錢(qián)冰濤 董 莉 石學(xué)鋒 羅榮牡 宋 慶*

航天中心醫(yī)院兒科 (北京 100049)

慢性活動(dòng)性EB病毒感染很少見(jiàn)，但其對(duì)多臟器造成不可逆損傷，對(duì)于臨床癥狀反復(fù)并持續(xù)病程3月的患者，一定要盡早識(shí)別慢性活動(dòng)性EB病毒感染(CAEBV)[1]。CAEBV病情復(fù)雜兇險(xiǎn)，診治棘手，死亡率高，越來(lái)越受到關(guān)注。EBV持續(xù)感染一般通過(guò)外周血中檢測(cè)到高水平的EBV-DNA來(lái)確診[2]。所以對(duì)于EB病毒感染后臨床癥狀反復(fù)，EBV核酸拷貝數(shù)持續(xù)陽(yáng)性或炎性指標(biāo)進(jìn)行性升高，臨床需警惕慢性活動(dòng)性EB病毒感染、EBV相關(guān)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥等疾病。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源資料選取2020年5月至2022年6月北京航天中心醫(yī)院兒科住院并確診為3例慢性活動(dòng)性EB病毒感染合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張臨床資料進(jìn)行回顧性分析，本研究通過(guò)航天中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，臨床病例資料均有監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。隨訪：通過(guò)來(lái)院門(mén)診復(fù)查或電話隨訪。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組慢性活動(dòng)性EB病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)。2005年以O(shè)kano等[3]對(duì) CAEBV 的診斷提出了修改建議，認(rèn)為病程>3個(gè)月，抗 EBV-VCA-IgG≥1：640和抗 EBV-EA-IgG≥1：160 即可，同時(shí)須要做組織病理學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)等實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.2 方法回顧性分析3例慢性活動(dòng)性EB病毒感染合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，甚至形成冠脈瘤的臨床資料。從病歷中收集并分析患兒的臨床表現(xiàn)，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，冠脈超聲+動(dòng)脈超聲，EB病毒抗體及血清EBV-DNA檢測(cè)結(jié)果。

1.3 臨床資料病例1，2歲4個(gè)月幼兒，以“間斷發(fā)熱5月余”起病，5個(gè)月前首次出現(xiàn)發(fā)熱，伴有肝功能損害、血象減低，查體患兒頸部淋巴結(jié)腫大，外院查EBV-DN A(全血)為1.67×107/L，考慮EB病毒感染，予更昔洛韋抗病毒治療，治療效果欠佳，EBV-DN A(血漿)1.1×103/L，EBV-DN A(PBMC) 9×105/L，考慮慢性活動(dòng)性EB病毒感染，相繼完善嗜血情況評(píng)估和骨髓活檢，提示(髂骨)符合EB病毒感染相關(guān)骨髓改變；頸部淋巴結(jié)活檢，提示：EB病毒感染相關(guān)淋巴增殖性疾病(1級(jí))；原位雜交結(jié)果：EBER(+)，基因分析報(bào)告示未發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關(guān)的明確致病性變異，目前未見(jiàn)腫瘤性疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病證據(jù)，診斷慢性活動(dòng)性EB病毒感染成立。先后予以激素、VP-16、蘆可替尼治療，患兒仍有發(fā)熱，頭痛主訴不清晰，期間完善腦脊液EBV-DNA：6.89×103 Copies/mL，患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，診斷EB病毒腦炎。頭顱CT平掃未見(jiàn)明顯異常，頭顱MR平掃示雙側(cè)大腦半球腦溝增寬、加深，雙側(cè)側(cè)腦室增寬，部分副鼻竇粘膜增厚，頭顱MR平掃靜脈成像示菱形竇匯，頭顱MRA未見(jiàn)明顯異常。遂予以蘆可替尼+LDEP進(jìn)行第一次化療，過(guò)程較順利，期間每隔約4天監(jiān)測(cè)一次可溶性CD25水平，其數(shù)值由11366pg/mL逐漸降至3239pg/mL。2周后予第二輪蘆可替尼+LDEP化療，第1劑門(mén)冬酰胺酶后監(jiān)測(cè)生化提示淀粉酶、脂肪酶有所升高，完善腹部超聲后考慮存在急性胰腺炎，遂將化療方案調(diào)整為(免門(mén)冬酰胺酶)DEP方案繼續(xù)化療?；煹?0天結(jié)果回報(bào)，EBV-DN A(全血)為9.92×106Copies/mL，EBV-DN A(血漿)為4.25×103Copies/mL，復(fù)查淀粉酶、脂肪酶均較前好轉(zhuǎn)。期間完善心臟彩超示左冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑增寬，左側(cè)冠狀動(dòng)脈主干內(nèi)徑3.0mm，分叉處4.5mm，左前降支內(nèi)徑3.5mm，左回旋支內(nèi)徑2.9mm，查心電圖示完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。此次患兒第二輪化療結(jié)束，家屬為行異基因造血干細(xì)胞移植進(jìn)一步控制患兒病情轉(zhuǎn)入我院。患兒化療后接受了異體造血干細(xì)胞移植，移植后出現(xiàn)慢性移植物抗宿主病(皮膚)，表現(xiàn)為頭皮及背部皮膚粟粒大小皮疹。復(fù)查相關(guān)化驗(yàn)檢查，骨髓細(xì)胞形態(tài)：骨髓增生Ⅲ～Ⅳ級(jí)，粒系占50.4%，紅系占35.3%，巨核細(xì)胞各型可見(jiàn)，血小板成簇可見(jiàn)。復(fù)查腹部超聲未見(jiàn)肝脾腫大。頭顱核磁提示腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，較前略進(jìn)展。心臟超聲提示冠脈增寬較前未見(jiàn)明顯變化，骨齡發(fā)育正常。

病例2，13歲男童，以“反復(fù)發(fā)熱伴咽痛10天，右側(cè)眼眶腫脹1天”起病。患兒于2021年4月30日出現(xiàn)發(fā)熱伴咽痛，于5月3日于當(dāng)?shù)剌斠旱戎委熜Ч芳选?月10日于社區(qū)查血常規(guī)+CRP:白細(xì)胞6.61×109/L，紅細(xì)胞4.4×1012/L，血紅蛋白101g/L，血小板177×109/L，C反應(yīng)蛋白67.1mg/L，予輸液治療1天，仍伴反復(fù)發(fā)熱。于5月10日出現(xiàn)右側(cè)眼眶周?chē)[脹，伴壓痛，查體貧血貌，肝、脾輕度腫大，住院期間完善檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞7.38×109/L，紅細(xì)胞4.19×1012/L，血紅蛋白92g/L，血小板168×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)6.04×109/L；CRP:94.7mg/L；PCT:0.14ng/mL；血沉95mm/h；EBV-VCA-IgG>750U/mL；EBV-DNA(全血)5.02×106Copies/mL；抗核抗體陰性；胸部CT示: 兩肺多發(fā)間實(shí)質(zhì)病變，考慮感染？腔靜脈后增大淋巴結(jié)影雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)著，診斷肺炎、胸腔積液?；純河覀?cè)眼眶腫脹，局部皮膚暗紅色，局部觸痛明顯，眼眶CT考慮蜂窩織炎：鄰近副鼻竇含氣差，右側(cè)內(nèi)眥處軟組織增厚并右側(cè)鼻淚管未見(jiàn)含氣，入院后眼科會(huì)診鼻淚管沖洗出較多膿血性液體，故診斷眼眶蜂窩織炎、鼻竇炎。入院后檢查有心包積液、胸腔積液、腹腔積液及盆腔積液，故診斷多漿膜腔積液。予阿昔洛韋抗病毒，厄他培南抗感染，妥布霉素、加替沙星凝膠眼部局部抗感染，效果欠佳?；純翰樾呐K彩超提示左房?jī)?nèi)徑增大，右側(cè)冠狀動(dòng)脈顯示長(zhǎng)度約43.3mm，起始部寬約5.5mm，遠(yuǎn)端寬約4.0mm，左側(cè)冠狀動(dòng)脈顯示長(zhǎng)度約26.9mm，起始部寬約6.0mm，近端可見(jiàn)瘤樣擴(kuò)張，診斷雙側(cè)冠狀動(dòng)脈瘤?；純盒碾妶D提示T波改變、異常U波，診斷心肌炎。冠脈增強(qiáng)CT提示左、右冠狀動(dòng)脈均呈瘤樣擴(kuò)張，有動(dòng)脈竇部及升主動(dòng)脈增寬，故診斷主動(dòng)脈擴(kuò)張。余檢查提示患兒存在低蛋白血癥，口腔黏膜潰瘍。積極予抗感染對(duì)癥，復(fù)查EBVDN A全血及血漿升高，EB病毒抗體提示EBV-EA-IgG(+)，EBVVCA-IgG(+)親和力高，故考慮EB病毒感染相關(guān)淋巴細(xì)胞增殖性疾病？遂行頸部淋巴結(jié)活檢，病理提示：(左側(cè)頸部)符合EB病毒感染相關(guān)淋巴結(jié)改變，EB病毒陽(yáng)性細(xì)胞為T(mén)細(xì)胞。免疫組化結(jié)果：CD3(T細(xì)胞+)，CD20(B細(xì)胞+)，CD30(散在活化細(xì)胞+)，ALK(-)，CD4(少最T細(xì)胞+)，CD8(較多T細(xì)胞+)，Gram-B(散在+)，CD56(散在+)，Ki-67(濾泡外20%+)，CD21(FDC網(wǎng)+)，CD68(組織細(xì)胞+)，CD1a(-)，CD34(血管+)，CD138(局灶+)，CD163(單核組織細(xì)胞+)，CD5(T細(xì)胞+)。原位雜交結(jié)果：EBER(+)。同時(shí)行骨穿送檢骨髓液，骨髓病理結(jié)果：(髂骨)符合EB病毒感染相關(guān)骨髓改變伴T(mén)細(xì)胞增生。骨穿組織，可見(jiàn)骨髓成分，髓內(nèi)見(jiàn)造血細(xì)胞無(wú)明顯減少，三系可見(jiàn)，散在巨核細(xì)胞，淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞相對(duì)增生，偶見(jiàn)吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，未見(jiàn)淋巴瘤證據(jù)。免疫組化結(jié)果：CD3(少量及小灶+)，CD20(散在+)，CD30(-)，ALK(-)，CD4(偶見(jiàn)+)，CD8(散在及小灶+)，Gram-B(偶見(jiàn)+)，CD56(偶見(jiàn)+)，Ki-67(70%+)，CD163(部分+)，MPO(部分+)，TdT(1%+)，EBNA2(-)；特殊染色結(jié)果：網(wǎng)織纖維(-)；原位雜交結(jié)果：EBER(+)等相關(guān)化驗(yàn)檢查。故患兒診斷慢性活動(dòng)性EB病毒感染明確，患兒存在多臟器受累，診斷多漿膜腔積液、心肌炎、主動(dòng)脈擴(kuò)張、雙側(cè)冠狀動(dòng)脈瘤(見(jiàn)表3)，同時(shí)合并肺炎、眼眶蜂窩織炎、鼻竇炎、口腔黏膜潰瘍。追問(wèn)病史，患兒1歲4個(gè)月時(shí)曾因間斷發(fā)熱就診，診斷EB病毒感染，熱退后病情好轉(zhuǎn)出院。患兒自8歲起，每年有發(fā)熱3～4次，部分原因未明。3個(gè)月后患兒進(jìn)行了異體造血干細(xì)胞移植，移植后出現(xiàn)急性移植物抗宿主病，復(fù)查心臟彩超，雙側(cè)冠脈擴(kuò)張、冠脈瘤無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。

病歷3，患兒3歲女童，以雙下肢皮疹起病，2年余前因雙下肢皮疹就診于外院，診斷“過(guò)敏性紫癜”,予“蘆丁片、維生素C等”口服治療,治療期間出現(xiàn)雙側(cè)踝關(guān)節(jié)腫痛,遂轉(zhuǎn)至陜西省人民醫(yī)院，查EBV相關(guān)抗體檢查提示陽(yáng)性,予以加用“雙嘧達(dá)莫片及甲潑尼龍片(具體用量不詳)”口服治療,好轉(zhuǎn)出院,甲潑尼龍片口服2月后減停;期間未復(fù)查EB病毒相關(guān)化驗(yàn)檢查。隨后患者因發(fā)熱、咳嗽再次就診，查體肝脾明顯腫大，頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大，復(fù)查EBV-DNA(全血)3.94×103/L,予抗病毒、抗感染及霧化對(duì)癥治療，期間查體發(fā)現(xiàn)患兒肝脾較前腫大明顯，查患兒EBV-DNA(全血)1.14×107/L，EBV -CA- IgG、EBV -EA- IgA及EBV- NA- IgG均陽(yáng)性，胸部CT示雙肺廣泛分布間質(zhì)性肺炎并彌漫片狀影,雙側(cè)胸腔少量積液,符合EB病毒間質(zhì)性肺炎浸潤(rùn)，存在心包積液，肺動(dòng)脈主干增寬。心臟超聲提示動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，肺動(dòng)脈寬端3mm，右冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑增寬，起始部寬約3.3mm，患兒胸部CT提示心臟增大，肺動(dòng)脈主干增寬，24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖提示房性早搏、T波改變、異常U波，BNP183.00pg/mL，復(fù)查心臟超聲仍可見(jiàn)少量心包積液，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(管型)，動(dòng)脈水平左向右分流，診斷心肌炎，心功能不全。腹部超聲提示肝、脾腫大,肝實(shí)質(zhì)回聲增粗,門(mén)靜脈主干及脾靜脈增寬,腹腔少量積液,腹腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，抗鏈球菌溶血素、類(lèi)風(fēng)濕因子陰性，期間監(jiān)測(cè)EB病毒仍有復(fù)制，EB病毒載量均大于103/L，考慮診斷慢性活動(dòng)性EB病毒感染明確?；純捍嬖诙嗯K器受累，肝脾腫大，肺動(dòng)脈增寬，右冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑增寬，間斷予改良CHOP方案化療，共8周，化療過(guò)程順利，患兒間斷發(fā)熱，期間監(jiān)測(cè)EB病毒有復(fù)制，EB病毒載量均大于103/L，隨后進(jìn)行了異體造血干細(xì)胞移植，移植后出現(xiàn)肝排異，合并肺炎、腹腔感染、敗血癥，予抗排異藥物后稍有好轉(zhuǎn)，復(fù)查心臟彩超仍有右冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑增寬(因經(jīng)濟(jì)原因，家長(zhǎng)未規(guī)律復(fù)查)。

隨訪至2022年6月30日3例患兒均已行造血干細(xì)胞移植術(shù)，排異反應(yīng)已控制，門(mén)診隨訪監(jiān)測(cè)超聲心動(dòng)圖+冠脈，仍遺留冠脈擴(kuò)張，見(jiàn)表3。

表1 病例1慢性活動(dòng)性EB病毒感染-冠脈擴(kuò)張情況

表2 病例2慢性活動(dòng)性EB病毒感染-冠脈擴(kuò)張情況

表3 3例慢性活動(dòng)性EB病毒感染冠脈擴(kuò)張復(fù)查情況

2 討 論

國(guó)內(nèi)對(duì)于慢性活動(dòng)性EB病毒感染(CAEBV)的相關(guān)研究較少，多為個(gè)案報(bào)導(dǎo)或小樣本總結(jié)。一項(xiàng)納入53例兒童CAEBV的研究報(bào)導(dǎo)兒童CAEBV平均年齡為 6.3 歲(6個(gè)月～15 歲)。針對(duì)國(guó)內(nèi)CAEBV患者中 EBV感染細(xì)胞類(lèi)型的一項(xiàng)小樣本的研究。該研究納入的10例CAEBV 患者中有7例檢測(cè)到了病毒感染的細(xì)胞類(lèi)型，其中6例為T(mén)細(xì)胞，1例為NK細(xì)胞[4]。一項(xiàng)納入96例兒童CAEBV研究報(bào)導(dǎo)，其中男性50例，女性46例，診斷年齡中位數(shù)為6.7歲(0.6～17.6歲)。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大。其中33名患兒(36.3%)也被診斷為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)。EBV僅感染T淋巴細(xì)胞占15例(33.3%)，僅感染NK細(xì)胞17例(37.8%)，同時(shí)感染T細(xì)胞和NK細(xì)胞13(28.9%)。隨訪結(jié)束時(shí)26名兒童死亡，60名存活，10名失去隨訪，生存率為69.8%[5]。

東亞地區(qū) CAEBV 發(fā)病年齡為9個(gè)月～53歲(平均11.3 歲)。其臨床表現(xiàn)與歐美國(guó)家不同，患者經(jīng)常出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大；其他癥狀有血小板減少、貧血、皮疹、腹瀉和葡萄膜炎。有時(shí)會(huì)合并噬血細(xì)胞綜合征、凝血功能障礙、消化道潰瘍、消化道穿孔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、心肌炎、間質(zhì)性肺病、多器官衰竭和敗血癥等，偶見(jiàn)冠狀動(dòng)脈瘤[6]。

川崎病是兒童和青少年以及遠(yuǎn)東地區(qū)最常見(jiàn)的病因。慢性活動(dòng)性EB病毒感染需要與不典型川崎病鑒別，有文獻(xiàn)報(bào)道川崎病和CAEBV冠脈擴(kuò)張和冠脈瘤病理改變不同[7]。1996年Atsuko N報(bào)道一例CAEBV合并巨大冠狀動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈瘤的尸檢病例。一名5歲的日本女孩尸檢時(shí)心臟重110克，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)冠狀動(dòng)脈瘤。顯微鏡下研究顯示其淋巴性血管炎累及冠狀動(dòng)脈、冠狀靜脈和主動(dòng)脈。免疫組化顯示CD3、CD45、(UCHL-1)、CD43(DF-T1)等淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。通過(guò)使用EBV編碼的RNA-1(EBER1)探針進(jìn)行原位雜交，大多數(shù)T淋巴細(xì)胞中都存在EBV[8]。證實(shí)EB病毒感染累及冠脈的病理改變，與川崎病免疫因素所致冠脈炎癥反應(yīng)不同。

Jeong H 報(bào)道一例伴有巨大冠狀動(dòng)脈瘤的CAEBV病例。患兒是一名6歲男孩，他有5次發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)病和肝脾腫大。第二次入院時(shí)行超聲心動(dòng)圖+冠脈檢查，檢測(cè)到6 mm的雙側(cè)冠狀動(dòng)脈瘤。淋巴結(jié)組織原位雜交檢測(cè)EBV，外周血和骨髓中PCR檢測(cè)EBV陽(yáng)性。用更昔洛韋和干擾素(IFN-α)治療5周。治療第12天，外周血EBV-PCR轉(zhuǎn)為陰性。患兒隨訪兩年，發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大好轉(zhuǎn)，仍遺留較大的冠狀動(dòng)脈瘤[9]。

Xiao H 報(bào)道了一個(gè)特殊的CAEBV病例，患兒早期沒(méi)有典型的IM樣癥狀，但表現(xiàn)為嚴(yán)重和進(jìn)行性冠狀動(dòng)脈瘤(CAA)、腹主動(dòng)脈病變和嚴(yán)重葡萄膜炎。這是一名4歲女孩，無(wú)特殊病史，主訴視力下降10個(gè)月，運(yùn)動(dòng)后咳嗽3個(gè)月。視力模糊在一個(gè)月內(nèi)迅速惡化，直到只剩下光感。她被診斷患有葡萄膜炎和白內(nèi)障，并接受了強(qiáng)的松和環(huán)孢素A治療。但她的視力沒(méi)有因此得到改善。查體發(fā)現(xiàn)肝脾腫大，外周血EBV-DNA陽(yáng)性、EBV抗體陽(yáng)性(EBV -CAIgG、EBV -EA- IgA和EBV- NA- IgG)，骨髓活檢EBER(+)，診斷為CAEBV。超聲心動(dòng)圖提示雙側(cè)冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張(內(nèi)徑分別為5.0mm和5.7mm)，腹部CT掃描顯示主動(dòng)脈壁增厚，以及節(jié)段性腹主動(dòng)脈狹窄和擴(kuò)張。她接受了同種異體HSCT，并在HSCT后進(jìn)行了白內(nèi)障手術(shù)。HSCT后外周血中未檢測(cè)到EBV-DNA。她的CAAs沒(méi)有進(jìn)展，葡萄膜炎得到了很好的控制。HSCT術(shù)后3年，她的視力逐漸恢復(fù)。因此，早期識(shí)別和診斷CAEBV對(duì)改善其預(yù)后至關(guān)重要。因此對(duì)于不典型病例，應(yīng)盡早做出正確診斷，并提供及時(shí)的治療[10]。

小兒冠狀動(dòng)脈瘤(CAA)主要見(jiàn)于川崎病和CAEBV，而病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)患者中少見(jiàn)。Guilian等[11]報(bào)告一例兒童EBV相關(guān)性HLH合并心包積液和多發(fā)CAA，而患者不符合川崎病或慢性活動(dòng)性EBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該病例表明，對(duì)于長(zhǎng)期發(fā)熱且EBV -DNA拷貝數(shù)較高的患者，應(yīng)常規(guī)完善超聲心動(dòng)圖+冠脈檢查檢查，有助于評(píng)估病情，并且CAA可能會(huì)影響心臟事件高危患者的預(yù)后。

本次回顧性報(bào)道3例慢性活動(dòng)性EB病毒感染出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，甚至形成冠脈瘤的情況，其治療是否同川崎病一樣需要免疫治療+抗凝治療，還是僅靠針對(duì)原發(fā)病的化療+抗凝治療，有待專(zhuān)家共同商定治療方案。3例隨訪至2022年6月30日3例患兒均已行造血干細(xì)胞移植術(shù)，排異反應(yīng)已控制，門(mén)診隨訪監(jiān)測(cè)超聲心動(dòng)圖+冠脈，仍遺留冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠脈瘤。我們?cè)诖藞?bào)道這3例慢性活動(dòng)性EB病毒感染出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，甚至冠脈瘤，因此建議對(duì)患有慢性活動(dòng)性EB病毒感染的患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖+冠脈檢查，對(duì)于EB病毒感染持續(xù)發(fā)熱或者EB病毒載量持續(xù)陽(yáng)性的病例，也建議進(jìn)行超聲心動(dòng)圖+冠脈檢查。