朱志敏，趙 芳，宋洋洋，趙 聰，王紅紅

(保定市婦幼保健院，河北 保定 071000)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是一種發(fā)生于妊娠期的多器官綜合征。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)表明，我國(guó)HDCP發(fā)病率約為9.8%[1]，其臨床癥狀多表現(xiàn)為妊娠20周后蛋白尿、高血壓、水腫等，如未得到及時(shí)干預(yù)，可誘發(fā)子癇前期，從而增加孕婦及圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)母嬰結(jié)局造成嚴(yán)重影響[2]。因此，盡早對(duì)HDCP患者的病情程度進(jìn)行評(píng)估，有針對(duì)性地制定干預(yù)措施至關(guān)重要。人新飽食分子蛋白-1(human new satiety molecular protein-1，Nesfatin-1)是一種與攝食功能相關(guān)的蛋白質(zhì)，可參與調(diào)控心血管、生殖等系統(tǒng)的功能，具有抗凋亡、抗炎作用。血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)多表達(dá)于胎盤及胎盤著床的血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，與血管內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)。富亮氨酸重復(fù)序列相互作用蛋白(leucine-rich repeat flightless-interacting protein，LRRFIP)表達(dá)于血小板表面，可誘使血小板結(jié)構(gòu)變形，與機(jī)體的凝血功能有一定關(guān)系。臨床現(xiàn)階段已證實(shí)上述指標(biāo)與HDCP的發(fā)生密切相關(guān)[3-4]，故推測(cè)其與HDCP的病情存在一定聯(lián)系，但臨床相關(guān)研究鮮有，本研究旨在分析PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與HDCP病情程度的關(guān)系及對(duì)妊娠結(jié)局的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年6月在保定市婦幼保健院就診的HDCP患者112例作為HDCP組，另選取同期正常健康孕婦56例作為對(duì)照組。HDCP組年齡23～36歲，身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)在21.7～27.4kg/m2，入院時(shí)孕周25～34周；對(duì)照組年齡22～38歲，BMI在21.3～26.8kg/m2，入院時(shí)孕周23～35周。兩組年齡、BMI、入院時(shí)孕周、產(chǎn)婦類型方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：HDCP組均符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[5]中妊娠期高血壓、子癇前期的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為單胎妊娠；均知曉本研究，并簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠前存在糖尿病、高血壓史；孕婦或胎兒伴感染性疾病，存在心肺肝腎功能障礙者；造血系統(tǒng)、自身免疫性疾病，精神異常無(wú)法配合檢查者，胎兒畸形者，惡性腫瘤者。

1.3 方法

血清指標(biāo)測(cè)定：采集所有患者入院后次日晨起空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血5mL，37℃條件下經(jīng)離心半徑8cm、3 500r/min離心10min，分離后的血清、血漿置-20℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定孕婦血清Nesfatin-1、PECAM-1水平，檢測(cè)儀器為USA ELX800型酶標(biāo)儀，試劑盒購(gòu)于武漢優(yōu)爾生生物公司；采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清LRRFIP水平，檢測(cè)儀器為貝克曼DX800型電化學(xué)發(fā)光儀，檢測(cè)所需試劑盒購(gòu)于羅氏公司。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒及儀器相關(guān)說(shuō)明進(jìn)行。

病情評(píng)估：妊娠期高血壓，指收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg，蛋白尿陰性；子癇前期指收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg，蛋白尿≥0.3mg/24h或尿蛋白陽(yáng)性；重度子癇指收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥110mmHg，蛋白尿≥2.0g/24h或尿蛋白≥+++。妊娠結(jié)局評(píng)估：新生兒窒息、低蛋白血癥、胎盤早剝、羊水過(guò)少、胎兒生長(zhǎng)受限、低體重兒、巨大兒、早產(chǎn)兒、新生兒死亡等歸為不良妊娠結(jié)局。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組入院時(shí)血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平；②比較不同病情程度HDCP患者入院時(shí)血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平；③分析入院時(shí)血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平與HDCP病情程度的關(guān)系及評(píng)估價(jià)值；④比較不同妊娠結(jié)局患者入院時(shí)血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平；⑤分析入院時(shí)血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平

HDCP組血清PECAM-1水平低于對(duì)照組，LRRFIP、Nesfatin-1水平高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平比較Table 2 Comparison of serum levels of PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 between the two

2.2 不同病情程度HDCP患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平

HDCP組不同病情程度患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩兩比較，PECAM-1水平：重度子癇<子癇前期<妊娠期高血壓；LRRFIP、Nesfatin-1水平：重度子癇>子癇前期>妊娠期高血壓(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 HDCP組不同病情程度患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平比較Table 3 Comparison of serum PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 levels in patients with different disease degrees in the HDCP

2.3 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與病情程度的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析顯示，血清PECAM-1與病情程度(賦值：妊娠期高血壓=1，子癇前期=2，重度子癇=3)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.716，P<0.05)，LRRFIP、Nesfatin-1與病情程度(賦值：妊娠期高血壓=1，子癇前期=2，重度子癇=3)呈正相關(guān)(r值分別為0.773、0.740，P<0.05)，見(jiàn)圖1。

圖1 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與HDCP病情程度的相關(guān)性Fig.1 Correlations of serum PECAM-1,LRRFIP,Nesfatin-1 and HDCP severity

2.4 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1對(duì)病情程度的評(píng)估價(jià)值

以妊娠期高血壓患者作為陰性樣本，子癇前期患者作為陽(yáng)性樣本，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1評(píng)估子癇前期的AUC分別為0.768(95%CI：0.668～0.850)、0.834(95%CI：0.742～0.904)、0.786(95%CI：0.687～0.865)。三者聯(lián)合評(píng)估子癇前期的AUC為0.902(95%CI：0.821～0.954)，大于各指標(biāo)單獨(dú)評(píng)估，見(jiàn)圖2。

圖2 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1對(duì)子癇前期的評(píng)估價(jià)值Fig.2 Evaluation value of serum PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 for preeclampsia

以子癇前期患者作為陰性樣本，重度子癇患者作為陽(yáng)性樣本，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1評(píng)估重度子癇的AUC分別為0.711(95%CI：0.592～0.813)、0.779(95%CI：0.665～0.869)、0.725(95%CI：0.606～0.824)，三者聯(lián)合評(píng)估重度子癇的AUC為0.914(95%CI：0.823～0.967)，大于各指標(biāo)單獨(dú)評(píng)估，見(jiàn)圖3。

圖3 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1對(duì)重度子癇的評(píng)估價(jià)值Fig.3 Evaluation value of serum PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 in severe eclampsia

2.5 不同妊娠結(jié)局患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平

不良妊娠結(jié)局患者的血清PECAM-1水平低于良好妊娠結(jié)局患者，LRRFIP、Nesfatin-1水平高于良好妊娠結(jié)局患者(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 不同妊娠結(jié)局患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平Table 4 Serum levels of PECAM-1,LRRFIP and Nesfatin-1 in patients with different pregnancy

2.6 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與妊娠結(jié)局的關(guān)系

Spearman相關(guān)性分析顯示，血清PECAM-1與妊娠結(jié)局呈正相關(guān)(賦值：不良妊娠結(jié)局=1，良好妊娠結(jié)局=2；r=0.523，P<0.05)，LRRFIP、Nesfatin-1與妊娠結(jié)局呈負(fù)相關(guān)(賦值：不良妊娠結(jié)局=1，良好妊娠結(jié)局=2；r值分別為-0.610、-0.587，P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與妊娠結(jié)局的關(guān)系Table 5 Relationships between serum PECAM-1, LRRFIP,Nesfatin-1 and pregnancy outcome

3 討論

3.1 尋找HDCP的特異性標(biāo)志物意義重大

HDCP是孕婦妊娠期存在的一種特殊并發(fā)癥，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒、低體重兒等不良妊娠結(jié)局的主要因素。目前臨床認(rèn)為胎盤淺著床、缺氧、缺血是HDCP發(fā)病的關(guān)鍵因素，可促使孕婦血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致母體免疫調(diào)節(jié)功能異常及內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而影響胎兒的正常發(fā)育，增加了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，尋找HDCP的特異性標(biāo)志物，盡早對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估診斷具有重大意義。

3.2 血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與HDCP病情的關(guān)系

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓、子癇前期、重度子癇患者血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平存在顯著差異，且隨著病情加重，PECAM-1水平逐漸降低，LRRFIP、Nesfatin-1水平逐漸升高，與病情程度具有顯著相關(guān)性，提示上述指標(biāo)與HDCP的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可用于早期病情評(píng)估。Nesfatin-1是一種與攝食功能相關(guān)的蛋白質(zhì)，主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞、胰島細(xì)胞、卵巢細(xì)胞等，具有抑制攝食、改善胰島素等作用。研究表明，HDCP患者機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)后，炎性因子可促使Nesfatin-1水平升高，而Nesfatin-1可作用于心血管，能顯著增高患者的平均動(dòng)脈壓[7]。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，HDCP的發(fā)病與多囊卵巢綜合征及胰島素抵抗有關(guān)，而Nesfatin-1的表達(dá)水平可直接影響多囊卵巢綜合征及胰島素抵抗的形成[8]。因此，可證實(shí)Nesfatin-1與HDCP病情密切相關(guān)。臨床在探討HDCP發(fā)病及病情進(jìn)展機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮損傷對(duì)HDCP的進(jìn)展具有重要作用，其中PECAM-1是一種廣泛存在于內(nèi)皮細(xì)胞、血小板中的糖蛋白，可有效反映血管內(nèi)皮功能。國(guó)內(nèi)學(xué)者指出，PECAM-1與收縮壓、舒張壓及尿蛋白定量具有顯著相關(guān)性，PECAM-1越低，收縮壓、舒張壓及尿蛋白定量越高，且PECAM-1缺乏可影響血管內(nèi)皮功能的正常發(fā)揮，進(jìn)而減少血管內(nèi)皮合成PECAM-1，形成惡性循環(huán)[9]，佐證了PECAM-1在HDCP病情進(jìn)展中的作用，本研究進(jìn)一步比較了重度子癇與子癇前期患者的PECAM-1水平，證實(shí)其與HDCP病情的關(guān)系。LRRFIP是血小板細(xì)胞骨架的重要組成部分，可與肌動(dòng)重塑蛋白相互作用，影響血小板活化進(jìn)程及凝血功能。筆者認(rèn)為，HDCP患者血管內(nèi)皮受損后，可激活血小板，致使血小板活化及功能亢進(jìn)，LRRFIP水平急劇升高，打破了妊娠期母體凝血—纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，且隨著HDCP病情進(jìn)展，血小板活化程度逐漸升高，促使舒縮血管物質(zhì)合成異常，形成高凝狀態(tài)，最終導(dǎo)致絨毛血管內(nèi)及子宮螺旋動(dòng)脈血栓形成，因此，LRRFIP可用于評(píng)估HDCP病情進(jìn)展程度。基于上述研究結(jié)果，本研究又采用ROC曲線分析了血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平對(duì)HDCP病情的評(píng)估價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)聯(lián)合評(píng)估妊娠期高血壓、子癇前期及重度子癇的AUC大于單一指標(biāo)，能有效提高評(píng)估效能，提示臨床上可通過(guò)早期聯(lián)合監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)水平對(duì)HDCP病情進(jìn)行評(píng)估，以制定相應(yīng)的干預(yù)方案。

此外，本研究通過(guò)分析血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1與HDCP患者妊娠結(jié)局的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血清PECAM-1與妊娠結(jié)局呈正相關(guān)，LRRFIP、Nesfatin-1與妊娠結(jié)局呈負(fù)相關(guān)，提示上述指標(biāo)可用于評(píng)估HDCP患者的妊娠結(jié)局，其水平變化對(duì)于妊娠結(jié)局具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但各指標(biāo)對(duì)于預(yù)測(cè)結(jié)果可能存在差異，因此臨床上可通過(guò)各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)以提高準(zhǔn)確性，以降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 小結(jié)

綜上所述，血清PECAM-1、LRRFIP、Nesfatin-1水平與HDCP的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，臨床上可通過(guò)其進(jìn)行早期病情評(píng)估及妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)，以制定相應(yīng)的干預(yù)方案，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。