劉 偲，龔育紅

(咸寧市中心醫(yī)院·湖北科技學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒內(nèi)科，湖北 咸寧 437100)

癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，癲癇在我國已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見病，總體患病率為7%，年發(fā)病率28.8/10萬，可發(fā)生在各個年齡階段，兒童和老年人比較常見[2]。血清素(serotonin)又被稱為5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，作為一種神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，它具有調(diào)節(jié)機體的感覺、運動、睡眠、血壓、神經(jīng)內(nèi)分泌等作用[3]。瘦素(leptin)是一種由脂肪組織分泌的激素，能夠通過刺激肥大細(xì)胞脫顆粒和組胺釋放，參與炎性反應(yīng)，同時與機體的免疫調(diào)節(jié)有關(guān)[4]。目前國外多項研究指出，serotonin、leptin的異常表達(dá)與癲癇發(fā)作有關(guān)[5-6]。但是國內(nèi)關(guān)于serotonin、leptin與癲癇的相關(guān)報道尚少。因此，本研究主要探討癲癇患兒血清serotonin、leptin水平及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年4月至2021年4月咸寧市中心醫(yī)院收治的102例癲癇患兒作為研究對象，根據(jù)癲癇發(fā)作頻率[7]分為頻發(fā)組(A組)35例、持續(xù)狀態(tài)組(B組)27例、非頻發(fā)或持續(xù)狀態(tài)組(C組)40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡≤15周歲；③入院前均未接受任何相關(guān)治療；④家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；②合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括腦膜炎、腦積水、急性脊髓炎等；③合并惡性腫瘤及血液疾病者；④既往精神病或認(rèn)知功能障礙者；⑤無法配合治療者；⑥臨床資料不完整及中途放棄治療者。

另外選取同期來我院體檢的102例健康兒童作為對照組，對照組的體檢結(jié)果顯示各項檢查均正常，排除標(biāo)準(zhǔn)與癲癇患兒一致。癲癇患兒中，A組男19例、女16例；平均年齡(6.58±3.25)歲；平均病程(16.74±2.18)個月；原發(fā)性癲癇22例，繼發(fā)性癲癇13例。B組男12例、女15例；平均年齡(6.49±3.14)歲；平均病程(16.92±2.26)個月；原發(fā)性癲癇10例，繼發(fā)性癲癇17例。C組男17例、女23例；平均年齡(6.37±3.01)歲；平均病程(17.36±2.39)個月；原發(fā)性癲癇24例，繼發(fā)性癲癇16例。對照組男59例、女43例，平均年齡(6.62±3.31)歲。癲癇患兒和對照組兒童一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲咸寧市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)(倫審批號：咸醫(yī)倫[2022]第3號)。

1.2 方法

所有癲癇患兒入院后都進行了相同的基礎(chǔ)治療。患兒入院后第二天、對照組在體檢日，采集所有兒童清晨空腹外周靜脈血10mL，3 000r/min離心15min，取上清液放入-80℃冰箱內(nèi)保存待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中serotonin水平，采用放射免疫測定法檢測血清中l(wèi)eptin水平，利用全自動特定蛋白免疫分析儀(北京普朗新技術(shù)有限公司)檢測血液中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的濃度，采用化學(xué)免疫法檢測血清中白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的水平。所有試劑盒均購于上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照使用說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 癲癇患兒與對照組兒童血清serotonin、leptin水平比較

癲癇各組及對照組血清serotonin水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；進一步兩兩比較顯示：對照組>C組>B組>A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。癲癇各組及對照組血清leptin水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；進一步兩兩比較顯示：A組>B組>C組>對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 癲癇各組與對照組血清serotonin、leptin水平比較Table 1 Comparison of serum serotonin and leptin expression levels among the epileptic groups

2.2 癲癇各組與對照組血清CRP、IL-2、TNF-α水平比較

癲癇各組及對照組兒童血清CRP、IL-2、TNF-α水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；進一步兩兩比較顯示，CRP、IL-2、TNF-α表達(dá)水平均為：A組>B組>C組>對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 癲癇各組與對照組血清CRP、IL-2、TNF-α水平比較Table 2 Comparison of serum CRP,IL-2 and TNF-α levels among the epileptic groups and the control

2.3 癲癇患兒血清serotonin、leptin水平與CRP、IL-2、TNF-α水平的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析顯示，癲癇患兒血清serotonin水平與CRP、IL-2、TNF-α水平均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，血清leptin水平與CRP、IL-2、TNF-α水平均呈正相關(guān)(P<0.05)，見表3。

表3 癲癇患兒血清serotonin、leptin水平與CRP、IL-2、TNF-α水平的相關(guān)性分析Table 3 Relationships of serum serotonin,leptin and CRP,IL-2,TNF-α in epileptic children

2.4 血清serotonin、leptin對癲癇的評估價值

血清serotonin、leptin預(yù)測癲癇的AUC及其95%CI分別為0.819(0.759～0.879)、0.835(0.765～0.897)，兩者聯(lián)合預(yù)測的AUC及其95%CI為0.887(0.816～0.966)，見表4、圖1。

表4 血清serotonin、leptin水平對癲癇的評估價值Table 4 Evaluation value of serum serotonin and leptin in epilepsy

圖1 血清serotonin、leptin評估癲癇的ROC曲線Fig.1 ROC curve of serum serotonin and leptin in the evaluation of epilepsy

3 討論

3.1 尋找與癲癇發(fā)生發(fā)展相關(guān)的生物標(biāo)記物具有重要意義

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病機制非常復(fù)雜，可能與炎性反應(yīng)、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的改變有關(guān)[8]。臨床表現(xiàn)為全身強直性抽搐、意識障礙、呼吸暫停、口吐白沫等，短期內(nèi)對患者不會產(chǎn)生很大影響，但長期發(fā)作嚴(yán)重影響患者的日常生活和身心健康[9]。大部分癲癇患者經(jīng)過正規(guī)的抗癲癇藥物治療，病情是可以得到控制的，近一半的患者可以徹底痊愈，因此早期診斷是治療癲癇的關(guān)鍵。目前臨床上主要通過腦電圖、頭顱核磁共振、腦脊液檢查、實驗室檢查等來輔助診斷癲癇，特異性不高，存在一定的局限性[10]。因此，研究生物學(xué)標(biāo)記物與癲癇發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)系，為癲癇的精準(zhǔn)化治療提供參考依據(jù)，是現(xiàn)階段研究的新方向。

3.2 癲癇患兒血清serotonin水平降低

Serotonin是一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在機體的腦組織、外周血等廣泛分布，它的生成釋放、受體異常等皆與神經(jīng)元異常放電密切相關(guān)[11-12]。研究指出，serotonin可激活γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)在神經(jīng)元上的表達(dá)，抑制癇性發(fā)作，間接起到抗癲癇的作用[13]。本研究結(jié)果顯示，隨著癲癇發(fā)作頻率加快患兒血清serotonin水平逐漸降低，提示血清serotonin水平在癲癇患兒中降低，且與發(fā)作頻率有關(guān)。原因可能是，癲癇是由于癇性放電經(jīng)過一系列的突觸傳導(dǎo)而形成的，癲癇反復(fù)發(fā)作可引起大腦異常放電，神經(jīng)元活動增強，導(dǎo)致突觸間隙的serotonin被突觸前末梢攝?。煌瑫r癲癇發(fā)作時腦內(nèi)GABA水平降低、氯離子內(nèi)流減少，神經(jīng)遞質(zhì)分泌受到抑制，進而導(dǎo)致serotonin生成減少，故血清serotonin水平降低。

3.3 癲癇患兒血清leptin表達(dá)水平升高

Leptin是一種由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的多肽類激素，由167個氨基酸組成，在機體能量平衡、免疫調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)等發(fā)揮重要的作用[14-15]。唐文等[16]對癲癇患者的脂肪因子進行檢測發(fā)現(xiàn)，血清leptin水平明顯降低，并且與癲癇的發(fā)生密切聯(lián)系。本研究結(jié)果顯示，隨著癲癇發(fā)作頻率加快，患兒血清leptin水平逐漸升高，表明leptin異常表達(dá)與癲癇的發(fā)生有關(guān)。可能是由于癲癇反復(fù)多次發(fā)作及腦部異常放電會干擾下丘腦leptin受體的生成，通過影響相關(guān)信號傳導(dǎo)通路，抑制leptin與受體的結(jié)合，同時癲癇患兒體內(nèi)可能存在內(nèi)源性leptin抵抗，導(dǎo)致其不能發(fā)揮作用，故血清leptin水平升高。

3.4 癲癇患兒血清serotonin、leptin在輔助診斷癲癇上具有一定的價值

CRP、IL-2、TNF-α是評估機體炎癥反應(yīng)的常用指標(biāo)，多項研究表明，癲癇發(fā)作與炎癥密切相關(guān)[17-18]。本研究結(jié)果顯示，隨著癲癇發(fā)作頻率加快患兒血清CRP、IL-2、TNF-α逐漸升高，提示癲癇發(fā)作頻率可能與炎性反應(yīng)程度有關(guān)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CRP、IL-2、TNF-α與serotonin呈負(fù)相關(guān)，與leptin呈正相關(guān)，進一步提示serotonin、leptin異常表達(dá)與癲癇患兒的炎性反應(yīng)有關(guān)。血清serotonin、leptin預(yù)測癲癇的AUC分別為0.819、0.835，兩者聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.887，可見與單項指標(biāo)的預(yù)測效果相比，serotonin、leptin兩者聯(lián)合預(yù)測癲癇的效能更好。因此，監(jiān)測患兒血清serotonin、leptin水平對預(yù)測癲癇的發(fā)生具有一定的臨床價值，可為后期治療提供參考依據(jù)。

綜上所述，癲癇患兒血清中serotonin水平明顯降低，leptin水平明顯升高，并且與癲癇的發(fā)作頻率及疾病的預(yù)后密切相關(guān)。但是本研究樣本均來自單中心，存在選擇偏倚，后續(xù)可開展多中心大樣本研究，動態(tài)監(jiān)測癲癇患兒的血清serotonin、leptin水平，進一步探討兩者與癲癇的關(guān)系。