吳劉麗，趙景霖，賈雄飛，毛小琴

1 昆明理工大學附屬醫(yī)院 云南省第一人民醫(yī)院檢驗科，昆明 650500；2 昆明市兒童醫(yī)院檢驗科；3 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二〇醫(yī)院檢驗科

膿毒癥是由細菌、真菌或病毒等病原體侵入機體后引起的全身性炎癥反應綜合征，全球每年有超過3 000 萬人受到膿毒癥的影響，其中超過600 萬人因膿毒癥而死亡，病死率高達30%。膿毒癥常累及多種器官及系統，其中心臟較易受到膿毒癥的損傷。膿毒癥引起的心肌損傷（SIMI）發(fā)生率約為40%，病死率高達70%～90%［1］。SIMI會導致心臟功能減弱，包括急性左心室射血分數（LVEF）降低、雙心室擴張、心肌收縮及舒張功能障礙，導致心臟泵血功能下降，從而引發(fā)全身性血液循環(huán)障礙和器官灌注不足?，F有研究表明，SIMI 的潛在致病機制包括過度心臟炎癥反應、異常代謝能量（心肌能量代謝障礙和線粒體功能障礙）、氧化應激、心肌細胞死亡（凋亡、焦亡和鐵死亡）等［2］。由于SIMI的發(fā)病機制復雜且病情進展快速，臨床上尚未出現治療SIMI 完全有效的藥物，而傳統藥物（抗生素、糖皮質激素、正性肌力藥物、他汀類藥物等）在治療SIMI 方面的效果并不理想。近年一些研究發(fā)現了可以有效減輕SIMI的新型藥物，如天然來源的植物化學物質和某些生物活性物質，可針對相應抗炎靶點或通路來下調炎癥因子表達或抑制心肌細胞死亡，有效改善心功能并減輕心臟炎癥反應，從而減輕SIMI。本文總結了近年來SIMI 的新型治療藥物，為其治療提供新的視角和策略。

1 治療膿毒癥心肌損傷的植物化學物質

植物化學物質是植物性食品中含有的非營養(yǎng)性生物活性物質，可通過減輕炎癥反應、減弱氧化應激、改善代謝等來發(fā)揮預防及治療SIMI 的作用，根據其化學結構，植物化學物質主要分為多酚類化合物、萜類以及皂苷類、生物堿類等。

1.1 多酚類化合物 多酚類化合物主要包括黃酮類、酚酸類、多酚酰胺等，黃酮類化合物主要包括花青素、異黃酮（地奧司明、原花青素B2、木犀草素和葛根素）等，酚酸類主要包括芪類化合物和木脂素化合物（白藜蘆醇、紫檀芪和芝麻素等）。

地奧司明是一種來源于柑橘樹的抗氧化和抗菌的黃酮類化合物。王曉婉等［3］研究發(fā)現，與對照組相比，地奧司明處理能顯著下調脂多糖（LPS）引起的大鼠血清炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1 表達，減少活性氧（ROS）產生，改善線粒體結構損傷和線粒體功能障礙，從而減輕SIMI。

原花青素B2是一種廣泛存在于葡萄汁、紅酒和可可中的黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種生物學活性。JIANG 等［4］研究表明，原花青素B2可抑制NF-κB 活化和NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）信號通路，降低TNF-α、IL-1β 表達，從而抑制LPS 誘導的炎癥反應。另外，原花青素B2可降低促凋亡蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-3和B 細胞淋巴瘤2 相關X 蛋白（Bax）蛋白表達，增加抗凋亡蛋白B 淋巴細胞瘤2（Bcl-2）蛋白表達，阻止LPS誘導的細胞凋亡，從而減輕心肌損傷。

木犀草素主要存在于水果、蔬菜和草本植物中，具有多種生物學作用，包括抗氧化、抗腫瘤和抗過敏作用。研究表明，木犀草素可激活沉默信息調節(jié)因子1（SIRT1），抑制炎癥反應，或通過腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）/Unc-51 樣激酶1（ULK1）信號通路促進自噬，從而減輕LPS誘導的心肌損傷［5］。

葛根素是從葛根中提取的異黃酮，具有抗炎、抗氧化等生物學作用。ZHOU等［6］研究發(fā)現，葛根素通過抑制Toll 樣受體4（TLR4）/NF-κB/c-Jun N 末端激酶（JNK）信號通路而抑制炎癥反應，可降低膿毒癥大鼠血清丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）水平，減少氧化應激、抑制心肌細胞凋亡和AMPK磷酸化，從而抑制鐵死亡、發(fā)揮心臟保護作用。

白藜蘆醇是天然抗氧化劑，參與細胞代謝、抗炎癥、抗氧化和抗衰老等多種生物過程。SHANG 等［7］通過動物實驗研究發(fā)現，白藜蘆醇可促進LPS 干預的大鼠心肌組織磷酸化磷脂酰肌醇3 激酶（p-PI3K）、磷酸化蘇氨酸蛋白激酶（p-Akt）和磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）表達，激活PI3K/Akt/mTOR 信號通路，顯著降低NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-1β 表達，從而減輕SIMI。 ZENG 等［2］研究發(fā)現，白藜蘆醇通過上調SIRT1/核因子紅細胞系2相關因子2（NRF2）信號通路抑制鐵死亡，從而減輕SIMI。

紫檀芪來源于紫檀、葡萄、藍莓和花生等植物，具有抗炎、抗病毒和抗氧化等多種生物活性。ZHANG 等［8］研究發(fā)現，紫檀芪通過降低血清IL-1α、IL-6、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、IL-1β 水平及NLRP3 蛋白表達，從而抑制炎癥反應；通過降低膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ和α-平滑肌蛋白表達，抑制膿毒癥小鼠心臟纖維化；通過降低尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）1、NOX2 和NOX4 mRNA 表達，減少ROS 產生，抑制氧化應激，從而減輕SIMI。

芝麻素是從芝麻中提取的木脂素化合物，具有抗炎、抗病毒、抗氧化和抗細胞凋亡等多種生物活性。李晨霏等［9］研究表明，芝麻素可升高LVEF、左心室短軸縮短率（LVFS）并降低肌酸肌酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH），同時通過降低IL-1β、IL-18、TNF-α、MCP-1 mRNA 表達而緩解炎癥反應，通過降低Bax 蛋白表達、升高Bcl-2 蛋白表達而減少細胞凋亡，從而對SIMI具有減輕作用。

1.2 萜類化合物 萜類化合物具有抗炎和抗菌活性，有助于減輕膿毒癥患者體內的炎癥反應和感染。阿江欖仁酸是青錢柳葉中的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗壞死、抗凋亡等作用。ELSAWY等［10］研究發(fā)現，LPS 刺激前用阿江欖仁酸預處理可升高超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）和GSH水平，降低MDA水平，從而減輕氧化應激；同時可降低C 反應蛋白（CRP）、IL-1 和TNF-α 水平，并升高IL-4、IL-10 水平，從而緩解心臟炎癥反應；并可減少LPS 誘導的Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 表達升高，抑制細胞凋亡，最終緩解LPS 刺激引起的心臟損傷。但是，目前萜類化合物在膿毒癥治療中的確切作用尚未明確，需要進一步的研究和臨床試驗來確定其療效和安全性。

1.3 皂苷類 麥冬皂苷D 是存在于麥冬中的皂苷類成分，具有增強心血管功能、抗炎和抗氧化等作用。張光晨等［11］研究發(fā)現，麥冬皂苷D 通過CYP2J/PLB/SERCa2a 通路增加細胞內Ca2+攝取能力，從而穩(wěn)定Ca2+濃度，并抑制內質網應激而發(fā)揮心肌保護作用。辛穎等［12］研究發(fā)現，膿毒癥大鼠給予麥冬皂苷D 干預后，其心肌損傷減輕、心功能改善，血清CK-MB、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）和炎癥因子水平均降低，自噬相關蛋白（LC3 Ⅱ/LC3 Ⅰ、Beclin-1）、PINK1 和parkin 蛋白表達均升高，提示麥冬皂苷D可促進細胞自噬，從而減輕SIMI。

1.4 生物堿化合物 石蒜堿是存在于中藥石蒜中的異喹啉生物堿，具有抗菌、抗炎、抗病毒、抑制膽堿酯酶和保護心血管等作用。ZHAO 等［13］研究發(fā)現，石蒜堿預處理可提高小鼠生存率、膿毒癥評分、血液生化常規(guī)指標，改善LPS 損傷后小鼠的心臟結構和功能，降低TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA表達，抑制炎癥反應。另外，石蒜堿可通過激活AMPK通路，改善線粒體功能，調節(jié)內質網應激并減輕氧化應激反應，從而減輕SIMI。

川芎嗪是川芎中分離提取的生物堿。孫芳園等［14］利用LPS誘導H9c2細胞建立SIMI細胞模型，給予川芎嗪干預后結果顯示能降低LDH、ROS 水平，降低TLR4、髓樣分化因子（MyD88）mRNA 及蛋白表達，降低IL-1β、TNF-α 和IL-6 表達，從而對LPS 誘導的心肌細胞發(fā)揮保護作用。

以上提示，植物化學物質在SIMI 的治療中具有很大潛力，優(yōu)點在于其天然來源、多種生物活性、可持續(xù)性生產以及安全性較高等，使其在醫(yī)學領域具有廣闊的應用前景，可能是預防和治療SIMI 的關鍵物質。

2 治療膿毒癥心肌損傷的生物活性物質

生物活性物質是指在生物體內參與生物學過程、調節(jié)生理功能或對細胞產生特定生物學效應的化學物質，這些分子在生物體內具有重要的生物學功能，是維持生命和健康的關鍵組成部分。生物活性分子包括但不限于激素、細胞因子、維生素、生物色素等幾類。

2.1 激素 激素在SIMI 治療中的作用主要有抑制炎癥反應、降低心肌損傷程度和改善心臟功能。褪黑素（MT）是松果體分泌的一種神經內分泌激素，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等生物學功能。DI 等［15］通過動物研究表明，MT 預處理有助于恢復膿毒癥和SIMI 動物模型的LVEF 和LVFS，并改善其心臟功能，其機制可能與抑制IL-1α、IL-1β、IL-6 和MCP-1 mRNA 表達來減輕炎癥反應，增加GPx、CAT 和SOD水平并清除ROS 產生以恢復線粒體功能有關。SU 等［16］研究結果表明，MT 預處理可抑制NF-κB 活化，并降低誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶2（COX-2）、NLRP3、Caspase-1和GSDMD 表達，從而抑制H9c2細胞的炎癥反應和焦亡，最終減輕LPS 誘導的心肌細胞損傷。

鳶尾素是一種糖基化蛋白激素。LI等［17］研究表明，鳶尾素通過阻斷TLR4/NLRP3 信號通路來抑制炎癥反應，通過升高Bcl-2和降低Bax、Caspase-3表達來抑制細胞凋亡，通過降低Caspase-1、NLRP3、IL-1β和GSDMD水平來抑制細胞焦亡，從而減輕SIMI。

Adropin 是能量平衡相關基因編碼的一種分泌性多肽激素，外源性Adropin 具有抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。吳霽等［18］研究表明，外源性重組Adropin預處理后能提高膿毒癥小鼠的LVEF 和LVFS，降低血清、心肌組織中的IL-6、TNF-α 表達及Caspase-3、Bax表達，并提高Bcl-2水平，從而減輕LPS誘導的心肌損傷；外源性重組Adropin 還可能通過降低ROS水平，減輕氧化應激反應，從而減輕SIMI。

然而，激素治療也存在一些風險和潛在不良反應，如免疫抑制和感染風險，在使用時需要考慮激素的用量、用藥頻率和療程，不宜隨意更改。

2.2 細胞因子 IL-37 和IL-38 是IL-1 家族中的抗炎細胞因子，具有抗炎作用，可為SIMI 提供新的研究靶點。LI等［19］研究表明，IL-37可抑制心臟微血管內皮細胞中LPS 誘導的 MCP-1、ICAM-1 產生和NFκB 活化，從而減輕心肌炎癥，具有預防老年膿毒癥小鼠的心功能障礙的作用。又有研究表明，IL-37和IL-38 均可通過抑制巨噬細胞凋亡和NLRP3 炎癥小體活化來抑制炎癥反應，從而改善SIMI［20］。

脂聯素是影響心臟功能的關鍵脂肪細胞因子，已被證明可減少阿霉素誘發(fā)的心肌病。研究顯示，脂聯素可通過抑制心臟炎癥來預防LPS誘導的急性心臟損傷［21］。李旺春等［22］研究表明，脂聯素可通過抑制膿毒癥大鼠心肌凋亡、炎癥因子釋放和增強抗氧化應激能力來減輕SIMI。

2.3 維生素 膿毒癥患者多出現營養(yǎng)不良、蛋白質耗竭和液體失衡。對于膿毒癥患者而言，維持細胞功能和免疫系統所需的維生素和礦物質是至關重要的。維生素可能有助于維持免疫系統的正常功能，促進心肌細胞修復和再生。SHATI 等［23］研究表明，維生素C 預處理可降低膿毒癥大鼠MDA 表達、增加SOD活性，減少氧化應激和炎癥因子的產生，從而發(fā)揮心臟保護作用。ZHANG 等［24］研究表明，維生素C可通過ROS-Akt/mTOR 信號通路抑制細胞焦亡，從而保護H9c2 細胞免受LPS 誘導的損傷。礦物質對于維持體內電解質平衡和正常生理功能至關重要，有助于維持心臟細胞的正常功能。此外，維生素D對于免疫系統和骨骼健康也具有重要作用；硒元素可改善心功能、緩解炎癥反應、減少氧化應激、抑制細胞凋亡，從而有效保護小鼠免受LPS 誘導的心臟損傷［25］。

2.4 生物色素 黑色素是各種生物體中的一種內源性生物分子，具有清除自由基及ROS 的作用，人工合成的黑色素納米顆粒（MNPs）可以同時結合黑色素與納米顆粒的某些優(yōu)良性質，已廣泛應用于ROS 相關疾病的抗氧化治療。LIU 等［26］通過動物實驗發(fā)現，對LPS 誘導的膿毒癥小鼠單劑量靜脈注射MNPs，可有效減少炎癥細胞因子產生，升高LVEF和LVFS，通過降低MDA 和增加心臟組織中的SOD來緩解氧化應激反應。另外，MNPs 可通過螯合鐵以及清除ROS 來抑制心肌細胞鐵死亡，從而提高小鼠的心臟功能和存活率。

3 治療膿毒癥心肌損傷的其他新型藥物

3.1 抗組胺藥 抗組胺藥是一類用于抑制組胺釋放或作用，從而減輕過敏反應的藥物，并不直接對SIMI 發(fā)揮作用。氯馬斯汀是第一代抗組胺劑，常用于治療過敏及感冒。WANG 等［27］研究發(fā)現，氯馬斯汀可提高膿毒癥大鼠的存活率，降低血清cTnI 水平；通過增加自噬體濃度、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和Beclin 1（BECN1）表達，而減弱心肌細胞凋亡并改善體內外線粒體超微結構，并可以增加ATP 含量、降低線粒體ROS 水平，從而緩解SIMI。普拉克索常用于治療帕金森病及其綜合征。彭成歡等［28］研究表明，普拉克索可降低心肌細胞Ca2+濃度、減輕線粒體過氧化損傷，抑制線粒體通透性轉換孔的異常開放，保護心肌細胞線粒體的結構和功能，從而減輕心功能損傷；而線粒體通透性轉換孔的異常開放可能是引起大鼠SIMI 的機制之一，因此普拉克索可能成為減輕SIMI的新藥物。

3.2 抗心絞痛藥物 尼可地爾是ATP 敏感的鉀離子通道開放藥，在常規(guī)治療的基礎上注射尼可地爾能進一步改善SIMI、改善心功能、穩(wěn)定病情、改善預后，且該藥不良反應發(fā)生率低、安全性高，可作為一種新型臨床用藥選擇。

3.3 鎮(zhèn)痛類藥物 鎮(zhèn)痛措施可幫助患者控制病情進展、減輕臟器及組織損傷，常用于鎮(zhèn)痛的藥物包括阿片類藥物、非甾體類抗炎藥和COX-2 抑制劑等。WANG 等［29］研究表明，右美托咪定可減輕膿毒癥誘導的血紅素氧合酶過表達，并通過增強GPX4 表達而抑制鐵死亡，這可能是緩解SIMI 的主要機制之一。瑞芬太尼是μ-阿片受體激動劑之一。LEI等［30］研究表明，瑞芬太尼可降低PCT、CRP、cTnT、N 末端B 型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，從而緩解SIMI患者的炎癥反應，可通過下調H9c2心肌細胞中的蛋白激酶Cβ2（PKCβ2）活化和抑制細胞自噬來減輕LPS 誘導的氧化損傷，從而減輕心肌損傷。因此，鎮(zhèn)痛類藥物可作為輔助治療手段來減輕SIMI。

綜上所述，越來越多的新型治療藥物顯示對SIMI 有顯著療效，其中植物化學物質主要包括多酚類化合物、萜類以及皂苷類、生物堿類等，可通過減輕炎癥反應和氧化應激、改善代謝等來發(fā)揮預防及治療SIMI 的作用；生物活性物質主要包括激素、細胞因子、維生素和生物色素等，可以針對相應抗炎靶點或通路來下調炎癥因子表達或抑制細胞死亡，從而改善SIMI；還有一些其他藥物，如抗組胺藥、抗心絞痛藥和鎮(zhèn)痛類藥等，均可能是SIMI 的潛在治療藥物。但目前上述新型治療藥物的安全性和療效尚有爭議，仍然需要更多臨床試驗和動物實驗驗證。