李亞桐，趙中華，張潤南，陳強譜，

1 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普通外科，山東濱州 256600；2 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨床營養(yǎng)科

原發(fā)性肝癌是消化道常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居世界第六位，病死率居世界第三位［1］。近年來，越來越多的研究表明，腸道菌群在肝癌的發(fā)生發(fā)展以及治療中發(fā)揮著重要作用。腸道菌群是人體中最大的微生態(tài)系統(tǒng)，參與機體多種生理過程，與肝臟、胃、腸等器官發(fā)揮生理功能密切相關(guān)。1998 年，MARSHLL 首次提出“腸—肝軸”概念，認(rèn)為腸—肝軸是膽汁酸、腸道代謝物以及外源性物質(zhì)在腸道與肝臟之間來回往返的一條固定通路［2］。腸道細(xì)菌及其代謝物一方面通過影響腸道屏障的完整性以及膽汁酸代謝而影響相關(guān)信號通路，從而導(dǎo)致肝癌發(fā)生；另一方面通過腸—肝軸循環(huán)進(jìn)入肝臟，激活炎癥反應(yīng)相關(guān)信號通路，從而促進(jìn)肝癌進(jìn)展［3］。最新發(fā)表的一篇關(guān)于腸道菌群與原發(fā)性肝癌關(guān)聯(lián)的雙樣本孟德爾隨機化和病例對照研究表明，瘤胃球菌科、卟啉球菌科和擬桿菌科與肝癌發(fā)生風(fēng)險降低有關(guān)，這表明腸道菌群對于肝癌的預(yù)防和治療具有重要意義［4］。目前，調(diào)節(jié)腸道菌群的方法有益生菌及糞便菌群移植［5］。同時，中醫(yī)藥也可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物，影響膽汁酸的分泌、轉(zhuǎn)運及外排，達(dá)到改善肝臟免疫微環(huán)境、抑制肝臟腫瘤生長的目的［6］。本研究總結(jié)了腸道菌群對肝癌手術(shù)治療、免疫治療、靶向治療、化療、放療效果的影響，為以腸道菌群為切入點提高肝癌治療效果提供參考依據(jù)。

1 腸道菌群對肝癌手術(shù)治療效果的影響

肝切除術(shù)作為肝癌治療的首選術(shù)式，對于符合手術(shù)適應(yīng)證的患者，該治療方案效果確切。但肝癌具有高復(fù)發(fā)率，肝癌術(shù)后5 年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%，且主要集中在術(shù)后2年左右［7］。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)可能與腸道菌群有關(guān)；該研究中肝切除術(shù)患者術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率為26.09%，復(fù)發(fā)組術(shù)后1、3 個月時的雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、大腸桿菌豐度差值均高于未復(fù)發(fā)組，認(rèn)為腸道菌群與肝癌患者肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)［8］。術(shù)后腸道各菌群豐度變化可能是肝癌患者肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險因子，可做為術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測標(biāo)志物；早期動態(tài)監(jiān)測肝癌患者肝切除術(shù)后的腸道菌群豐度，若發(fā)現(xiàn)異常變化，可以通過口服益生菌等措施調(diào)節(jié)腸道菌群，以幫助恢復(fù)腸道菌群平衡，對減少術(shù)后復(fù)發(fā)可能有一定價值。也有研究表明，肝癌術(shù)后患者腸道菌群與術(shù)后感染的發(fā)生有關(guān)，發(fā)生術(shù)后感染的患者腸道菌群總豐度及菌落多樣性均低于術(shù)后未發(fā)生感染的患者［9］。在肝移植和肝切除術(shù)患者中，其手術(shù)前后使用益生菌或合生元治療可改善腸道菌群豐度及多樣性，并減少與生態(tài)失調(diào)相關(guān)的負(fù)面影響，如腸道通透性增加、免疫力低下和感染等，有助于減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［10］。

2 腸道菌群對肝癌免疫治療效果的影響

腸道菌群可能影響患者對免疫檢查點抑制劑（ICIs）的治療反應(yīng)。ZHENG 等［11］研究認(rèn)為，腸道菌群的動態(tài)變化可能與抗PD-1 免疫治療療效以及肝癌患者預(yù)后密切相關(guān)。研究表明，富含厚壁菌門的腸道菌群與黑色素瘤患者中對CTLA-4 免疫治療的有益臨床結(jié)局有關(guān)［12］。GOPALAKRISHNAN 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，接受抗PD-1免疫治療且有客觀療效的黑色素瘤患者瘤胃球菌科的相對豐度升高。LEE等［14］在不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）患者接受ICIs 治療前采集其糞便樣本，并對有客觀療效和疾病進(jìn)展患者的糞便菌群和代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析，結(jié)果顯示疾病進(jìn)展患者中富集普雷沃斯特細(xì)菌，而在有客觀療效的患者中毛霉菌、角毛菌和韋氏奈瑟菌占優(yōu)勢。ROUTY等［15］研究表明，抗生素的使用會使腸道菌群，并降低上皮性腫瘤患者的ICIs 治療效果。以上研究表明，不同的腸道菌群豐度會影響肝癌患者免疫治療的效果。

腸道菌群可能通過三個方面影響腫瘤患者的免疫治療效果。首先，腸道菌群可以直接刺激抗腫瘤T 淋巴細(xì)胞反應(yīng)，如雙歧桿菌可以直接或間接刺激樹突狀細(xì)胞，激活干擾素（IFN）基因，產(chǎn)生IFN-1、IFN-γ、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素2（IL-2），增強CD8+T 淋巴細(xì)胞表達(dá)，提高小鼠腫瘤細(xì)胞對抗CD47免疫療法的敏感性［16］。其次，腸道細(xì)菌表面抗原和腫瘤細(xì)胞抗原可形成共同的抗原模擬物，觸發(fā)交叉抗腫瘤T 淋巴細(xì)胞反應(yīng)；如短雙歧桿菌表面的抗原SVYRYYGL（SVY），可與小鼠腫瘤模型新抗原SIYRYYGL（SIY）發(fā)生T 淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)；短雙歧桿菌可促進(jìn)SVY 反應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞表達(dá)，作用于腫瘤細(xì)胞表面的SIY，增強CD8+T 淋巴細(xì)胞表達(dá)，抑制和殺死腫瘤細(xì)胞，從而減少腫瘤生長，延長患者的存活期［17］；平小腸球菌噬菌體的尾長卷尺蛋白（TMP）與腫瘤細(xì)胞表面抗原具有共同的抗原TMP，可觸發(fā)交叉抗腫瘤T 淋巴細(xì)胞應(yīng)答，增加CD8+T 淋巴細(xì)胞表達(dá)，提高PD-1 阻斷劑的治療效果［18］。最后，腸道菌群還可以通過分泌調(diào)節(jié)劑或產(chǎn)生代謝物，如肌苷、膽汁酸和短鏈脂肪酸等，以提高肝癌細(xì)胞對凋亡誘導(dǎo)的敏感性，并增加晚期肝癌患者對ICIs 的治療反應(yīng)［19］?？傊?，腸道菌群參與調(diào)節(jié)肝癌患者對免疫治療的反應(yīng)，其動態(tài)特征可以預(yù)測肝癌患者免疫治療的效果，這對于疾病監(jiān)測和治療決策至關(guān)重要。

3 腸道菌群對肝癌靶向治療效果的影響

索拉非尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制晚期肝癌的血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖，并可通過抑制酪氨酸激酶和調(diào)節(jié)下游通路，如血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）等，來抑制肝癌的進(jìn)展。SUH等［20］研究表明，腸道菌群可以調(diào)節(jié)小腸內(nèi)絨毛巨噬細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-C，以保證乳糜的完整性和部分抗炎脂質(zhì)的吸收。HUANG 等［21］研究認(rèn)為，艱難梭菌感染期間分泌的兩種外毒素可誘導(dǎo)人結(jié)腸黏膜中VEGF-A 的表達(dá)，引發(fā)炎癥反應(yīng)并破壞結(jié)腸上皮屏障。因此，腸道菌群可能參與調(diào)節(jié)VEGF 的表達(dá)，并可能影響索拉非尼的療效。另外一項研究采用氨芐西林、新霉素、萬古霉素和甲硝唑等抗生素干預(yù)肝癌小鼠動物模型，然后進(jìn)行索拉非尼干預(yù)；結(jié)果顯示，索拉非尼可抑制肝癌細(xì)胞生長，但抗生素的應(yīng)用降低了索拉非尼的治療效果，當(dāng)重新補充丁酸鹽后，患者的腫瘤體積減??；這表明短鏈脂肪酸作為腸道菌群最豐富的代謝產(chǎn)物，可以增強索拉非尼的治療效果［22］。

Wnt 抑制劑是一種通過抑制Wnt 信號通路，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的肝癌靶向藥物。Wnt/β-連環(huán)蛋白通路被激活后肝癌細(xì)胞增殖能力升高，從而參與肝癌的發(fā)生發(fā)展。研究表明，腸道菌群代謝物尿苷能夠增加磷酸化β-連環(huán)蛋白表達(dá)，并阻斷其從細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，從而引發(fā)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路失活，抑制小鼠肝癌細(xì)胞增殖；這表明尿苷可以作為一種Wnt 抑制劑，有望成為肝癌的候選靶向治療藥物［23］。

瑞戈非尼是一種口服的小分子激酶抑制劑，常用于治療肝癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和胃腸道間質(zhì)瘤。腹瀉是與瑞戈非尼相關(guān)的常見不良反應(yīng)之一，這種不良反應(yīng)是由于胃腸道中的腸道菌群β-葡糖醛酸酶（GUS）將無活性的瑞戈非尼—葡糖苷酸再活化為瑞戈非尼所致。GUS抑制劑可以通過抑制腸道菌群GUS來減少肝癌小鼠靶向治療的不良反應(yīng)［24］。另有研究表明，黃芪湯可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群，改善索拉非尼所致的腹瀉［25］。以上研究說明，調(diào)節(jié)腸道菌群有助于減少靶向藥物的不良反應(yīng)。

4 腸道菌群對肝癌化療效果的影響

腸道菌群已被確定為腫瘤患者對化療反應(yīng)的一個重要預(yù)測因素。一項研究對比了多種腫瘤患者接受化療的反應(yīng)，反應(yīng)較好的患者具有更高豐度的菌群多樣性和更豐富的特定菌種，包括擬桿菌、卵形擬桿菌、普氏菌等，而無反應(yīng)者則表現(xiàn)為更高水平的厚壁菌門［26］。此外，腸道菌群通過促進(jìn)藥物療效、影響抗腫瘤作用和毒性等來調(diào)節(jié)宿主對化療藥物的反應(yīng)［27］。LIU 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，核酸桿菌是一種與胃腸道腫瘤發(fā)生有關(guān)的腸道菌群，其通過靶向TLR4/MyD88信號通路，降低miR-4802和miR-18a表達(dá)，激活自噬并上調(diào)自噬相關(guān)基因表達(dá)，從而導(dǎo)致胃腸道腫瘤的化學(xué)耐藥性。

研究顯示，姜黃素—鋅復(fù)合物與多柔比星聯(lián)合治療可通過影響腸道菌群的豐度，如降低厚壁菌門、提高擬桿菌屬的細(xì)菌種類，而改善腸道菌群，上調(diào)腸道緊密連接蛋白表達(dá)，增加腸道絨毛中杯狀細(xì)胞數(shù)量，改善小鼠腸道屏障完整性，最終提高了多柔比星的抗腫瘤作用［29］。相類似的還有華蟾素與順鉑聯(lián)合治療可以改善順鉑對肝癌小鼠腸道菌群多樣性和豐度的降低作用，糾正小鼠腸道微生態(tài)失調(diào)，提高腸道屏障功能，從而發(fā)揮延緩腫瘤進(jìn)展的作用［30］。另外，腸道菌群代謝產(chǎn)物丁酸鹽可以通過激活I(lǐng)L-12 信號通路，調(diào)節(jié)抗腫瘤細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞的反應(yīng)，從而促進(jìn)奧沙利鉑的治療效果［31］。以上研究均證實，腸道菌群在提高腫瘤化療敏感性中具有重要作用。

5 腸道菌群對肝癌放療效果的影響

放療是不可切除肝癌患者的重要治療選擇，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物會影響肝癌的放療效果和不良反應(yīng)的發(fā)生。最近一項研究表明，腸道菌群的組成與肝細(xì)胞癌患者對放療的反應(yīng)有關(guān)，在放療應(yīng)答患者中梭菌目、瘤胃球菌科和糞桿菌屬的豐度更高，而在無應(yīng)答患者中乳酸桿菌目豐度更高；該研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群會通過cGAS/STING/I-IFN 通路抑制抗原遞呈和效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞功能，從而降低肝細(xì)胞癌的放療效果［32］。因此，腸道菌群可以通過激活免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和影響腫瘤微環(huán)境來影響肝癌放療的效果。

此外，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與放療的不良反應(yīng)有關(guān)。放射性腸炎是放療常見的不良反應(yīng)之一，患者常會出現(xiàn)腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，嚴(yán)重時會導(dǎo)致放療暫停，嚴(yán)重影響患者的生存預(yù)后。放療會破壞腸道屏障和黏液層，導(dǎo)致細(xì)菌易位，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)激活，導(dǎo)致腸炎的發(fā)生；同時，放療導(dǎo)致的菌群失調(diào)會引起腸道局部和全身免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)腸炎發(fā)展［33］。GUO 等［34］研究發(fā)現(xiàn)，高劑量輻射后幸存小鼠腸道菌群中的毛螺菌科和腸球菌科豐度增加，這些菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸能通過減輕造血和胃腸組織的DNA 損傷和活性氧釋放，幫助小鼠抵抗輻射，提示微生物群—代謝產(chǎn)物軸在輻射保護(hù)方面具有一定作用，為治療輻射暴露的不良反應(yīng)提供新的治療方向。目前，腸道菌群與肝癌放療的關(guān)系仍然是一個新興的研究領(lǐng)域，還需要更多的臨床實驗和研究來驗證。

綜上所述，腸道菌群在肝癌的發(fā)生、發(fā)展以及治療中發(fā)揮著重要作用，并影響肝癌患者手術(shù)治療、免疫治療、靶向藥物、化療以及放療的療效或不良反應(yīng)。腸道菌群未來有可能成為肝癌預(yù)防、診斷、治療的新靶點，而通過益生菌、中醫(yī)藥等調(diào)節(jié)腸道菌群可能是一種輔助肝癌治療的新策略。對腸道菌群的深入研究以及當(dāng)前微生物技術(shù)的快速發(fā)展有助于進(jìn)一步探索腸道菌群影響肝癌治療效果的核心機制，這對于開發(fā)新的診療模式和個性化治療具有重要意義。