巨噬細(xì)胞通過(guò)其表面SR能識(shí)別修飾后的LDL，從而變?yōu)榕菽?xì)胞，并由此形成了動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)條紋等各種病理性變化。在動(dòng)脈粥樣硬化病變過(guò)程中，巨噬細(xì)胞從周?chē)h(huán)境中不斷感受信號(hào)，而這些信號(hào)決定巨噬細(xì)胞的表型分化［8］。巨噬細(xì)胞TLR被激活，導(dǎo)致其向M1型轉(zhuǎn)化，又稱(chēng)經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞，其分泌促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵因子，其中包括IL-6和白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12），推進(jìn)斑塊內(nèi)開(kāi)始產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)。M1型巨噬細(xì)胞主要分布在脂核中心；而M2型巨噬細(xì)胞，又稱(chēng)選擇性活化巨噬細(xì)胞，則主要位于脂核周邊的斑塊區(qū)域。有研究證實(shí)，過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ（penoxisome prolifenator activated receptor γ，PPARγ）、PPARγ共激活分子1β（PPARγ coactivator 1β）、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）參與M2型巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控過(guò)程［9］。體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示M1型巨噬細(xì)胞促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生炎癥反應(yīng)，而M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥消退［10］。

3 糖代謝紊亂誘發(fā)炎癥改變?cè)诠谛牟≈械淖饔?/h2>

高血糖可引起胰島細(xì)胞的免疫炎癥反應(yīng)，使IL-1β、IL-6、E-選擇素（E-Selection Recombinant Protein）、干擾素-α（interferon-α，INF-α）、血管細(xì)胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、細(xì)胞間黏附因子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等炎癥因子釋放增加，并在高血糖及大量的炎癥因子共同影響下，激活了巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等自身免疫細(xì)胞，改變局部的微環(huán)境后加重胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和胰腺內(nèi)胰島β細(xì)胞功能損害［11］。IR誘發(fā)代償性高胰島素血癥適應(yīng)高血糖狀態(tài)。長(zhǎng)期存在的高胰島素血癥進(jìn)一步誘發(fā)血液循環(huán)中游離脂肪酸增加并激活免疫系統(tǒng)，并由此釋放了TNF-α、白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-6等炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而使機(jī)體對(duì)胰島素低敏感性從而達(dá)到擾亂血糖穩(wěn)態(tài)［12］。促炎性效應(yīng)還可刺激調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路的某些絲氨酸激酶，如蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、糖原合成酶激酶3β、JNK/抑制蛋白酶β（imhibitory kappa B kinase-β，IKK-β）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等，使胰島素信號(hào)通路中絲氨酸磷酸化降低了胰島素受體底物-1的磷酸化，從而抑制了胰島素的作用，進(jìn)而形成IR［13］，從而形成惡性循環(huán)。此外，巨噬細(xì)胞本身產(chǎn)生的某些炎癥因子（如IL-1β）也可上調(diào)胰島細(xì)胞表面的促凋亡受體，使得胰島細(xì)胞發(fā)生凋亡［14］。IR通過(guò)刺激感知生成CRP、纖溶酶原抑制劑-1和血清淀粉樣蛋白在內(nèi)的炎性因子，共同促進(jìn)纖維蛋白原合成，進(jìn)而引起機(jī)體血液高凝狀態(tài)［15］，同時(shí)上述細(xì)胞因子還可誘導(dǎo)極低密度脂蛋白和游離脂肪酸生成，從而加重脂代謝失衡加重動(dòng)脈血管壁脂質(zhì)堆積［15］。IR時(shí)，持續(xù)高胰島素血癥誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷。上述病理過(guò)程共同造成動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化。

4 肥胖引發(fā)炎癥改變與冠心病的關(guān)系

肥胖所引起的慢性炎癥主要表現(xiàn)脂肪細(xì)胞肥大，從而可影響循環(huán)中的巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞過(guò)度表達(dá)炎癥因子從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而促炎癥因子又加速循環(huán)中巨噬細(xì)胞的極化，由此產(chǎn)生了惡性循環(huán)，并進(jìn)一步加重局部的炎癥反應(yīng)［16］。有研究證明，肥胖高血壓患者，TNF-α、IL-1β、IL-6和CRP表達(dá)水平升高［17］。TNF-α主要來(lái)源于脂肪，可降低肌肉、脂肪細(xì)胞以及肝臟對(duì)葡萄糖的攝取而引起IR，并由此導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化的形成和加重。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應(yīng)，而產(chǎn)生的TNF-α是一種炎性介質(zhì)［18］，可上調(diào)體內(nèi)CRP的表達(dá)，進(jìn)而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，所導(dǎo)致炎性反應(yīng)引起動(dòng)脈血管壁內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，參與缺血性心臟病的發(fā)生。此外白色脂肪組織分泌瘦素，是一種促炎性脂肪因子，主要作用于巨噬細(xì)胞，但由于長(zhǎng)期高瘦素水平誘導(dǎo)高血糖癥可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中膽固醇的沉積增多，加速巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，參與動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展。高瘦素水平可獨(dú)立于肥胖和其他冠心病危險(xiǎn)因素，成為單獨(dú)預(yù)測(cè)冠心病患者不良心血管事件發(fā)生指標(biāo)［19］。成熟的脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素，是血清中含量最高的脂肪因子，其作用與抗IR、抗炎、抗細(xì)胞凋亡、心臟保護(hù)作用等有關(guān)［20］。脂聯(lián)素水平與體重指數(shù)（body mass index，BMI）和瘦素濃度呈負(fù)相關(guān)。其預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制可能是通過(guò)降低oxLDL的結(jié)合和攝取，降低單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而達(dá)到抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過(guò)程［21］。內(nèi)脂素是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子，由脂肪組織分泌。其增加炎癥和IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metal otproteinases-3，MMP-3）、ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)，具有促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖作用，進(jìn)一步推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過(guò)程［22］。內(nèi)脂素被認(rèn)為是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)［23］。

5 預(yù)防與干預(yù)

MIS概念于2016年被提出，希望達(dá)到對(duì)代謝性疾病的異病同防、異病同治［24］，同時(shí)減少冠心病危害。代謝異常同多種因素息息相關(guān)，如遺傳易感基因、不健康生活方式（如多食易胖、吸煙、飲酒、工作壓力大、碳水化合物及油脂攝入過(guò)多）、炎癥反應(yīng)等。因此必須針對(duì)易感人群通過(guò)改善不健康生活方式，才能達(dá)到對(duì)代謝異常的預(yù)防及其所引起的冠心病發(fā)生前危險(xiǎn)因素的有效干預(yù)。對(duì)于生活方式干預(yù)效果不佳者必須利用藥物治療進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。新型藥物在代謝性炎癥觸發(fā)冠心病中的應(yīng)用：前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9型抑制劑（proprotein conbertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）作為冠心病治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，使得調(diào)控其作用的單克隆抗體被發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中的肝臟來(lái)源的PCSK9是單克隆抗體的重要靶點(diǎn)［25］。PCSK9從冠心病發(fā)生炎癥反應(yīng)過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)其進(jìn)行干預(yù)。PCSK9通過(guò)改變血液中低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和脂蛋白a濃度，直接影響循環(huán)中脂質(zhì)成分所引起的炎癥［26］。PCSK9 也可能通過(guò)增加單核細(xì)胞浸潤(rùn)、促進(jìn)其分化為巨噬細(xì)胞促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥［27-28］。在巨噬細(xì)胞內(nèi)，PCSK通過(guò)調(diào)節(jié)脂氧合酶同工酶-1、CD36 和SR等受體增加對(duì)LDL氧化修飾、內(nèi)吞作用從而增加了泡沫細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)［29-30］。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑是通過(guò)減少腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收來(lái)增加尿糖外排，從而獲得降糖作用的一類(lèi)降糖藥［31］。研究發(fā)現(xiàn)，除了降低血糖外，SGLT2抑制劑對(duì)于降低冠心病患者的心血管事件死亡率、全因死亡率等方面也有額外的治療效果［32］。SGLT2抑制劑可以通過(guò)減少氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制NF-κB信號(hào)通路、激活細(xì)胞自噬等機(jī)制來(lái)抑制NLRP3炎癥小體的激活，從而減輕炎癥對(duì)內(nèi)皮損傷、減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一種內(nèi)源性促胰島素分泌劑，在維持血糖穩(wěn)態(tài)中有著非常重要的作用，GLP-1受體存在于多個(gè)器官，包括胰腺、心臟、大腦、胃腸道和腎臟［33-34］。GLP-1受體激動(dòng)劑除了穩(wěn)定血糖以外，還可以通過(guò)減重和降脂等方面改善代謝相關(guān)性指標(biāo)［35］。在冠心病發(fā)病機(jī)制方面，則是通過(guò)減少氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)從而減少血管內(nèi)皮損傷達(dá)到對(duì)血管內(nèi)皮功能的改善作用［36］等發(fā)揮額外的心血管保護(hù)作用。GLP-1受體激動(dòng)劑目前已被證實(shí)具有降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑主要具有對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的作用。實(shí)驗(yàn)研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑能通過(guò)下調(diào)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載和高血糖等病理過(guò)程，從而改變細(xì)胞凋亡而達(dá)到降低心肌梗死面積和缺血再灌注損傷的發(fā)生［37-38］。

6 小結(jié)與展望

冠心病目前嚴(yán)重威脅和影響了人類(lèi)的健康和生活。其中，代謝性炎癥成為冠心病啟動(dòng)和發(fā)展的重要關(guān)鍵點(diǎn)。免疫代謝是新興學(xué)科，巨噬細(xì)胞的代謝炎癥在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的具體機(jī)制尚未明確?？刂茩C(jī)體代謝水平，減少或避免炎癥發(fā)生，從而達(dá)到預(yù)防和治療作用。目前研究還處于早期階段，能否在代謝水平發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點(diǎn)，通過(guò)改善代謝性炎癥為冠心病臨床治療和藥物研發(fā)提供依據(jù)。從代謝水平尋找治療冠心病的新靶點(diǎn)，并證明其有效性，成為該領(lǐng)域今后的研究方向。