劉 英 陳 瓊 劉 芳 衛(wèi)海燕

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科 (河南 鄭州 450000)

1975年Gorlin[1]首次報道了一種罕見的常染色體顯性遺傳病，并依據(jù)該疾病臨床表現(xiàn)的英文首字母將其命名為SHORT綜合征，其典型的臨床表現(xiàn)為矮身材(Short stature)、關(guān)節(jié)過伸和/或腹股溝疝(Hyperextensibility of joints or inguinal hernia)、眼球深陷(Ocular depression)、Rieger畸形(Rieger anomaly)及出牙延遲(Teething delay)。SHORT綜合征主要由位于人類第5號染色體的PIK3R1基因突變引起[2–4]，目前已報道50余例，國內(nèi)已報道7例[5–10]。本文報道一例延遲診治的矮小并胰島素抵抗，基因結(jié)果回示為PIK3R1基因突變所致。

1 病例介紹

患兒，男，14歲，因“生長發(fā)育遲緩14年，發(fā)現(xiàn)血糖升高9天”入院?；純?4年前(生后)出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，出生時身長49cm，體重2.5kg，現(xiàn)14歲7月，身高149.3cm，體重36.5kg(生長曲線見圖1)。自幼進食量欠佳，約為同齡兒1/3-1/2，伴出牙延遲、牙列不起，2歲出牙，7歲換牙，平素?zé)o頭痛、頭暈，無腹痛、腹瀉，無多飲、多尿等不適，無視覺、聽覺障礙。9年前至當?shù)蒯t(yī)院行生長激素激發(fā)試驗，診斷“特發(fā)性矮小癥”予生長激素(2.0u，qd)治療2月，身高增長約2.3cm，因出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)停用，后間斷予口服中藥治療，效差。7年前因“自幼身材矮小”至外省某醫(yī)院就診，再次行生長激素激發(fā)試驗，按“特發(fā)性矮小癥”予注射生長激素治療9月，身高增長約5.1cm，因監(jiān)測空腹胰島素升高停用。因合并特殊面容，曾被疑診Silver-Russel綜合征，行Silver-Russel基因檢測及矮小癥NGS panel檢測，結(jié)果提示為陰性，建議定期觀察隨診。2年余前再次因“生長發(fā)育遲緩”至當?shù)蒯t(yī)院住院診治，診斷“生長發(fā)育遲緩查因、胰島素抵抗”予口服二甲雙胍治療，出院后未規(guī)律診治，未監(jiān)測胰島素及血糖情況，僅自行監(jiān)測生長速率(近2年半身高增長約19cm)。9天前再次至當?shù)蒯t(yī)院就診，查空腹血糖及空腹胰島素升高，遂來診。既往史：13年前(1歲時)行腹股溝疝修補術(shù)。無傳染病接觸史，無過敏史、輸血史，正常行預(yù)防接種。個人史：患者系第1胎第1產(chǎn)，孕40周剖宮產(chǎn)，出生體重2.5kg(-2SD)，身長49cm，出生時無搶救史及窒息史。生后母乳喂養(yǎng)，6月添加輔食，1歲斷奶，現(xiàn)普通飲食，智力、運動、語言發(fā)育與同齡兒相仿。家族史：父母非近親婚配，父親身高170cm，體重84kg，母親身高149cm，體重45kg，PTH:166＋5cm。母孕期體健。有1弟弟，8歲，體健。無糖尿病家族史。入院體格檢查：身高149.3cm(<-2SD)，體重36.5kg(<-2SD)，BMI16.37kg/m2(10th)，身材矮小，消瘦體型，頭發(fā)稀疏卷曲，面部脂肪少，三角臉，眼凹陷，鼻翼薄伴鼻小柱，人中短，大耳，唇薄，嘴角下垂，牙列不齊，下頜尖且突出，頸部及腋窩可見黑棘皮癥，全身皮下脂肪少，腹部皮下脂肪約0.6cm，心肺腹及神經(jīng)查體未見異常。雙肘關(guān)節(jié)輕度外翻，雙手第五指短，雙足第一二趾間距寬。雙側(cè)乳房Tanner I期，外生殖器呈男性外觀，Tanner III期，陰莖約5cm*2cm，雙側(cè)睪丸位于陰囊內(nèi)，約6～8mL。

圖1 患兒體格生長發(fā)育與營養(yǎng)評價。圖1A:患兒身高、體重百分位生長曲線圖；圖1B:患兒BMI百分位生長曲線圖。圖2 SHORT綜合征患兒臨床特征 圖2A:頸部背側(cè)黑棘皮征；圖2B:雙手第5指短?。粓D2C:背側(cè)髖部皮下脂肪菲薄。圖3 SHORT綜合征患兒口服糖耐量試驗。圖4 SHORT綜合征患兒影像學(xué)資料 圖4A:患兒左手正位片：掌指骨均短粗，第五掌骨短粗明顯；圖4B、圖4C:頭顱正、側(cè)位片；圖4D:全口曲面斷層片：牙列不齊，乳牙滯留，錯合畸形。

實驗室檢查：矮小癥NGS panel檢測、Silver-Russell基因檢測：陰性。醫(yī)學(xué)外顯子組測序基因檢測結(jié)果：陰性。染色體核型分析：46，XY；葡萄糖：14.7mmol/L(3.9～6.1mmol/L)；空腹胰島素：411μU/mL(2.5～7.1μU/mL)。入院后：血氣分析、血氨、血乳酸、血常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、血脂、免疫功能、腎早損、無機元素、甲胎蛋白、癌胚抗原、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、甲狀腺功能及相關(guān)抗體、血尿遺傳代謝篩查、心電圖、肝脾腎睪丸彩超、胸片、雙下肢諸骨均未見異常。尿常規(guī)示尿葡萄糖4+>=56mmol/L; HbA1c8.58%(4.8-6.5%);白蛋白46.7g/L，果糖胺(糖化白蛋白)392.77umol/l，GA比值19.58%(10.8～17.1%)；谷氨酸脫羧酶自身抗體(GAD)、胰島素自身抗體(IAA)均陰性；胰島素樣生長因子(IGF-1)：442.346ng/mL(226～903ng/mL)；OGTT試驗示胰島素抵抗(圖3)。左手腕骨片提示骨齡為15歲1月，左手掌指骨均顯示短粗，第五掌骨短粗明顯。聽力檢測正常。眼科檢查:雙側(cè)視力、眼壓正常，眼底未見異常?？谇豢茩z查：牙列不齊，乳牙滯留，錯合畸形。該患兒影像資料見圖4?；驒z測：獲得家屬及患兒知情同意后，抽取患兒及其父母靜脈血2mL行基因檢測。全外顯子組測序結(jié)果回示(圖5)：患兒PIK3R1基因存在c.1945C>T雜合突變，致使第649位氨基酸由精氨酸變?yōu)樯彼?p.R649W)，參照美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(american college of medical genetics and genomics，ACMG)相關(guān)指南，該變異為致病變異。經(jīng)Sanger測序家系驗證顯示該變異真實可靠，其父母均未攜帶此突變，推測為新發(fā)變異或者父母一方存在生殖細胞嵌合。

圖5 SHORT綜合征患兒基因檢測結(jié)果 圖5A：患兒基因變異位點；圖5B:患兒變異位點驗證。

治療：住院期間予糖尿病飲食、監(jiān)測血糖、口服二甲雙胍等綜合治療，治療前空腹血糖波動于6.1～15.3mmol/l，餐后血糖波動于11.3～16.4mmol/l；治療后空腹血糖波動于4.8～7.5mmol/l，餐后血糖波動于5.7～9.2mmol/l；院外隨訪血糖控制可，糖化血紅蛋白6.3%，血糖平均值為7.4mmol/l。

2 討 論

SHORT綜合征(OMIM 269880)是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，其患病率和死亡率尚不清楚。SHORT綜合征具有特征性的身材矮小、關(guān)節(jié)過度伸展和(或)腹股溝疝、眼凹陷、Reiger異常及萌牙延遲，Dyment[2]報道顯示僅約40%的患者表現(xiàn)Reiger異常，提示Reiger異常對于診斷SHORT綜合征并非必要，另一項回顧性分析[4]顯示其4個或4個以上特征性的臨床表現(xiàn)僅出現(xiàn)在約52%的患者中。重新評估后顯示宮內(nèi)生長受限(Intrauterine Growth Retardation，IUGR)、皮下脂肪萎縮、胰島素抵抗和特殊面容亦是SHORT綜合征的主要臨床特征[2,11]。Mubeen[12]和Masunaga[13]有關(guān)SHORT綜合征的回顧性研究顯示該疾病均有萌牙延遲、眼球凹陷、三角臉和卵巢囊腫表現(xiàn)，約64%的患者出現(xiàn)胰島素抵抗和糖尿病表現(xiàn)。SHORT綜合征其他非特異性臨床特征還表現(xiàn)為語言發(fā)育延遲、感音神經(jīng)性耳聾、先天性心臟病等，但智力發(fā)育多在正常范圍內(nèi)，學(xué)習(xí)成績大都正常[4,14]。此外2020年首次報道了一列合并甲狀腺疾病的SHORT綜合征，但甲狀腺疾病是否為SHORT綜合征新的臨床表現(xiàn)尚不明確[10]。目前SHORT綜合征尚無公認的臨床診斷標準，確診需依賴于基因分析。本例患兒自幼身材矮小，有關(guān)節(jié)過度伸展和腹股溝疝、眼凹陷、萌牙延遲，存在IUGR、皮下脂肪萎縮、特殊面容，基因檢測證實為PIK3R1基因熱點突變導(dǎo)致的SHORT綜合征。

2013年Dyment[2]研究證實PIK3R1基因突變是SHORT綜合征的唯一致病基因，該基因長度為86006bp，位于5q13.1區(qū)，包含15個內(nèi)含子及16個外顯子，共編碼724個氨基酸。PIK3R1基因通過編碼磷脂酰肌醇-3激酶(Phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K)的調(diào)節(jié)亞單位(p85α、p55α和p50α)，激活蛋白激酶B(protein kinase B，AKT) /雷帕霉素靶體蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路，參與胰島素受體(Insulin Receptor，INSR)、生長激素受體(Growth hormone receptor，GHR)、胰島素樣生長因子1受體(Insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)及免疫相關(guān)的信號通路傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)胰島素信號傳導(dǎo)、細胞生長和增殖、脂肪分化等。PIK3R1基因突變導(dǎo)致調(diào)節(jié)亞基p85α功能缺失，不能與催化亞基p110結(jié)合，致使PI3K-AKT-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損，這一機制可以解釋SHORT綜合征中IUGR、身材矮小、脂肪營養(yǎng)不良、胰島素抵抗及糖尿病等臨床表現(xiàn)。PIK3R1蛋白的Src-Homology(SH2)結(jié)構(gòu)域在PI3K的調(diào)節(jié)活性中起重要作用[15]。根據(jù)人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)數(shù)據(jù)，已發(fā)現(xiàn)12個可引起SHORT綜合征的PIK3R1基因突變，目前已報道的致病變異多聚集在PIK3R1的SH2結(jié)構(gòu)域，其中c.1945C>T突變?yōu)镾HORT綜合征的熱點突變，常有典型的臨床特征[16]。本例患兒基因檢測回示PIK3R1基因存在c.1945C>T這一熱點突變，具有胰島素抵抗、糖尿病及脂肪營養(yǎng)不良表現(xiàn)，但未有Reiger異常的表現(xiàn)，需進一步隨訪。

研究表明PIK3R1基因突變除引起SHORT綜合征外，還可引起2型PI3Kδ過度活化綜合征(activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome 2，APDS2)[17]，該病為一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷疾病。Bravo[18]一篇報道顯示單一PIK3R1基因突變的患兒同時出現(xiàn)了APDS2和SHORT綜合征，因此在診斷為SHORT綜合征時需要進一步判斷是否存在APDS2。APDS2的臨床特點主要為反復(fù)呼吸道感染，淋巴組織增生等，免疫功能提示IgM升高，本患兒無反復(fù)感染史，免疫功能亦未見異常，因此可排除APDS2。SHORT綜合征雖具有特殊面容，但仍需與其他特殊面容相關(guān)的綜合征進行鑒別，如Silver-Russel綜合征(Silver Russell Syndrome，SRS)。SRS[19]是一種罕見的遺傳異質(zhì)性疾病，主要由7號染色體母源性單親二倍體[UPD7(mat)]和11p15區(qū)域母源性或父源性印記基因IGF2和H19表達缺陷所致，臨床表現(xiàn)為IUGR、小于胎齡兒、生長發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、身體不對稱以及特殊面容。本例患兒有IUGR及生長發(fā)育遲緩，存在特殊面容，就診過程中曾考慮為該病可能，但該患兒肢體對稱，SRS相關(guān)基因結(jié)果為陰性，基因回示后明確診斷為SHORT綜合征。

SHORT綜合征可累及多個系統(tǒng)，需要多學(xué)科綜合管理，在治療上需要根據(jù)個體臨床癥狀及監(jiān)測情況決定。在嬰兒期，因有潛在的心臟畸形(尤其是肺動脈狹窄)及感音神經(jīng)性聽力損失需進行心臟、聽力評估；鑒于Rieger異常和青光眼可能的風(fēng)險，亦需進行眼科評估。在童年時期，應(yīng)重點進行身高及發(fā)育里程碑(尤其是語言發(fā)育)的評估。此外因胰島素及糖尿病的發(fā)生，建議每年監(jiān)測HbA1c、空腹血糖、胰島素水平，在上述指標正常時亦建議進一步行OGTT試驗評估胰島素抵抗情況[4]。SHORT綜合征存在IUGR，童年時期多伴有不同程度的身材矮小，目前生長激素治療在SHORT綜合征中報道較少。生長激素治療是增加終身高的有效方法，然而生長激素會降低胰島素敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗風(fēng)險增加并加重原有的胰島素抵抗，加速糖尿病進展，因此對于SHORT綜合征患者應(yīng)謹慎評估生長激素治療的益處和風(fēng)險。Thauvin[11]的研究顯示SHORT綜合征成人終身高在男性為153.7～167cm，女性為 141～160cm。Verge[20]報道一例應(yīng)用生長激素治療的SHORT綜合征患兒，在其應(yīng)用生長激素治療期間，生長速率明顯改善，但在應(yīng)用25個月之后被診斷為糖尿病。本例患者存在IUGR，自幼身材矮小，間斷應(yīng)用生長激素治療，治療期間生長速率分別為2.3cm/2月、5.1cm/9月，但先后因出現(xiàn)“皮下結(jié)節(jié)”及胰島素抵抗停用，因此生長激素在SHORT綜合征患兒中的應(yīng)用仍需進一步研究。SHORT綜合征患兒因存在胰島素抵抗，胰島素治療時用量均偏大[>1.5U/(kg.d)]，且在較大劑量時血糖仍難以達標[20]。Zhang[8]報道2例有患有糖尿病的SHORT綜合征，初期應(yīng)用較大劑量胰島素血糖未控制，調(diào)整為二甲雙胍治療后血糖明顯改善，提示二甲雙胍治療有效。但其中1例監(jiān)測胰島素水平較前升高，這與另一項研究中二甲雙胍加重SHORT綜合征患兒的胰島素抵抗相似[21]，其具體機制尚不明確。因此二甲雙胍在SHORT綜合征中的應(yīng)用需進一步研究并進行長期隨訪。本例患者使用二甲雙胍治療后空腹及餐后血糖控制達標，但胰島素水平尚需進一步監(jiān)測。

SHORT綜合征的預(yù)后與年齡、累及臟器及其功能、治療效果有關(guān)。大多數(shù)情況下，SHORT綜合征患兒預(yù)期壽命不受影響[8]。但作為一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，下一代患病的概率為50%，因此，這些患者應(yīng)常規(guī)進行遺傳咨詢。SHORT綜合征臨床罕見，容易漏診、誤診，本文報道矮小并胰島素抵抗1例，該患兒具有典型SHORT綜合征的臨床表現(xiàn)及特殊面容，長期就診過程中均未考慮該疾病可能，提示臨床醫(yī)師應(yīng)提高對SHORT綜合征的認識及治療，減少漏診和誤診。