唐銘陽， 陳長瑞， 朱亞楠， 蔡李佳， 張亞男綜述， 王 贊審校

精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP），又稱為抗利尿激素、血管升壓素，是一種由9 個氨基酸組成的高度保守的神經(jīng)肽［1］。目前研究已證實AVP 有著多種生理功能，在滲透平衡、血壓調(diào)節(jié)、鈉穩(wěn)態(tài)、腎功能［1］、應激、脂質代謝、維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)社會行為［2］方面發(fā)揮著重要作用。但關于AVP 在睡眠-覺醒調(diào)控和焦慮、抑郁發(fā)病機制中的作用目前尚未得到廣泛關注。本文在此通過等方面對AVP 在睡眠-覺醒及焦慮、抑郁情緒調(diào)控中作用的研究進展進行綜述。

1 精氨酸加壓素概述

1.1 AVP 的合成及調(diào)節(jié) AVP 在人體中同時發(fā)揮神經(jīng)激素和神經(jīng)遞質作用。發(fā)揮神經(jīng)激素作用的AVP 主要由下丘腦視上核及室旁核（paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN）的大細胞神經(jīng)元合成，通過下丘腦-垂體束轉運至垂體后葉并儲存，在必要時通過垂體后葉釋放入血，發(fā)揮相應作用［1］。AVP 也釋放于腦脊液中，研究表明，血漿AVP 含量與腦脊液中AVP 呈正相關［3］。而發(fā)揮神經(jīng)遞質作用的AVP則主要通過視上核及PVN的小細胞神經(jīng)元向正中隆起發(fā)出的纖維投射來促進垂體前葉激素的釋放［4］。研究表明，視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）、下丘腦室周區(qū)、外側區(qū)和后區(qū)、終紋床核、隔區(qū)、松果體、杏仁核、視網(wǎng)膜、藍斑、脊髓灰質等部位也有少量AVP神經(jīng)元表達［2，3，5］。

AVP 的釋放受多種機制調(diào)節(jié)，血漿滲透壓的變化是最顯著的調(diào)控因素；血壓的變化也影響AVP 的釋放，但正常情況下血壓下降超過10%才可能刺激AVP 的釋放；低氧血癥和低血糖等應激事件同樣會增加AVP 的釋放［6］。AVP 同樣參與疼痛、體溫調(diào)節(jié)；也在認知和社交行為等高級功能中發(fā)揮作用［3］。

1.2 AVP 的受體亞型及分布 AVP 的受體分為V1a（V1）、V2、V1b（V3）3類，均屬于G 蛋白偶聯(lián)受體家族。其中V1a 廣泛分布于心臟、腎臟、肝臟、血小板，主要分布于血管平滑肌。而V1a 同樣廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的嗅球、外側隔核、伏隔核、海馬齒狀回、中央杏仁核、終紋床核、SCN、中腦上丘、中腦導水管周圍灰質和脈絡叢等部位［7］；V2 則主要分布于腎臟集合管系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)集合管對水的通透性來調(diào)節(jié)尿量；V1b 主要分布于腦垂體前葉的促腎上腺皮質激素細胞，也分布于海馬、杏仁核、嗅球、大腦皮質、SCN、小腦等位置，主要調(diào)控促腎上腺皮質激素和β-內(nèi)啡肽的釋放［3，4］。AVP 受體在外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛分布為AVP 復雜的生理作用提供了結構基礎。

1.3 AVP 的測量手段 血漿中AVP的含量通常在1～5 pg/ml之間，并且血漿中的AVP 濃度存在晝夜節(jié)律變化，其在夜間的濃度大約是日間水平2 倍；AVP通過肝臟和腎臟代謝，其失活非常迅速，半衰期在5～20 min 之間［6］。AVP 的生理濃度過低，降解較快，并且其測量還會受到其他蛋白質的干擾，因此對AVP 含量的測量也存在一定的技術困難；目前臨床上依然采用傳統(tǒng)的放射線免疫法來測量血漿中以及尿液中的AVP 含量［8］。而和肽素（copeptin）是AVP前體蛋白末端的C 末端肽，在AVP 合成過程中與AVP 等摩爾分泌，因此可視為AVP 水平的敏感標志物，并且和肽素在血液中更為穩(wěn)定，測量更加簡便，臨床上目前已考慮將和肽素水平來作為AVP 含量的替代物［9］，目前已應用于尿崩癥的病因鑒別中［10］。目前也有研究者嘗試通過液相色譜-串聯(lián)質譜法來測量AVP 的含量［11］，但目前暫未進行大規(guī)模的臨床應用，而最新的關于顱內(nèi)AVP 受體熒光探針的探索則有助于進一步明確AVP 在中樞系統(tǒng)中的動態(tài)變化以及探究其復雜的功能［12］。

2 AVP在睡眠-覺醒調(diào)控中的作用及相應機制

睡眠-覺醒周期的正常運轉是人進行正常生命活動的基礎，其調(diào)控機制十分復雜。目前研究表明，AVP 也參與了睡眠-覺醒調(diào)控過程，AVP 可能通過去甲腎上腺素能系統(tǒng)和下丘腦泌素能系統(tǒng)參與了REM 睡眠和覺醒的調(diào)節(jié)，并通過SCN 參與了晝夜節(jié)律的調(diào)控。

2.1 AVP 參與調(diào)節(jié)睡眠和維持覺醒 AVP 本身在社會活動、應激等功能中發(fā)揮重要作用，而這些功能均依托于睡眠-覺醒狀態(tài)與外在環(huán)境的協(xié)調(diào)一致。研究表明，靜脈注射AVP 可以劑量依賴性地造成REM 睡眠的減少，但當輸注量超過生理劑量上限后REM 睡眠的減少程度不再增加［13］，提示AVP在生理狀態(tài)下參與對睡眠的調(diào)控，而在慢性失眠患者中也出現(xiàn)了血清中和肽素水平的升高，并且與其入睡困難相關［14］，但也有研究給出了相反的結果，通過鼻腔給予AVP 改善了老年人的睡眠，增加了慢波睡眠的時間［15］。而AVP 基因敲除的布拉特爾伯勒大鼠也表現(xiàn)出了REM 睡眠的減少，但這種減少可以在靜脈補充AVP 或靜脈注射生理需要量的水后被糾正［16］，這提示了可能并非AVP 的缺乏本身，而是AVP缺乏引起夜間頻繁飲水導致的睡眠中斷造成了REM 睡眠減少?？傊?，AVP 在睡眠調(diào)控方面的具體作用可能存在劑量依賴性變化，還需要更多的臨床和動物研究來進一步明確。

研究表明向小鼠腦室內(nèi)注射AVP 或AVP 受體激動劑可以顯著增加其覺醒時間，而注射AVP 抗體或AVP 受體拮抗劑則使覺醒維持時間減少，這提示了AVP 參與維持覺醒［17］。Islam 等人［18］通過研究證實利用光遺傳或化學遺傳手段激活PVN 的AVP 神經(jīng)元可以顯著增加小鼠的覺醒，而AVP 基因的敲除顯著減弱了光遺傳刺激的覺醒效應，進一步證實了AVP在覺醒維持中的作用，同時該研究顯示，AVP可能是通過激活下游的下丘腦泌素神經(jīng)元來發(fā)揮促覺醒作用，對下丘腦泌素神經(jīng)元的阻斷降低了AVP 神經(jīng)元的促覺醒效應，但具體機制仍需要進一步研究。AVP 也可能通過去甲腎上腺素能系統(tǒng)維持覺醒。AVP 本身調(diào)控促腎上腺皮質激素（adrenocor ticotropic hormore，ACTH）的釋放，從而間接促進腎上腺皮質激素的釋放。AVP還可以和促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）協(xié)同作用，顯著增加下丘腦-垂體-腎上腺（the hypothalamicpituitary-adrenal axis ，HPA）軸的激活［7］。而去甲腎上腺素能系統(tǒng)在維持覺醒中的顯著作用已被證實［19］。

2.2 AVP 在維持晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用 哺乳動物的晝夜節(jié)律由SCN 進行調(diào)控，AVP 是SCN 中最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質之一，AVP 在維持晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，這主要通過SCN 上的V1a 受體來實現(xiàn)［20］。研究表明，AVP 神經(jīng)元功能性缺失的小鼠晝夜節(jié)律出現(xiàn)了周期的延長和顯著的不穩(wěn)定性，而AVP 神經(jīng)元的過表達則引起了晝夜節(jié)律周期的縮短，這提示AVP 神經(jīng)元可能參與了SCN 對晝夜節(jié)律周期長度的調(diào)控［21］。而對SCN 上V1a受體的特異性敲除則證實AVP 參與調(diào)節(jié)受到時差干擾后的內(nèi)部晝夜節(jié)律與外界時間線的再同步速度，提示AVP 在抗外部環(huán)境對晝夜節(jié)律的干擾中發(fā)揮重要作用［22］。研究表明，光對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的刺激可以使SCN 中AVP 的釋放增加，而AVP 含量的升高可以誘導SCN 中時鐘基因per1 和per2的表達增加，從而使機體晝夜節(jié)律與外界晝夜節(jié)律相一致；并且AVP 可能參與了SCN 神經(jīng)元的鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，從而促進了SCN 神經(jīng)元的細胞間耦合，幫助其正常發(fā)揮晝夜節(jié)律起搏器的功能［20］。AVP及其相應受體可能成為晝夜節(jié)律紊亂的下一個治療靶點，但AVP 在晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中的作用仍需進一步探索。

3 AVP在焦慮、抑郁情緒調(diào)控中的作用

AVP 已被證實在應激、認知、社交、親密關系等行為調(diào)控中發(fā)揮重要作用，AVP 也參與HPA 軸的功能調(diào)控，并且杏仁核、伏隔核、終紋床核等情緒相關核團均存在AVP 神經(jīng)元［2，3］，以上均為AVP 參與焦慮、抑郁情緒調(diào)控提供了功能和結構基礎。

3.1 AVP 與抑郁 Meynen 等人［23］利用原位雜交技術檢測了抑郁癥患者死后腦組織中AVP mRNA的含量，結果顯示抑郁癥患者視上核中AVP mRNA的表達較健康對照組明顯增多。而另一項研究表明，產(chǎn)后抑郁患者血漿中的AVP 水平顯著增高，并且AVP 水平與產(chǎn)后抑郁嚴重程度呈正相關［23］。對重度抑郁癥患者的研究也發(fā)現(xiàn)重癥抑郁患者血漿內(nèi)AVP 水平顯著升高，并且血漿AVP 水平與其心理韌性呈負相關，即重度抑郁患者血漿AVP 水平越高，其應對外界壓力和面對困難的能力越差［24］。以上研究均表明AVP 在抑郁情緒調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。長期處于高應激狀態(tài)導致的HPA 軸的過度激活已被證實是抑郁癥發(fā)病的關鍵機制［25］。而研究表明在面對慢性心理社會應激時，AVP系統(tǒng)顯著激活，并替代CRH成為激活HPA軸的主要因素，同時AVP能夠補償慢性應激所導致的CRH 受體鈍化，充分維持HPA軸的激活［26］，從而促進抑郁情緒的產(chǎn)生。

3.2 AVP 與焦慮 AVP 也在焦慮調(diào)控中發(fā)揮作用，但動物模型顯示AVP 在不同腦區(qū)發(fā)揮著不同的調(diào)控焦慮作用，并且這種調(diào)控作用受性別影響。雄性小鼠在敲低外側隔核中的AVP V1a受體后出現(xiàn)了焦慮行為的減少，但雌性小鼠并未出現(xiàn)這一表現(xiàn)［2］。損毀PVN中所有表達AVP的神經(jīng)元后雄性小鼠的焦慮行為增加，但雌性小鼠的社會調(diào)查行為增加［27］。但也有研究表明在高度焦慮狀態(tài)的雄性大鼠中，PVN 中AVP 的表達增加［2］。這提示了PVN 中AVP神經(jīng)元在焦慮調(diào)控方面可能存在著更為復雜的機制，可能有部分共表達AVP 和其他神經(jīng)遞質的神經(jīng)元參與其中。早期生活壓力可以使雄性大鼠PVN和視上核中AVP 能大細胞神經(jīng)元向中央杏仁核GABA 能神經(jīng)元的纖維投射增多，并且通過外界壓力激活這些大細胞神經(jīng)元或向中央杏仁核注射低劑量AVP 均可以引起大鼠的焦慮樣行為［28，29］，并且V1a 受體拮抗劑可以逆轉焦慮樣行為的增加。這表明AVP 參與了中央杏仁核環(huán)路對外界壓力誘發(fā)焦慮的調(diào)控。雖然上述研究證實了AVP 在焦慮調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，但AVP 調(diào)控焦慮的作用機制尚未完全明確，尚需要進一步探索。

4 小 結

現(xiàn)有研究結果顯示，AVP 可能通過下丘腦泌素能系統(tǒng)和去甲腎上腺素能系統(tǒng)來參與覺醒維持和睡眠調(diào)控［7，18］；AVP可能通過促進SCN神經(jīng)元的細胞間耦合來維持晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)［20，22］；AVP 還可能通過調(diào)控HPA 軸的功能和激活外側隔核、中央杏仁核等核團來發(fā)揮焦慮、抑郁情緒調(diào)控作用［2，26，29］。但關于AVP 在睡眠-覺醒與焦慮、抑郁情緒調(diào)控中的作用機制仍未完全闡明，并且相關研究目前主要集中于動物模型，而不能明確AVP 是否在人群中仍發(fā)揮相同效應，尚缺乏相關臨床試驗研究，有研究試圖將AVP受體拮抗劑作為晝夜節(jié)律紊亂［20］和焦慮、抑郁情緒的新的治療靶點［26］，但仍需更多的動物和臨床試驗研究來進一步驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：唐銘陽負責起草論文及修改；陳長瑞、朱亞楠負責文獻收集、確定論文框架；蔡李佳、張亞男指導撰寫文章、協(xié)助修改；王贊負責指導撰寫并最后定稿。