李 凡,王 杰,崔成姬,劉洪凱,劉禹彤,張守琳

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué),吉林 長春 130117;2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林 長春 130021)

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病(Diabetes mellitus,DM)常見的微血管并發(fā)癥之一,也是引起終末期腎臟疾病(End stage renal disease,ESRD)的主要原因[1-2]。2021年國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的糖尿病地圖顯示,目前我國約有1.4億DM患者,其中約30%～40%的DM患者將發(fā)展為DKD[3-4]。關(guān)于DKD的治療目前暫無針對性治療方案,主要包括生活方式干預(yù)、控制血糖、控制血壓、改善蛋白尿、降血脂及尿酸等,雖然可有效降低患者蛋白尿程度及延緩DKD的進(jìn)展,但藥物的諸多使用禁忌及不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用的廣泛性及安全性[5-6]?；诖?中醫(yī)藥因其具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)且不良反應(yīng)少的明顯優(yōu)勢而被廣泛應(yīng)用于DKD的治療,可顯著改善DKD患者的蛋白尿程度、提高生活質(zhì)量及延緩腎損傷[7-9]?，F(xiàn)將檢索近5年的中英文相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理與總結(jié),結(jié)合DKD分為隱性期、顯性期以及終末期的特點(diǎn),從氣陰兩虛、脾腎陽虛、毒損腎絡(luò)等三方面詳細(xì)論述了DKD的病因病機(jī)及治法,以期為中醫(yī)藥防治DKD提供新的思路與方法。

1 DKD病因病機(jī)

根據(jù)DKD臨床癥狀及發(fā)病特點(diǎn),在中醫(yī)屬“消渴”“水腫”“尿濁”“關(guān)格”“癃閉”等范疇?；颊叱Ｒ蛳忍旆A賦不足、后天脾胃失調(diào)、飲食不節(jié)、嗜食肥甘厚味等原因?qū)е缕馓澨摱l(fā)為消渴。又因日久失于調(diào)治、脾病下流乘腎,陰損及陽而致脾腎陽虛。若失治誤治病情繼續(xù)發(fā)展,陽氣耗散、陽衰不化,氣血津液代謝失常,瘀血、濕熱、痰濁等淤積日久化生毒邪伏于腎絡(luò),最終導(dǎo)致諸癥加重,發(fā)展為關(guān)格、癃閉等一系列病癥。

1.1 隱性期——脾氣虧虛,腎陰受損 脾腎二臟不僅在生理上相互滋養(yǎng),在病理上也互相影響,正如李東垣在《脾胃論》中云:“脾胃氣虛,則下流于腎,陰火得以乘其土位,故脾證始得”。本病在由飲食不節(jié)、稟賦不足、外感六淫、情志失調(diào)、勞逸過度等病因?qū)е缕馓澨摰幕A(chǔ)上,脾病下流乘腎,脾腎氣陰俱虛則水液代謝失常而出現(xiàn)一系列癥狀。脾氣虧虛,一則脾主運(yùn)化功能失常,導(dǎo)致水濕停聚泛溢肌膚而發(fā)為水腫,二則脾不散精,導(dǎo)致精微物質(zhì)不能向上布散于肺而下流于腎,而腎虛封藏失職將其泄之于外,則尿中出現(xiàn)尿蛋白等精微物質(zhì),正如《諸病源候論·虛勞小便白濁候》云:“勞傷于腎,腎氣虛冷故也。胞冷腎損,故小便白而濁也”。腎水虧于下,虛陽亢于上,則出現(xiàn)口干、口渴且飲不解渴等,名中醫(yī)李可將其喻為水淺不養(yǎng)龍,陰虛于下,則火失其制而離位上奔。

1.2 顯性期——腎陽不足,脾陽失養(yǎng) 《內(nèi)經(jīng)》云:“陽在外,陰之使也;陰在內(nèi),陽之守也”,患者陰虛日久失于調(diào)治,陰不斂陽,陽氣隨之耗傷,由此在脾腎氣陰兩虛的基礎(chǔ)上發(fā)展為脾腎陽虛。《諸病源候論·虛勞溢精見聞精出候》曰:“腎氣虛弱,故精溢也”,表明腎陽不足失于固攝而精微外泄導(dǎo)致尿蛋白增多;腎陽不足,無力溫煦脾陽而致運(yùn)化功能失常、水濕內(nèi)停進(jìn)一步加重,出現(xiàn)肌膚高度水腫、夜尿頻多等癥,正如《諸病源候論·疸水候》云:“水病無不由脾腎虛所為,脾腎虛,則水妄行,盈溢肌膚而令身體腫滿”?！秲?nèi)經(jīng)》云:“營出于中焦,衛(wèi)出于下焦”,今脾腎陽虛,一則脾失運(yùn)化,生化乏源而致營血生成不足,故血中白蛋白降低;二則“衛(wèi)氣者,所以溫分肉,充皮膚,肥腠理,司關(guān)合者也”,衛(wèi)氣根于腎中元陽,腎陽不足,衛(wèi)氣功能失常則患者出現(xiàn)畏寒肢冷、陽痿及五更瀉等臨床表現(xiàn)。此外,腎陽失養(yǎng)導(dǎo)致腎水寒極,陰寒太盛,虛陽上越而出現(xiàn)顏面紅腫、口臭、咽痛等無根之火上擾之癥,名中醫(yī)李可將此喻為水寒不藏龍,逼迫真火浮游于上而成。

1.3 終末期——脾腎陽衰,毒損腎絡(luò) 脾腎陽虛久之,陽氣衰憊,水液運(yùn)行遲緩,水濕滯留體內(nèi)郁久化熱變生濕熱?！夺t(yī)宗必讀》曰:“惟脾土虛榮……瘀而成痰”,表明若脾氣虧虛、運(yùn)化失職,升清降濁功能受損,水液內(nèi)停而成痰濁。“久病必瘀”,瘀血的形成有兩方面原因:一方面脾虛氣血生化乏源,氣血虛則血行不暢成瘀;另一方面統(tǒng)攝失權(quán)血溢脈外而成瘀。瘀血阻滯脈絡(luò),脈道不利,水液運(yùn)行不暢導(dǎo)致水腫逐漸加重,正如《金匱要略》云:“血不利則為水”。瘀濁互結(jié),氣血津液輸布失常而致津液無法上乘于口,則出現(xiàn)口干口渴、飲不解渴等癥狀逐漸加重;瘀濁入腎,腎絡(luò)受損,水液蒸騰氣化失司,膀胱開少合多而出現(xiàn)尿少甚至無尿;《圣濟(jì)總錄·消渴門》曰:“消渴飲水過多,久則滲漏脂膏……隨小便利下膏凝”,腎陽虛衰,清濁難分,精微物質(zhì)失于固攝而外泄,則出現(xiàn)大量蛋白尿。一則濕熱、痰濁、瘀血等日久釀生毒邪久居腎絡(luò);二則腎陽虛衰,無力抵御邪氣侵襲,二者最終導(dǎo)致腎臟體用俱損、氣血陰陽失和,由此形成惡性循環(huán)逐漸加重疾病進(jìn)程,正所謂《內(nèi)經(jīng)》云:“此必因虛邪之風(fēng),與其身形,兩虛相得,乃客其形,兩實(shí)相逢,眾人肉堅”,這與現(xiàn)代研究表明DKD后期以陽衰瘀阻為主是一致的[10]。

2 DKD的中醫(yī)藥治療

2.1 脾腎兼顧、氣陰雙補(bǔ) DKD隱性期以陰津虧耗、燥熱偏勝為基本病機(jī),正如《傷寒論》云:“傷寒無大熱,口燥渴,心煩,背微惡寒者,白虎加人參湯主之”,開創(chuàng)了益氣養(yǎng)陰、清熱生津治療消渴病的先例,為后世治療DKD奠定了一定的理論基礎(chǔ)[11]?！吨苌鼾S醫(yī)書》云:“善多食不飽,飲多不解渴,脾陰不足也”,表明飲不解渴的根本原因在于脾陰不足,而后世醫(yī)家羅國綱在其《羅氏會約醫(yī)鏡》中言:“腎消……治宜脾腎兩補(bǔ)”,提出治療腎消宜脾腎兼顧、氣陰雙補(bǔ)?，F(xiàn)代研究表明,氣陰兩虛證是早期DKD患者最常見的中醫(yī)證型,約占總體患者的71.26%,現(xiàn)代醫(yī)家使用脾腎兼顧、氣陰雙補(bǔ)法治療早期DKD均取得了較好的療效[12]。

尹翰林等[13]以益氣養(yǎng)陰為治療原則,運(yùn)用滋陰通絡(luò)腎元湯輔助治療早中期DKD患者,發(fā)現(xiàn)其可有效改善夜尿頻多、咽干口渴等臨床癥狀以及降低血肌酐(SCr)、24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)等腎功能指標(biāo)。劉迎迎等[14]將絡(luò)病理論與微型癥積學(xué)說整合后創(chuàng)新性提出“腎絡(luò)微型癥積學(xué)說”,在此理論基礎(chǔ)上運(yùn)用益氣養(yǎng)陰通絡(luò)法治療DKD早中期氣陰兩虛血瘀證患者,既降低了腎小球、足細(xì)胞損傷指標(biāo),又可改善患者的臨床癥狀。此外,一項(xiàng)針對84例氣陰兩虛型早期DKD患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明消渴保腎顆粒臨床療效顯著,且能改善患者腎功能指標(biāo)水平[15]。張仲景提出的“絡(luò)脈空虛,賊邪不泄”理論是各種腎臟病早期發(fā)病的先決條件,劉玉寧教授以該理論為基礎(chǔ),結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)將DKD早期氣陰兩虛辨為腎絡(luò)不榮證,治以益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)虛充絡(luò),臨床療效顯著[16]。諸多臨床研究表明,參芪地黃湯治療氣陰兩虛型早期DKD患者不僅能降低蛋白尿、改善臨床癥狀,且還可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕慢性炎癥、提高免疫力等保護(hù)腎功能[17-18]。張錫純在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中云:“若肺體非熱……當(dāng)用升補(bǔ)之藥,補(bǔ)其氣化,而導(dǎo)之上升,此拙擬玉液湯之義也”,表明玉液湯具有補(bǔ)氣升舉、滋陰潤燥等功效。有學(xué)者在動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)玉液湯可能通過抑制炎癥反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激水平來改善糖脂代謝、修復(fù)腎臟損傷[19]。李慧靈等[20]將玉液湯加用全蝎、蜈蚣、川芎組成加味玉液湯應(yīng)用到臨床,發(fā)現(xiàn)其聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療可明顯改善氣陰兩虛型DKD患者微炎癥狀態(tài)、減輕氧化應(yīng)激損傷以及延緩疾病進(jìn)展。

2.2 溫補(bǔ)脾腎、化氣行水 《內(nèi)經(jīng)》曰:“陽氣者,精則養(yǎng)神,柔則養(yǎng)筋”,“陽氣者若天與日……衛(wèi)外者也”,表明陽氣具有在內(nèi)可溫煦五臟六腑,維持其正常生理機(jī)能,在外溫養(yǎng)肢體筋脈,抵御外邪侵襲的作用。又有《圣濟(jì)總錄·消渴門》云:“消渴病久,腎氣受傷,腎主水,腎氣虛衰,氣化失常,開闔不利,能為水腫”,表明DKD病久陰損及陽,腎中元陽隨之耗傷,無力溫煦脾陽而致脾腎俱虛,導(dǎo)致氣化失常、水濕停聚而為水腫,正如《太平圣惠方》云:“夫消腎者,是腎臟虛憊,膀胱冷損,脾胃氣衰,故消腎也”。中醫(yī)對DKD有獨(dú)特的認(rèn)識和治療優(yōu)勢,《金匱要略》記載:“病痰飲者,當(dāng)以溫藥和之”,“夫短氣有微飲,當(dāng)從小便去之”,《三消論》曰:“但以暖藥補(bǔ)養(yǎng)元?dú)?若下部腎水得實(shí)……而病愈也”,表明脾腎陽虛型DKD患者應(yīng)遵循溫補(bǔ)脾腎、化氣行水的治療原則,在此理論基礎(chǔ)上使用真武湯、金匱腎氣丸、附子理中丸等治療脾腎陽虛型DKD患者均取得了良好的療效。

有研究表明,“腎陽虛證”存在下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)功能的紊亂,而真武湯具有拮抗腎上腺皮質(zhì)功能萎縮、減少腎小球系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、興奮HPA的作用[21-22]。王淑蘭等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)包含65例脾腎陽虛型DKD患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明,加味真武湯與常規(guī)治療相比可顯著改善患者的臨床癥狀、降低尿蛋白排泄率以及SCr水平。此外,有研究表明,真武湯合四君子湯治療脾腎陽虛型DKD也具有良好的臨床療效[24]。為探究真武湯保護(hù)及延緩腎功能進(jìn)展的具體干預(yù)機(jī)制,有學(xué)者對其進(jìn)行了深入探索,發(fā)現(xiàn)加味真武湯可能通過降低腎組織中胰島素樣生長因子1(IGF-1)表達(dá)水平從而發(fā)揮保護(hù)腎臟結(jié)構(gòu)及減少24 hUTP等功能[25]?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》云:“然消渴之證,恒有因脾胃濕寒、真火衰微者,此腎氣丸所以用桂、附”?；诖?諸多學(xué)者使用金匱腎氣丸加減治療脾腎陽虛型DKD患者,發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療相比其可顯著緩解臨床癥狀,改善血糖、24 hUTP、SCr、BUN、UAER等生化指標(biāo),且安全性良好[26-28]。而另一項(xiàng)研究表明,金匱腎氣丸除了具有改善脾腎陽虛型DKD患者臨床癥狀及腎功能外,還具有抑炎、抗纖維化、抗氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié)糖代謝的功效[29]。

2.3 化濁祛瘀、解毒通絡(luò) 《中藏經(jīng)》云:“皆五臟六腑蓄毒不流則生矣,非獨(dú)因榮衛(wèi)壅塞而發(fā)也”,表明“蓄毒”的產(chǎn)生源于五臟六腑功能失調(diào)、代謝失常,并非有其他生毒之器。正如DKD晚期,脾腎陽衰,氣虛無力推動血液運(yùn)行而致血停成瘀,運(yùn)化無力而致水濕內(nèi)停,郁久化為濕熱,濕熱內(nèi)蘊(yùn)、焦灼熏蒸而成痰濁,終致瘀血、濕熱、痰濁等羈留而不去,化生毒邪阻于腎絡(luò),是導(dǎo)致DKD病情纏綿難愈且不斷進(jìn)展的關(guān)鍵病理因素。故劉寶厚教授提出“濕熱不除,蛋白難消;瘀血不祛,腎氣難復(fù)”的重要論斷,又有唐容川《血證論》曰:“瘀血在里則口渴,所以然者……瘀血去則不渴矣”,《素問·調(diào)經(jīng)論篇》亦提及:“瘀血不去,其水乃成”,表明古今醫(yī)家皆重視從濕熱、瘀血、痰濁等毒邪論治DKD。

《血證論》云:“瘀血不去,新血且無生機(jī),況是干血不去,則新血斷無生理”。黃科[30]研究發(fā)現(xiàn)益腎通絡(luò)泄毒方聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DKD,可明顯降低APN、Cys C等指標(biāo),并延緩腎功能進(jìn)展。多項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明,化瘀通絡(luò)中藥可能通過下調(diào)TSP-1和TGF-β1蛋白表達(dá)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善血小板異?；罨?、改善血流動力學(xué)及減輕腎臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷等機(jī)制發(fā)揮降低DKD大鼠尿蛋白及保護(hù)腎功能的作用[31-33]?！夺t(yī)貫·消渴》云:“下焦之病,責(zé)于濕熱”,濕熱是導(dǎo)致蛋白尿纏綿難愈的重要因素之一。黃玲等[34]針對濕熱型DKD患者給予葛根芩連湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療,發(fā)現(xiàn)其不僅可明顯改善中醫(yī)癥候,還可降低血漿VEGF和UAER的表達(dá)水平,從而延緩腎臟損害。李華君等[35]研究發(fā)現(xiàn),清濁益腎湯可能通過調(diào)節(jié)脂代謝紊亂、抑制炎癥反應(yīng)及抗氧化應(yīng)激等機(jī)制來改善痰濕瘀熱型DKD患者臨床癥狀及腎功能指標(biāo)。丁寶珠等[36]研究發(fā)現(xiàn)腎消解毒通絡(luò)方通過調(diào)控NLRP3-Caspase-1-GSDMD經(jīng)典焦亡途徑來改善DKD金黃地鼠炎癥損傷及腎功能損害,從而延緩DKD進(jìn)程。

3 小 結(jié)

DKD因其發(fā)病因素、所處病理階段及臨床表現(xiàn)的錯綜復(fù)雜性,諸多醫(yī)家無法準(zhǔn)確把握疾病的病因病機(jī)及治法。故本文通過對近5年的文獻(xiàn)進(jìn)行梳理與總結(jié),發(fā)現(xiàn)DKD遵循著氣陰兩虛-脾腎陽虛-毒損腎絡(luò)的病理進(jìn)程,并且與DKD分為隱性期、顯性期、終末期的特點(diǎn)高度吻合,隨之使用脾腎兼顧、氣陰雙補(bǔ),溫補(bǔ)脾腎、化氣行水,化濁祛瘀、解毒通絡(luò)等法則治療DKD均取得了良好的臨床療效。但本文亦有不足之處,本文基于脾腎探討DKD的病因病機(jī)及治法,將DKD分期論治,但在臨床實(shí)踐中各期均可見濕熱、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物,故臨床醫(yī)師需根據(jù)病情輕重緩解靈活應(yīng)對、隨癥加減。在今后的研究中,既要深入挖掘古籍,總結(jié)與繼承先賢思想,又要重視利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對DKD的發(fā)病機(jī)制、病因病機(jī)及治法等進(jìn)行深入研究,為中醫(yī)藥治療DKD提供明確的思路與方法。