張安妮，劉阿慧，張學(xué)紅

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)院,蘭州 730000)

抑郁癥是以持續(xù)情緒低落、意志喪失為主要表現(xiàn)的一種心境障礙性疾病,典型特征是高發(fā)病率、死亡率及致殘率。目前世界范圍內(nèi)抑郁癥患者數(shù)量預(yù)計(jì)大于3.5億,在中國(guó)有9 500萬(wàn)左右[1]。隨著社會(huì)壓力增大,青中年人群抑郁癥患病率日益增高?！?022國(guó)民抑郁癥藍(lán)皮書(shū)》顯示,19～40歲的抑郁癥患者比例為65.14%。抑郁癥病因機(jī)制復(fù)雜多樣,有下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失常假說(shuō)[2]、神經(jīng)可塑性與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)[3]、細(xì)胞分子機(jī)制假說(shuō)[4]、炎性細(xì)胞因子假說(shuō)[5]、興奮性氨基酸假說(shuō)[6]等理論。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體假說(shuō)主張五羥色胺(5-HT)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在大腦發(fā)育、情緒調(diào)節(jié)方面起核心作用[7],單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體的數(shù)量與性質(zhì)改變會(huì)影響神經(jīng)傳遞功能,引發(fā)抑郁癥。該假說(shuō)是目前市面上大部分抗抑郁藥物藥理機(jī)制的主要根據(jù)。由于抑郁癥好發(fā)于育齡期患者,選擇藥物時(shí)必須考慮到其對(duì)生殖功能的影響,因此,本文以不同類型抗抑郁藥物為基礎(chǔ),系統(tǒng)總結(jié)了不同類型藥物對(duì)生殖功能的影響。

一、抗抑郁藥物與生殖功能

(一)三環(huán)/四環(huán)類抗抑郁藥物

三環(huán)類抗抑郁藥既能抑制突觸前膜神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取,又具有抗膽堿功能,主要代表藥物有阿米替林、氯丙咪嗪。四環(huán)類抗抑郁藥通過(guò)阻斷腎上腺α2受體來(lái)影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取,并可阻斷腦內(nèi)5-HT受體,代表藥物為瑞波西汀[8]。

關(guān)于阿米替林,Tousson等[9]發(fā)現(xiàn)它通過(guò)破壞氧化劑/抗氧化劑平衡,導(dǎo)致生殖激素失調(diào)、DNA損傷,誘導(dǎo)睪丸功能下調(diào)。服用阿米替林的大鼠睪酮、卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)顯著降低,睪丸標(biāo)志酶顯著升高,超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶等抗氧化酶的活性顯著降低,睪丸切片顯示生精小管中精子發(fā)生的周期明顯紊亂,睪丸組織中P53表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性,表明阿米替林誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。睪丸標(biāo)記酶活性與精子發(fā)生時(shí)生發(fā)上皮的細(xì)胞分化相關(guān),可將其升高視為細(xì)胞毒性的標(biāo)志。低水平的內(nèi)源性活性氧(ROS)調(diào)節(jié)精子獲能、頂體反應(yīng)和精-卵融合等重要過(guò)程[11]。因此,抗氧化系統(tǒng)參與維持睪丸環(huán)境中的氧化還原平衡對(duì)于正常睪丸功能至關(guān)重要。此外,Hunter等[12]報(bào)道了一起恒河猴母親接觸阿米替林致畸效應(yīng)的臨床病例,新生恒河猴出現(xiàn)先天性兩足并指畸形和直腸畸形。提示有生育意愿的女性抑郁癥患者應(yīng)慎重使用阿米替林。

氯丙咪嗪對(duì)于男性生育力的影響利弊參半。El-Sheikh等[13]發(fā)現(xiàn)氯丙咪嗪治療組睪丸中脂質(zhì)過(guò)氧化物標(biāo)志物水平顯著升高,谷胱甘肽(GSH)水平、超氧化物歧化酶(SOD)活性、睪酮、FSH和LH水平降低,精子數(shù)量和活力下降,畸形精子數(shù)量異常增加。這可能是由于氯丙咪嗪含有兩個(gè)苯環(huán),苯并氮烯被肝微粒體酶生物轉(zhuǎn)化為酚類代謝物后產(chǎn)生ROS,消耗抗氧化酶,最終氧化應(yīng)激導(dǎo)致睪酮水平降低。但Haensel等[14]研究表明,原發(fā)性早泄的男性患者經(jīng)氯丙咪嗪治療能夠更好地控制射精反應(yīng),可能為希望改善性功能的男性提供幫助。

總之,三環(huán)類及四環(huán)類藥物對(duì)于抑郁癥患者的生殖系統(tǒng)影響較大,尤其對(duì)于男性患者的精子質(zhì)量造成明顯損害,有生育需求的抑郁癥患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。氯丙咪嗪雖可改善射精反應(yīng),但該群體中有早泄治療需求的患者數(shù)量相對(duì)較少,研究結(jié)論尚有待進(jìn)一步探討驗(yàn)證。

(二)選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)

SSRIs特異性作用于5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體,抑制5-HT重?cái)z取,其代表藥物為氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普蘭。使用者中有30%～60%經(jīng)歷性功能障礙,這可能與SSRIs抑制5-HT和多巴胺再攝取、一氧化氮合成酶(NOS)合成等機(jī)制相關(guān)[15]。特別是5-HT影響睪丸血流、睪丸發(fā)育和睪酮生成,在生殖過(guò)程中起著重要作用。

在魚(yú)、鼠、人類等各物種中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,氟西汀抑制生育力且對(duì)后代有害。Weinberger等[16]指出,氟西汀達(dá)到1 μg/L的環(huán)境濃度時(shí)魚(yú)類交配受到顯著影響,濃度越高交配行為越少。但Thoré等[17]發(fā)現(xiàn)暴露于氟西汀的綠松石鳉雌魚(yú)產(chǎn)卵數(shù)量升高、社交能力增強(qiáng)。另外Yohn等[18]首次證明了氟西汀對(duì)成年雌性小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生的影響在發(fā)情期最為明顯,這意味著激素水平在發(fā)情周期的波動(dòng)也會(huì)影響海馬神經(jīng)的發(fā)生,未來(lái)應(yīng)評(píng)估抗抑郁藥是否會(huì)影響卵巢激素水平,從而更準(zhǔn)確地治療女性抑郁癥患者。雌性應(yīng)用氟西汀還會(huì)對(duì)后代產(chǎn)生影響,Horackova等[19]發(fā)現(xiàn)母體服用氟西汀會(huì)阻斷胎盤(pán)中的5-HT攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,可能導(dǎo)致胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT濃度過(guò)低,從而危及發(fā)育。Qiu等[20]觀測(cè)到母體使用氟西汀后,后代的體重、焦慮樣行為、社交行為以及海馬神經(jīng)的發(fā)生和炎癥反應(yīng)將發(fā)生改變。Vuong等[21]研究發(fā)現(xiàn)若母鼠懷孕期間接受SSRIs治療,子鼠額腦整體整合減少、杏仁核灰質(zhì)增加、島葉皮層白質(zhì)連接增加,但具體機(jī)制目前尚不明了。

此外,學(xué)者們通過(guò)研究相繼得出帕羅西汀抑制男性生殖能力的結(jié)論。Gulcu等[22]發(fā)現(xiàn)經(jīng)帕羅西汀治療的大鼠精囊液中果糖、維生素E、鎂和鉀水平顯著降低,導(dǎo)致精子活性下降。精囊是精液中NOS的重要來(lái)源,一氧化氮(NO)可增加果糖分泌,帕羅西汀誘導(dǎo)的果糖減少可能與NO有關(guān)。Ademosun等[23]研究證實(shí)帕羅西汀致勃起功能障礙的大鼠體內(nèi)NO水平和抗氧化酶活性顯著降低。NO在勃起功能中的關(guān)鍵作用是鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的激活,它參與海綿體環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的合成,而cGMP通過(guò)多種機(jī)制參與勃起過(guò)程。NO生成減少,導(dǎo)致平滑肌松弛和陰莖勃起受損。此外,在帕羅西汀療程中給予受試者kisspeptin或RF9可防止精囊液維生素E水平下降(Kisspeptin是下丘腦調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素分泌的重要神經(jīng)內(nèi)分泌多肽,RF9則是一種選擇性神經(jīng)肽FF受體拮抗劑);或者給予橙皮萃取液會(huì)改善帕羅西汀治療大鼠引起的勃起功能障礙,可能是通過(guò)增加陰莖NOS活性和恢復(fù)內(nèi)皮源性NO生成來(lái)恢復(fù)血管擴(kuò)張和勃起功能。

應(yīng)用舍曲林治療抑郁癥會(huì)損害男性生殖功能且女性患者使用后會(huì)對(duì)后代產(chǎn)生致畸效應(yīng)。Bezerra等[24]提示長(zhǎng)期使用舍曲林會(huì)顯著降低精子產(chǎn)量和血清睪酮水平。附睪管的自動(dòng)收縮節(jié)律可以推動(dòng)精子通過(guò)附睪導(dǎo)管,對(duì)于精子成熟至關(guān)重要,而Rahban等[25]發(fā)現(xiàn)舍曲林可以抑制相關(guān)鈣離子通道,對(duì)平滑肌收縮產(chǎn)生抑制。附睪可能是氟西汀或舍曲林抗生育作用的重要靶點(diǎn)。5-HT調(diào)節(jié)發(fā)育過(guò)程中的基本事件,包括細(xì)胞增殖、遷移、分化和基因表達(dá),在原腸胚形成、側(cè)性建立、顱面發(fā)育和心臟形態(tài)發(fā)生中意義重大。Cabrera等[26]研究舍曲林對(duì)小鼠后代的致畸作用,數(shù)據(jù)表明舍曲林具有生育毒性,會(huì)增加先天畸形的發(fā)生率,表現(xiàn)為胎兒體重下降、顱面腭裂畸形和骨骼骨化減少。

上述研究結(jié)論較為一致,認(rèn)為SSRIs類藥物對(duì)于男女兩性生殖功能均可造成較大損害,因此育齡期患者應(yīng)盡量避免使用,以免造成不孕不育乃至胎兒畸形等不良結(jié)果。

(三)5-HT與去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SNaRIs)

SNaRIs可同時(shí)改變5-HT和NE兩種神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取功能,代表藥物有文拉法辛。文拉法辛與雄性勃起及射精功能障礙相關(guān),用于雌性時(shí)易導(dǎo)致后代嚴(yán)重的心臟畸形。

Trinchieri等[27]通過(guò)薈萃分析證實(shí),文拉法辛與男性勃起和射精功能障礙相關(guān)?？赡苁悄I上腺素再攝取減少導(dǎo)致海綿體平滑肌收縮,血液流入減少,無(wú)法勃起。有研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛可以損害精子形態(tài),降低精子濃度及軟骨細(xì)胞活性[28];在該實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)到芳香化酶水平升高;芳香化酶負(fù)責(zé)睪丸甾酮向雌激素的不可逆轉(zhuǎn)化,雌激素調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)小管-延髓復(fù)合物(TBC)形成的基因,TBC變化會(huì)損害精子的形成。因此猜測(cè)文拉法辛通過(guò)高雌激素水平干擾支持細(xì)胞,誘導(dǎo)生殖細(xì)胞死亡,損害精子質(zhì)量。此外,停藥30 d后睪丸功能并未恢復(fù),表明高雌激素水平對(duì)生精上皮存在長(zhǎng)期影響。因此,應(yīng)特別注意使用文拉法辛的男性患者激素水平和生育能力。但Zhu等[29]的研究結(jié)果表明,在大鼠模型中使用托魯?shù)滤刮睦ㄐ灵L(zhǎng)期治療顯著提高了睪酮水平,增加了雄性的精子密度和計(jì)數(shù)。另外,Kolding等[30]發(fā)現(xiàn)妊娠早期接觸文拉法辛?xí)黾雍蟠鷩?yán)重心臟畸形的風(fēng)險(xiǎn),沉積在斑馬魚(yú)受精卵中的文拉法辛?xí)绊懪咛バ呐K的發(fā)育,并可能造成幼體心血管損傷。以上結(jié)果提示,育齡期抑郁癥男性患者應(yīng)用SNaRIs可能會(huì)對(duì)生殖功能造成不可逆損傷,若無(wú)法避開(kāi)該類藥物,建議治療前可以選擇冷凍精子等生育力保存術(shù)。

(四)抗抑郁新藥

1.褪黑素類:褪黑素類代表藥物阿戈美拉汀具有抗氧化特性,可以正時(shí)相調(diào)整睡眠。近年來(lái)用于抗抑郁治療,對(duì)于抑郁癥患者的性功能似乎有所幫助。Aslankoc等[31]發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀組雄性小鼠睪丸中SOD、過(guò)氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽硒過(guò)氧化酶(GSPx)等抗氧化酶活性、血清睪酮水平顯著提高,生精小管中精子數(shù)增加,該結(jié)果提示阿戈美拉汀可能對(duì)于生殖功能有正向影響。

2.N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑:其代表藥物氯胺酮的抗抑郁和抗快感缺乏癥作用起效迅速,但用量過(guò)多可能成癮。長(zhǎng)期使用氯胺酮治療可能影響男性生殖能力。Kaskara等[32]在實(shí)驗(yàn)中給予成年大鼠氯胺酮,其生精小管直徑、管腔直徑和上皮高度顯著降低,精子參數(shù)明顯惡化。

3.5-HT1A受體部分激動(dòng)劑和選擇性5-HT再攝取抑制劑:此類代表藥物有維拉佐酮和環(huán)丁螺酮,抗抑郁效果明顯,且或許對(duì)抑郁患者的生育功能有益。Oosting等[33]發(fā)現(xiàn),維拉唑酮不會(huì)引發(fā)雄性大鼠的性功能障礙;若給予性功能障礙大鼠維拉唑酮,1周后性功能恢復(fù)正常。環(huán)丁螺酮在實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)與維拉唑酮類似。相關(guān)機(jī)制可能是5-HT1A受體部分激動(dòng)劑直接刺激大腦神經(jīng)元突觸后膜上與性行為有關(guān)的5-HT1A受體以及腦中縫核內(nèi)抑制性自身受體,降低了對(duì)性行為的抑制作用;使用5-HT1A受體激動(dòng)劑后雄性嚙齒動(dòng)物的射精反應(yīng)增強(qiáng)。

4.中藥制劑:有研究發(fā)現(xiàn)貫葉連翹提取物可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、降低氧化、抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的重?cái)z取發(fā)揮抗抑郁作用,如槲皮素[34]。Tang等[35]發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷A可顯著提高單胺類遞質(zhì)水平,減少神經(jīng)細(xì)胞損傷,治療抑郁癥。且已有研究證實(shí)槲皮素可通過(guò)提高海綿體中的SOD活性改善糖尿病大鼠的勃起功能障礙[34]。

二、結(jié)語(yǔ)

育齡期抑郁癥患者比例居高且逐年上升,因此,在開(kāi)展臨床治療的同時(shí)需考慮藥物對(duì)疾病的治療效果和對(duì)生殖功能的影響兩個(gè)方面。要盡可能做到使患者在保持精神穩(wěn)定的狀態(tài)下最大限度的保護(hù)患者生育力,其中第一步就是抗抑郁藥物的選擇。本文列舉了目前臨床常用的抗抑郁藥物,系統(tǒng)總結(jié)了不同類型藥物對(duì)生殖功能的影響,以期為育齡期抑郁癥患者的治療提供一定參考,幫助用藥決策。