龍恭偉 王東文 葉章群

膀胱癌是泌尿系腫瘤中最常見的腫瘤之一,根據(jù)腫瘤是否侵犯肌層可分為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)。對于MIBC,新輔助化療聯(lián)合根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy, RC)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。但RC存在較高風(fēng)險,有1%～4%的患者會在圍手術(shù)期死亡[1-2]。此外,RC及尿流改道也給患者的生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重影響。較高的手術(shù)風(fēng)險及生活質(zhì)量的降低使部分患者不適于或拒絕行RC。

隨著近年來膀胱癌疾病譜的變化以及膀胱癌治療手段的更新,綜合保膀胱治療模式逐漸得到發(fā)展。中國膀胱癌保膀胱治療多學(xué)科診治協(xié)作共識指出,在部分MIBC患者中,保膀胱治療可明顯提高患者生活質(zhì)量,并獲得與RC相似的遠期預(yù)后,是必要的補充治療[3]。本文就MIBC保膀胱治療的背景、現(xiàn)狀及研究進展進行了回顧及展望。

一、膀胱癌保膀胱治療逐漸興起

膀胱癌是我國最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤,新發(fā)病例、死亡病例數(shù)均位于我國泌尿系腫瘤首位[4]。隨著職業(yè)暴露防護以及煙草控制相關(guān)政策的制訂和推行,世界范圍內(nèi)膀胱癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率近年來停止增長且有下降的趨勢[4]。膀胱癌的發(fā)病與年齡顯著相關(guān),隨著人口老齡化,膀胱癌的粗發(fā)病率仍呈上升趨勢,帶來的社會經(jīng)濟負擔(dān)不斷加重[5]。另一方面,近些年來新診斷膀胱癌分期的分布沒有明顯變化[6],而膀胱癌的死亡率逐漸下降,這表明膀胱癌的治療方式仍在不斷進步,有效改善了膀胱癌患者的整體預(yù)后[7]。

部分膀胱癌新發(fā)時就已經(jīng)是MIBC,而部分NMIBC最終也會進展為MIBC,目前MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是在新輔助化療后行RC。但美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示,在2004年至2008年診斷為MIBC的28 691例患者中,僅有不到一半的MIBC患者接受了RC,另外接近一半的患者選擇了保膀胱三聯(lián)治療(trimodality therapy, TMT)、放化療、隨訪觀察等保膀胱治療[8]。有研究顯示,TMT方案與RC相比,長期生存率無顯著差異[9-10]。這為綜合保膀胱治療的臨床應(yīng)用提供了證據(jù)支持。

另一方面,在行RC的患者中,新輔助治療的比例不斷上升[11]。其中,約10%～40%的患者在新輔助化療后可以達到臨床完全緩解(clinical complete response, cCR),即二次經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)顯示無腫瘤且CT或MRI顯示無局部腫瘤、無淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移。有研究顯示,新輔助治療后cCR的患者行RC后5年生存率可超過90%[12]。然而,部分cCR患者因腫瘤已不可見,拒絕按原計劃行RC,轉(zhuǎn)而選擇了保膀胱治療。Mazza等[13]發(fā)現(xiàn),新輔助化療后的cCR患者后續(xù)即使只行密切隨訪,5年生存率仍可達86%,無復(fù)發(fā)生存率也超過60%。這類患者后續(xù)還可結(jié)合放化療及免疫治療等輔助治療,其腫瘤控制效果較為滿意[14-15]。

保膀胱治療對于部分不適合RC或拒絕行RC的患者,仍可取得較好的腫瘤控制效果。此外,保膀胱治療更好的保障了患者的生活質(zhì)量,大部分患者都能夠維持正常膀胱功能,并保留了良好的尿控功能,大多男性患者也保留了性功能[16]。因而綜合保膀胱治療也逐漸成為了MIBC患者的治療選擇之一。

二、目前主要的綜合保膀胱治療方案

1.TMT方案:TMT方案是現(xiàn)階段循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的保膀胱治療方案,該方案包含了最大限度根治性經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(maximal transurethral resection of bladder tumor, mTURBT)、系統(tǒng)化療以及局部放療三個部分。TMT方案最早由麻省總醫(yī)院提出,至今已近40年。Giacalone等[9]回顧性分析了該中心1986年至2013年間475例接受TMT的MIBC患者數(shù)據(jù),結(jié)果顯示TMT治療后5年和10年疾病特異性生存率可達66%和59%。更值得注意的是,該研究中腫瘤控制效果伴隨著輔助治療方案的改進有了大幅提升,TMT治療后cCR率也從早期(1986年至1995年)的66%提高到晚期(2005年至2013年)的88%,5年疾病特異性生存率從60%提升至84%,顯示出良好的應(yīng)用前景。目前,TMT方案已經(jīng)在保膀胱治療中得到了廣泛運用。

TMT方案首先需要對腫瘤進行mTURBT。在多個大型醫(yī)學(xué)中心的回顧性分析研究中,與存在腫瘤殘留的患者相比,可見腫瘤被徹底切除的患者具有更好的預(yù)后[9,17-18]。在這些研究中,對腫瘤分期等其他因素進行校正后,發(fā)現(xiàn)腫瘤是否徹底切除仍是患者無復(fù)發(fā)生存期和總生存期的獨立預(yù)后因素,這說明mTURBT徹底切除腫瘤能夠為患者帶來明顯獲益。mTURBT作為TMT方案的初始環(huán)節(jié),其切除質(zhì)量對于患者預(yù)后有重要意義,在現(xiàn)有技術(shù)上提高徹底切除率將是進一步提高TMT方案保膀胱成功率的重要研究方向之一。

TMT方案也包含TURBT后體外放療。在上世紀(jì)50至80年代,放療曾是膀胱癌根治性治療的方法,對膀胱癌具有良好的療效。研究顯示,根治性放療與RC有相似的5年生存率,但是復(fù)發(fā)率顯著高于RC[19]。在TMT方案中,放療可作為mTURBT的有效補充,進一步清除mTURBT中無法切除的病灶,提高局部腫瘤控制率。另一方面,由于膀胱腫瘤多發(fā)性、播散性的特點,膀胱放療還可以進一步消除肉眼不可見的微小病灶,以減少腫瘤復(fù)發(fā)和進展的風(fēng)險。

TMT方案還包括術(shù)后對患者進行化療,其作用在于增加局部的腫瘤控制效果并減少遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險。一項納入99例MIBC患者的隨機對照研究結(jié)果顯示,盡管順鉑化療在無進展生存時間和總生存期上未給患者帶來顯著獲益,但是卻明顯降低了盆腔部位腫瘤的復(fù)發(fā)率(HR:0.50,P=0.036)[20]。另一項隨機對照研究進一步支持了該結(jié)論,該研究納入了360例患者,在隨訪近10年后,發(fā)現(xiàn)化療能夠改善患者局部腫瘤控制率(HR:0.61,P=0.004),顯著降低5年內(nèi)膀胱切除率(14% vs 22%,P=0.034),提高保膀胱成功率[21]?；阢K類的輔助化療對于降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險、提高長期的保膀胱成功率有重要意義,是TMT保膀胱治療的重要一環(huán)。

2.基于新輔助化療的保膀胱治療方案:基于新輔助化療的保膀胱治療方案是另一種臨床應(yīng)用較廣的保膀胱路徑。行RC前行新輔助化療是MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但部分患者在新輔助治療后可達到cCR,這類患者是否必須接受RC目前尚有爭議。部分患者選擇拒絕RC,行保膀胱治療,并取得了較好的遠期效果。新輔助治療后cCR患者的后續(xù)治療方案暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),目前研究較多的后續(xù)方案包括隨訪觀察、放化療及免疫治療。

多個回顧性研究發(fā)現(xiàn),新輔助化療后cCR患者后續(xù)選擇密切隨訪,其5年總生存率可達64%～86%[13,22]。部分患者拒絕新輔助化療后進一步行輔助治療,在患者充分知情同意下,嘗試密切隨訪可成為一種治療選擇。

Shi等[14]研究發(fā)現(xiàn),新輔助化療后達到cCR的患者后續(xù)使用同步放化療,患者5年無復(fù)發(fā)生存率高達66.7%,總生存率高達100%,具有良好的保膀胱成功率和長期生存率。此外,對于新輔助化療后未達到cCR,但是明顯降期(≤pT1)的患者,后續(xù)結(jié)合放化療的5年總生存率可達72.0%,無復(fù)發(fā)生存率達40.0%,保膀胱治療可行性良好[23]。對于有條件開展同步放化療的醫(yī)學(xué)中心,在部分依從性較好的患者中可以進行探索,可進一步提高保膀胱治療的治療效果及拓寬受益人群。

新輔助治療后達到cCR的患者后續(xù)使用單藥免疫治療的探索也在進行中。Galsky等[15]進行的一項Ⅱ期臨床試驗的中期結(jié)果顯示,31例新輔助治療后cCR患者接受8個周期的納武單抗單藥治療,1年生存率和無轉(zhuǎn)移生存率高達100%,僅8例患者腫瘤復(fù)發(fā),1年保膀胱成功率超過80%。目前已有多種免疫治療藥物在膀胱癌的治療中得到了廣泛使用,并顯示出了良好的安全性及療效,在將來更多臨床證據(jù)的支持下,新輔助化療后配合免疫治療也有望使MIBC患者長期獲益。

三、綜合保膀胱治療模式的探索與展望

目前保膀胱治療方案多是對TURBT、全身治療和放射治療進行組合,能夠為部分患者提供滿意的腫瘤控制效果。進一步的研究方向主要是提升保膀胱綜合治療各個環(huán)節(jié)的有效率,從而使整體的預(yù)后有所改善。

1.優(yōu)化TURBT效果:TURBT是保膀胱治療的初始和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。初診時TURBT需要為腫瘤病理分期提供高質(zhì)量樣本,同時需要對腫瘤進行最大限度的切除。治療中期,TURBT需要對治療后的腫瘤進行再分期,從而制訂下一步的治療方案。但TURBT獲取的樣本并不能很好的滿足臨床需求,一項研究顯示,新輔助化療后評估為cCR的患者中,RC后的病理結(jié)果顯示,僅有47%的患者為pT0,甚至有12%的患者存在肌層浸潤性病灶[24]。近年來TURBT的理念有所更新,強調(diào)對腫瘤完整切除的整塊切除(En bloc)術(shù)逐漸得到了廣泛認可。En bloc術(shù)結(jié)合激光等手段,能夠?qū)δ[瘤進行精細化的整體切除,一方面能達到徹底切除的目的,另一方面也能夠提供更高質(zhì)量的腫瘤樣本,有利于保膀胱治療各階段的腫瘤評估。En bloc術(shù)理念非常符合保膀胱治療對于腫瘤切除的要求,但其在保膀胱治療中的作用目前尚未得到闡明,有待進一步探索。

2.輔助放療的精準(zhǔn)化:放療是保膀胱治療中消除原發(fā)病灶的另一重要步驟。常規(guī)放療定位準(zhǔn)確性差,劑量分布的均勻性、放療精確度和腫瘤的適形性不足,周圍正常組織受到較大照射劑量,在臨床中逐漸被精準(zhǔn)放療替代。精準(zhǔn)放療一直是放療技術(shù)的發(fā)展方向,隨著放療技術(shù)的進步,三維適形放療技術(shù)、適形調(diào)強放療技術(shù)以及螺旋斷層放療系統(tǒng)等技術(shù)運用于臨床,實現(xiàn)了對腫瘤組織的精確靶向,降低了不良反應(yīng)率[25]。為實現(xiàn)進一步的精準(zhǔn)放療,部分學(xué)者也嘗試使用鈦夾、碘油等手段來輔助放療的精準(zhǔn)定位[26]。在保膀胱治療中,對病灶進行更精準(zhǔn)的放射治療、降低患者的不良反應(yīng)和提高患者整體生活質(zhì)量將是綜合保膀胱治療進一步發(fā)展的方向之一。

3.探索更佳的全身治療方案:全身治療是保膀胱治療中的主要環(huán)節(jié),是保膀胱治療控制遠期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ),其藥物反應(yīng)性決定了患者的預(yù)后和保膀胱治療的適用性。目前對于膀胱癌全身治療主要以含鉑化療為主,且已經(jīng)取得了良好的療效。IMvigor211[27]和KEYNOTE-045[28]等臨床試驗進一步闡明了阿替利珠單抗、帕博利珠單抗等免疫治療在尿路上皮癌中良好的安全性和有效性,使免疫治療成為了膀胱癌全身治療的重要方式。

眾多研究也在探索免疫治療在綜合保膀胱治療中的作用。已有研究嘗試將TMT中系統(tǒng)化療替換為免疫治療,觀察患者是否獲益[29-30]。同時,在全身化療的基礎(chǔ)上加用免疫治療是否可以進一步提高全身治療的反應(yīng)率、改善保膀胱治療的遠期預(yù)后,這一問題也有待正在進行的臨床試驗的最終結(jié)果來驗證[31-32]。而在基于新輔助治療的保膀胱模式上,免疫治療的作用也正在研究中。一方面,以阿替利珠單抗、帕博利珠單抗免疫治療替代新輔助化療的ABACUS[33]、PURE-01[34]等臨床試驗顯示,新輔助免疫治療可使約1/3的患者達到cCR。另一方面,新輔助治療后cCR患者后續(xù)使用單藥免疫治療維持的臨床試驗也正在進行中,早期結(jié)果也顯示出良好的腫瘤控制效果[15]。免疫治療在保膀胱治療的多個環(huán)節(jié)中能否發(fā)揮比化療更好的作用,這也是目前保膀胱治療探索的一大方向,其進一步的結(jié)果值得我們共同關(guān)注。