劉 寅， 吳 彤， 項(xiàng) 顆綜述， 孫 莉?qū)徯?/p>

持續(xù)性姿勢(shì)-知覺(jué)性頭暈（persistent posturalperceptual dizziness，PPPD）作為臨床中最為常見(jiàn)的一類慢性前庭綜合征，其典型的臨床癥狀以持續(xù)性頭暈、非旋轉(zhuǎn)性眩暈和不穩(wěn)感為主，并且這些癥狀在直立姿勢(shì)、運(yùn)動(dòng)或視覺(jué)刺激時(shí)加重［1］。PPPD 既往被稱為恐懼性姿勢(shì)性眩暈（phobic postural vertigo，PPV）、慢性主觀性頭暈（chronic subjective dizziness，CSD）、視覺(jué)性眩暈（visual vertigo，VV），經(jīng)過(guò)數(shù)10年的發(fā)展，巴拉尼協(xié)會(huì)于2017年將其納入國(guó)際前庭疾病分類中，同時(shí)明確其診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前尚缺乏針對(duì)性的PPPD流行病學(xué)研究，但可以根據(jù)該病的前身推算，其患病率約為15%～20%［1，2］。目前關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，認(rèn)為可能涉及姿勢(shì)控制系統(tǒng)的再適應(yīng)失敗假說(shuō)、皮質(zhì)多感覺(jué)整合異常、經(jīng)典和操作性條件反射建立假說(shuō)、前庭與焦慮相關(guān)機(jī)制部分重疊、前庭與疼痛的機(jī)制重疊等。

通常PPPD 可由多種原因觸發(fā)，如急性、發(fā)作性前庭綜合征、驚恐發(fā)作、廣泛性焦慮及腦損傷等。正常情況下，當(dāng)急性觸發(fā)事件消失后，機(jī)體會(huì)恢復(fù)到正常的姿勢(shì)控制，同時(shí)重新整合前庭、視覺(jué)、本體覺(jué)以確定空間位置。但是PPPD 患者由于過(guò)度關(guān)注自己的姿勢(shì)平衡會(huì)采取持續(xù)的急性應(yīng)對(duì)策略，如保持高風(fēng)險(xiǎn)性姿勢(shì)控制［3］、過(guò)度依賴視覺(jué)軀體感覺(jué)進(jìn)行空間定向和環(huán)境高度警覺(jué)［4］等方式，從而導(dǎo)致姿勢(shì)控制再適應(yīng)失敗，出現(xiàn)持續(xù)的頭暈癥狀。這些因素被認(rèn)為是前庭再適應(yīng)失敗或皮質(zhì)過(guò)度興奮的原因，也是PPPD 發(fā)生和持續(xù)存在的生理機(jī)制［5］。此外，神經(jīng)質(zhì)、內(nèi)向和焦慮相關(guān)人格也被認(rèn)為是PPPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素［6］，據(jù)一項(xiàng)關(guān)于慢性主觀性頭暈患者的人格特征研究顯示，67% CSD 患者性格特點(diǎn)為高神經(jīng)質(zhì)和低外向性［6］。盡管建立了以上假說(shuō)，但PPPD 的神經(jīng)基礎(chǔ)仍不清楚。PPPD 作為一種慢性功能性前庭疾病，采用前庭功能檢查、常規(guī)的輔助檢查難以發(fā)現(xiàn)其異常疾病指標(biāo)，臨床醫(yī)生無(wú)法通過(guò)客觀性檢查來(lái)確診PPPD 的存在，影響后續(xù)治療與研究。近年來(lái)，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在PPPD中的不斷應(yīng)用，利用結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像核磁和功能性影像核磁可以觀察到PPPD 患者不同腦區(qū)的結(jié)構(gòu)變化以及各腦區(qū)之間連通性改變，這對(duì)于探索PPPD的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制提供了有利條件。因此，本文將圍繞PPPD及相關(guān)疾病進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)研究情況進(jìn)行綜述，為該病的病理生理學(xué)機(jī)制研究提供參考。

1 結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像學(xué)研究

目前關(guān)于PPPD 及其前身疾病的結(jié)構(gòu)影像研究主要以觀察灰質(zhì)體積、皮質(zhì)厚度、皮質(zhì)折疊指數(shù)及白質(zhì)異常為主。Wurthmann 等人［7］使用體素形態(tài)測(cè)定法（voxel-based morphometry，VBM），發(fā)現(xiàn)PPPD 患者較健康人比，其顳葉皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)、中央前回、海馬、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、尾狀核和小腦灰質(zhì)（Grey Matter，GM）體積減小，而在中央后回和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)，GM 的體積與疾病持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)研究基于表面形態(tài)測(cè)量法對(duì)比了15 例PPPD 患者與正常對(duì)照組的皮質(zhì)厚度、體表面積、體表體積和皮質(zhì)折疊指數(shù)變化，發(fā)現(xiàn)PPPD 患者雙側(cè)后島葉皮質(zhì)、邊緣上回和后顳上回皮質(zhì)折疊指數(shù)減少，同時(shí)發(fā)現(xiàn)頭暈的嚴(yán)重程度與右側(cè)舌回和枕外回皮質(zhì)折疊指數(shù)呈正相關(guān)，與右側(cè)頂葉上皮質(zhì)呈負(fù)相關(guān)［8］?？梢?jiàn)，PPPD 患者的大腦結(jié)構(gòu)性改變主要發(fā)生在多模前庭區(qū)域，其中包含頂島前庭皮質(zhì)（parieto-insular vestibular cortex，PICV），PICV 是前庭皮質(zhì)系統(tǒng)的關(guān)鍵區(qū)域，參與整合來(lái)自前庭、視覺(jué)和軀體系統(tǒng)的多感覺(jué)輸入，在調(diào)節(jié)身體姿勢(shì)、運(yùn)動(dòng)、空間位置中發(fā)揮重要作用［9，10］。PICV 區(qū)的灰質(zhì)改變反映了前庭感知的變化，由于PPPD 患者都伴有前庭或非前庭的觸發(fā)因素，因此無(wú)法確定這種結(jié)構(gòu)改變是由于外周/中樞前庭受損所致的代償機(jī)制，還是由于繼發(fā)PPPD 所致的功能改變。后續(xù)Eulenburg 等人［11］通過(guò)收集前庭神經(jīng)炎發(fā)病后2.5年內(nèi)仍有頭暈癥狀的患者信息，應(yīng)用VBM法對(duì)的患者與健康對(duì)照者的腦灰質(zhì)進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)顳上回、海馬和顳上溝灰質(zhì)體積減小，這與先前PPPD 中的結(jié)構(gòu)研究存在重疊，更加證實(shí)了慢性頭暈患者會(huì)出現(xiàn)灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常。雖然這幾項(xiàng)研究存在內(nèi)容之間的互補(bǔ)，但仍無(wú)法證明腦內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化是由于急性前庭損害所致還是長(zhǎng)期存在的慢性頭暈所致。因此，對(duì)于PPPD 灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，只反映了當(dāng)前所存在的慢性前庭癥狀，而患者姿勢(shì)的調(diào)節(jié)則反映了前庭皮質(zhì)的可塑性［7］。

在PPPD 腦結(jié)構(gòu)改變中除了觀察到灰質(zhì)的結(jié)構(gòu)異常，也發(fā)現(xiàn)視覺(jué)性眩暈患者腦內(nèi)存在白質(zhì)病變。研究顯示［12］視覺(jué)性眩暈患者散發(fā)性腦白質(zhì)病變明顯高于無(wú)VV 患者，雖然白質(zhì)病變?cè)?0 歲以上的健康者是常見(jiàn)的生理改變，但是研究者認(rèn)為正是由于多發(fā)的腦白質(zhì)病變才導(dǎo)致傳入前庭皮質(zhì)的視覺(jué)信息抑制減弱，從而出現(xiàn)VV患者對(duì)視覺(jué)刺激過(guò)度反應(yīng)的結(jié)果。但是Dimitriadis 等人［13］卻得出了不一致的結(jié)果，即VV患者的白質(zhì)發(fā)生率為與健康對(duì)照組并無(wú)差異，因此PPPD與腦白質(zhì)改變之間是否存在關(guān)聯(lián)性仍需要進(jìn)一步證實(shí)。

另外，焦慮、抑郁等人格特征被認(rèn)為是PPPD 的潛在誘發(fā)因素，在結(jié)構(gòu)影像學(xué)中也觀察到了焦慮抑郁等情緒所致的腦內(nèi)結(jié)構(gòu)異常［14］。雖然上述兩項(xiàng)研究［7，8］采集了患者焦慮、抑郁水平，但是并未發(fā)現(xiàn)情緒與前庭多模區(qū)域灰質(zhì)體積和皮質(zhì)形態(tài)之間的變化的相關(guān)性。后續(xù)Popp 等人［15］結(jié)合結(jié)構(gòu)和功能核磁分析了PPV患者的抑郁水平與腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變，發(fā)現(xiàn)PPV 患者不同前額葉區(qū)灰質(zhì)體積的增加與抑郁指數(shù)呈正相關(guān)。額葉皮質(zhì)作為調(diào)控平衡和情緒的共同區(qū)域，抑郁患者由于過(guò)度的自我關(guān)注，在功能核磁下可以觀察到明顯的前額葉皮質(zhì)激活［16］，而PPV 患者由于急性觸發(fā)事件出現(xiàn)了相似的姿勢(shì)平衡的過(guò)度關(guān)注，加重了其抑郁水平和失衡癥狀，兩者相互影響，最終導(dǎo)致額葉皮質(zhì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變。因此，額葉灰質(zhì)的改變?yōu)榻忉屢钟魧?dǎo)致PPPD 發(fā)生提供了可能性假說(shuō)。

2 功能性神經(jīng)影像學(xué)研究

2.1 靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI） 目前有關(guān)PPPD 的靜息態(tài)功能磁共振成像研究主要以研究靜息狀態(tài)下不同腦區(qū)功能連通性變化。Van 等人［17］通過(guò)內(nèi)在連通性對(duì)比分析，視覺(jué)誘發(fā)性眩暈（visually induced dizziness，VID）患者較正常對(duì)照組比，右側(cè)顳上回功能連通性降低，而枕極的功能連通性增加。此外基于種子點(diǎn)分析結(jié)果顯示，視覺(jué)皮質(zhì)、丘腦、小腦、枕葉皮質(zhì)、額內(nèi)側(cè)回和楔前葉之間的連通性增加，丘腦和視覺(jué)皮質(zhì)、右側(cè)殼核、左側(cè)海馬旁回連通性下降。前庭皮質(zhì)和顳上回連通性的下降以及和視覺(jué)皮質(zhì)連通性之間的增加，這是VID 患者過(guò)度依賴視覺(jué)調(diào)節(jié)平衡的基礎(chǔ)，也解釋了VID 患者在復(fù)雜視覺(jué)刺激時(shí)會(huì)出現(xiàn)頭暈的癥狀。另一項(xiàng)研究通過(guò)靜態(tài)功能核磁對(duì)PPPD患者全腦和興趣區(qū)域分析，發(fā)現(xiàn)PPPD 患者除了存在多模前庭區(qū)域功能連通性下降，視覺(jué)情感功能連通性增高外，還發(fā)現(xiàn)頭暈嚴(yán)重程度與邊緣上回和小腦的連通性呈正相關(guān)［18］。邊緣上回作為軀體感覺(jué)皮質(zhì)的一部分，可以處理人體姿勢(shì)和手勢(shì)信息。因此，PPPD 患者頭暈嚴(yán)重程度不僅依賴視覺(jué)信息，同時(shí)還有本體覺(jué)的參與。Li 等［19］考慮到PPPD 腦內(nèi)功能改變可能受到其他外周前庭疾病的影響，選擇對(duì)所有受試者進(jìn)行前庭功能檢查，以保證納入的PPPD 患者既往不存或伴有在外周前庭疾病。通過(guò)與對(duì)照組相比，PPPD 患者右側(cè)楔前葉和楔葉的自發(fā)性活動(dòng)和連通性降低，與中央前回之間的功能連通性下降。楔葉作為整合視覺(jué)和前庭覺(jué)的功能區(qū)［20］，該區(qū)域的受損導(dǎo)致視覺(jué)和前庭信息整合異常，導(dǎo)致PPPD 患者出現(xiàn)持續(xù)頭暈和不穩(wěn)，而楔葉與中央前回之間的功能減弱，解釋了PPPD患者在直立姿勢(shì)，主動(dòng)或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)癥狀加重的原因。隨后，Li 在先前的研究基礎(chǔ)上，基于種子點(diǎn)和獨(dú)立成分析發(fā)現(xiàn)，除了楔前葉的功能連通性改變外，還存在右側(cè)楔前葉網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連通性下降，右側(cè)楔葉與運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)連通性下降和雙側(cè)胼胝體的連通性增加等改變［21］。楔葉的改變?cè)俅翁崾綪PPD 患者存在姿勢(shì)運(yùn)動(dòng)整合異常的問(wèn)題，同時(shí)增加的胼胝體功能連通性可能補(bǔ)償了楔葉的功能異常。

以上功能連通性改變主要集中在多模前庭區(qū)、視覺(jué)皮質(zhì)、海馬、額葉皮質(zhì)、楔前葉和小腦等。同時(shí)可以發(fā)現(xiàn)PPPD 患者前庭皮質(zhì)與其他腦區(qū)的連通性下降，而與視覺(jué)皮質(zhì)之間的連通性增加。這說(shuō)明PPPD 患者更加依賴視覺(jué)信息而非前庭。而海馬和楔葉與多模前庭區(qū)間的連通性改變，表明PPPD患者存在空間感知的缺陷和多感覺(jué)前庭信息整合異常［22］。此外，Lee［18］為了更加清楚地解釋心理因素在PPPD 患者影像學(xué)中的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)控制情緒因素后，枕葉、額葉與頂葉之間的功能連通性增加反而沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)發(fā)現(xiàn)焦慮的嚴(yán)重程度與視覺(jué)皮質(zhì)和額葉皮質(zhì)之間的連通性呈正相關(guān)，這些改變說(shuō)明焦慮與神經(jīng)質(zhì)人格使得PPPD患者更加依賴視覺(jué)。

2.2 任務(wù)態(tài)功能磁共振成像（ts-fMRI） 任務(wù)功能核磁通過(guò)聲音和視覺(jué)等刺激觀察PPPD 患者大腦的活動(dòng)，有助于了解PPPD患者大腦的神經(jīng)活動(dòng)與任務(wù)相關(guān)的認(rèn)知行為之間的聯(lián)系。在聲音誘發(fā)的前庭刺激和視覺(jué)運(yùn)動(dòng)刺激過(guò)程中，PPPD 及慢性主觀性頭暈在多模前庭皮質(zhì)區(qū)域的活動(dòng)減少。在聲音誘發(fā)前庭刺激的研究顯示，CSD 患者與對(duì)照組相比，其島葉、額葉、扣帶回、海馬等大腦功能減退，同時(shí)島葉與顳上回、枕中回、海馬、顳上回等腦區(qū)連通性下降［23］。隨后的兩項(xiàng)關(guān)于視覺(jué)刺激的功能性核磁顯示，相較于水平運(yùn)動(dòng)，垂直運(yùn)動(dòng)增加了PPPD 患者頭暈嚴(yán)重程度，同時(shí)發(fā)現(xiàn)視覺(jué)皮質(zhì)活動(dòng)性增強(qiáng)［24］。視覺(jué)皮質(zhì)活動(dòng)在垂直運(yùn)動(dòng)期間增加，解釋了PPPD患者在直立姿勢(shì)下頭暈癥狀加重的原因，說(shuō)明PPPD患者高度依賴視覺(jué)。由于PPPD 患者具有焦慮、抑郁、神經(jīng)質(zhì)等明顯的人格特征，為此研究人員進(jìn)一步研究了神經(jīng)質(zhì)和內(nèi)向性人格對(duì)于PPPD 患者大腦活動(dòng)和連通性的影響，發(fā)現(xiàn)在垂直運(yùn)動(dòng)和水平運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，伴有較高水平的神經(jīng)質(zhì)PPPD 患者在視覺(jué)刺激時(shí)額下回的活動(dòng)性增強(qiáng)，以及左側(cè)額下回與雙側(cè)視覺(jué)腦區(qū)連通性增強(qiáng)［25］。這兩項(xiàng)視覺(jué)刺激功能核磁更加清楚地表明，神經(jīng)質(zhì)人格增強(qiáng)了PPPD患者關(guān)于視覺(jué)信息的腦內(nèi)活動(dòng)與連通性，這可能是PPPD患者通過(guò)增強(qiáng)視覺(jué)信息來(lái)促進(jìn)前庭代償?shù)姆绞健?/p>

由此可以發(fā)現(xiàn)無(wú)論是在任務(wù)態(tài)功能核磁還是靜息態(tài)功能核磁中，PPPD 患者腦功能異常都是以前庭-視覺(jué)-前額葉網(wǎng)絡(luò)內(nèi)活動(dòng)和功能連接異常為主，這也解釋了PPPD患者的持續(xù)性前庭癥狀，以及過(guò)度依賴視覺(jué)而非前庭覺(jué)的生理機(jī)制。

3 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像研究

單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（Single photon emission computed tomography， SPECT）被廣泛地應(yīng)用于評(píng)估精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可以用來(lái)評(píng)估患者腦內(nèi)代謝差異。腦代謝與腦血流能夠反映疾病的病理和生理變化，因此采用SPET 技術(shù)分析PPPD 患者腦血流變化有助于了解PPPD 的潛在病理機(jī)制［26，27］。目前有報(bào)道使用SPET技術(shù)分析PPPD患者與健康對(duì)照者的腦血流變化［28］，對(duì)比發(fā)現(xiàn)，PPPD 患者左側(cè)后島葉、雙側(cè)顳上回、右側(cè)額下回、中央前回等腦區(qū)血流明顯降低，而雙側(cè)小腦灌注升高。腦血流改變區(qū)域與先前PPPD 功能神經(jīng)影像學(xué)研究一致［18，23］。這些區(qū)域的腦血流變化再次證實(shí)，PPPD 患者存在多感覺(jué)前庭、認(rèn)知以及姿勢(shì)控制障礙［28］。

綜上，利用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)有助于了解PPPD 疾病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，上述研究表明PPPD患者的多感覺(jué)前庭處理和空間認(rèn)知相關(guān)區(qū)域之間的大腦結(jié)構(gòu)、功能和連通性下降，而與視覺(jué)處理區(qū)域的功能和連通性增強(qiáng)。同時(shí)，這些結(jié)構(gòu)異常也會(huì)發(fā)生在其他前庭疾病中，提示這些區(qū)域的改變可能是前庭適應(yīng)不良及代償機(jī)制。由于PPPD患者常伴有焦慮抑郁等情緒問(wèn)題，這些因素也會(huì)調(diào)節(jié)大腦結(jié)構(gòu)和連接模式。因此，在解釋PPPD 患者腦結(jié)構(gòu)和功能改變需要考慮其他因素的影響，如情緒共病、觸發(fā)因素等。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉寅負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)并撰寫論文；吳彤負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集及修改；項(xiàng)顆負(fù)責(zé)文章寫作思路；孫莉負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、指導(dǎo)及定稿。