楊國(guó)立,毛 敏,楊 寶,羅 悅 綜述,吳 凡,馬康華 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400016)

我國(guó)的心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)發(fā)病率較高,約有2.9億成年人患有CVD,CVD占死亡原因的40%以上[1]。孟德?tīng)栯S機(jī)化研究提示脂蛋白a[lipoprotein(a),Lp(a)]與冠心病、急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)及主動(dòng)脈瓣疾病等疾病具有相關(guān)性[2]。此外,流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)患有肝、腎疾病,糖尿病及其并發(fā)癥的患者Lp(a)水平異常[3-4]。因此,本綜述以Lp(a)與CVD、糖尿病及其并發(fā)癥之間的聯(lián)系,高水平Lp(a)治療藥物為重點(diǎn),回顧Lp(a)的結(jié)構(gòu)、合成代謝和致病機(jī)制,以期為血脂管理的必要性提供重要的理論依據(jù)。

1 Lp(a)的結(jié)構(gòu)與致病機(jī)制

Lp(a)是一種臨床常見(jiàn)但未引起足夠重視的CVD風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo),其主要由以載脂蛋白(apoliprotein,Apo)B-100為主的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)樣核心顆粒和Apo(a)通過(guò)二硫鍵共價(jià)結(jié)合。其中Apo(a)是Lp(a)的特異度抗原,與纖溶酶原(plasminogen,Plg)具有密切的同源性,且兩者均存在蛋白酶結(jié)構(gòu)域和Kringle結(jié)構(gòu)域[2]。Lp(a)由染色體6q26-q27上的Lp(a)基因編碼、合成及調(diào)控,而合成及分解代謝場(chǎng)所主要為肝臟[4]。此外,腎臟也參與Lp(a)代謝,腎病患者可能因分解代謝減少或合成增加而導(dǎo)致血清Lp(a)水平異常,但具體機(jī)制仍不清晰[3]。

而Lp(a)的致病機(jī)制可能與致炎性、促血栓形成及促動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)。Lp(a)的致炎性主要包括增強(qiáng)氧化應(yīng)激、介導(dǎo)單核細(xì)胞活化和炎癥細(xì)胞因子釋放等,與Lp(a)-氨基葡聚多糖復(fù)合物、氧化磷脂有關(guān),最終導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞障礙,加重動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[5]。其次,Lp(a)對(duì)凝血和纖溶系統(tǒng)有干擾作用。因與纖溶酶原(Plg)存在高度同源性,Lp(a)參與血小板聚集及Plg激活的競(jìng)爭(zhēng)性抑制過(guò)程成為可能,是動(dòng)脈粥樣硬化血栓的潛在風(fēng)險(xiǎn)[6]。

2 Lp(a)與冠心病

包括缺血性心臟病(ischemic heart disease,IHD)和缺血性中風(fēng)(ischemic stroke,IS)在內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化性冠狀動(dòng)脈疾病(atherosclerotic coronary artery disease,ASCVD)均與Lp(a)具有相關(guān)性[2]。在一項(xiàng)研究中[7],共2 527例有ASCVD病史和Lp(a)水平升高的受試者接受了約5年的隨訪。結(jié)果顯示,心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著Lp(a)水平的升高而增加。而另一項(xiàng)納入12 943例受試者的研究結(jié)果顯示,Lp(a)水平和亞型大小在種族間差異明顯,且較高水平的Lp(a)與AMI有關(guān)。其中,高水平Lp(a)患者[Lp(a)>50 mg/dL]相較于低水平者發(fā)生AMI的風(fēng)險(xiǎn)增加1.48倍[8]。此外,Lp(a)也以劑量依賴的方式增加了ASCVD復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。也有研究報(bào)道,當(dāng)Lp(a)水平為30～50 mg/dL時(shí),患者發(fā)生AMI(或卒中)、ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)較Lp(a)水平正常者分別增高5.00倍和1.75倍,而Lp(a)>50 mg/dL患者發(fā)生AMI(或卒中)、ASCVD風(fēng)險(xiǎn)較Lp(a)水平正常者則分別增加10.00倍以上和2.30倍[10]。而最近的一項(xiàng)研究納入了超過(guò)10萬(wàn)例存在AMI風(fēng)險(xiǎn)的患者,結(jié)果表明LDL導(dǎo)致的AMI、CVD致死率及全因致死率的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.30、1.05及1.01,Lp(a)導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)比則分別是1.60、1.18及1.07。在相應(yīng)遺傳分析中,LDL與AMI的因果風(fēng)險(xiǎn)比為2.1,而Lp(a)的因果風(fēng)險(xiǎn)比則為2.0[11]。此外, Lp(a)不僅可干擾凝血因子及Plg,而且與LDL比較,更易與動(dòng)脈內(nèi)膜中糖胺聚糖結(jié)合,并大量結(jié)合氧化磷脂,最終誘發(fā)強(qiáng)烈的脂質(zhì)氧化應(yīng)激反應(yīng),更易觸發(fā)動(dòng)脈斑塊形成,是ASCVD的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素之一[12]。因此,如何管理和治療Lp(a)以降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)是以后CVD防治的工作重點(diǎn)。

3 Lp(a)與外周動(dòng)脈粥樣硬化

遺傳學(xué)及流行病學(xué)研究證明,高水平Lp(a)與外周動(dòng)脈疾病(peripheral artery disease,PAD)存在相關(guān)性[2],例如Apo(a)亞型和LPA rs10455872與PAD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),考慮存在因果關(guān)系。YANAKA等[13]通過(guò)測(cè)量108例新發(fā)股腘病變患者治療前的Lp(a)水平,發(fā)現(xiàn)高水平Lp(a)與股、腘動(dòng)脈鈣化病變患病率相關(guān)。

4 Lp(a)與主動(dòng)脈瓣疾病

鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病(calcified aortic valve disease,CAVD)是常見(jiàn)的主動(dòng)脈瓣疾病,患者常出現(xiàn)呼吸困難、心絞痛、心源性暈厥、心力衰竭等癥狀和并發(fā)癥,最終死亡。一項(xiàng)隨機(jī)化研究已證實(shí),Lp(a)與CAVD具有因果聯(lián)系[14]。ZHENG等[15]報(bào)道Lp(a)可導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣膜鈣化進(jìn)展,引起瓣膜間質(zhì)細(xì)胞成骨分化,并增加主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。此外,Lp(a)可攜帶大量促炎因子、促鈣化的氧化磷脂-Apo(a)及氧化磷脂-ApoB,最終導(dǎo)致CAVD的發(fā)生[2]。有研究通過(guò)納入922例患者,發(fā)現(xiàn)Lp(a)與新發(fā)主動(dòng)脈瓣鈣化密切相關(guān),但與其進(jìn)展無(wú)關(guān)[16]。因此,在主動(dòng)脈瓣疾病的鈣化前階段進(jìn)行Lp(a)干預(yù)可能最有效。

5 Lp(a)在糖尿病中的研究現(xiàn)狀

Lp(a)和糖尿病均是ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,然而兩者間的關(guān)系復(fù)雜,流行病學(xué)和孟德?tīng)栯S機(jī)化研究結(jié)果得出與常識(shí)不符的結(jié)論。

5.1 Lp(a)與1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)

目前尚缺乏Lp(a)與T1DM相關(guān)性的廣泛研究,有報(bào)道提出兩者無(wú)明顯關(guān)系[12]。同時(shí)患有T1DM和腎臟疾病的患者Lp(a)水平升高,而腎功能正常者Lp(a)水平則不會(huì)出現(xiàn)這種情況[17]。

5.2 Lp(a)與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)

T2DM患者具有較低的Lp(a)水平,而CVD風(fēng)險(xiǎn)仍處于增加狀態(tài)[18]。一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道,Lp(a)水平每降低一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,T2DM風(fēng)險(xiǎn)增加12%[19]。此外,ZHANG等[20]招募2 284例既往有復(fù)發(fā)性心血管事件的T2DM患者,證明Lp(a)是T2DM患者復(fù)發(fā)性心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。然而,Lp(a)與T2DM之間相關(guān)性存在爭(zhēng)議。WANG等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究,納入了約80 000例患者的血漿Lp(a)水平,同時(shí)測(cè)量了kringle Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)型(KIV-2)重復(fù)序列的數(shù)量和rs10455872單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)。最終指出T2DM風(fēng)險(xiǎn)增加的原因可能與低水平Lp(a)無(wú)關(guān),但不能排除其與Apo(a)異構(gòu)體大小(KIV-2重復(fù)序列的數(shù)量)的因果關(guān)系。一項(xiàng)研究納入109 440例受試者[22],測(cè)量了KIV-2重復(fù)序列[Apo(a)亞型大小]及導(dǎo)致Lp(a)水平增加的SNP(rs10455872和rs3798220)組合,分析Lp(a)與T2DM的因果關(guān)系。結(jié)果表明,2個(gè)SNP的非攜帶者和KIV-2重復(fù)序列的最高4分位數(shù)與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)明顯關(guān)系。因此,糖尿病與Lp(a)的因果關(guān)系仍是未知?？紤]患者經(jīng)治療降低Lp(a)水平后,極低水平的Lp(a)可能增加額外的T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2],故明確Lp(a)和糖尿病的因果關(guān)系,對(duì)未來(lái)指導(dǎo)Lp(a)的治療至關(guān)重要,需要更多Lp(a)與T2DM的相關(guān)研究來(lái)解釋現(xiàn)有的疑問(wèn)。

5.3 Lp(a)與糖尿病并發(fā)癥

糖尿病并發(fā)癥主要為糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR),Lp(a)可能通過(guò)影響大血管和微血管而與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[23-25]。在納入1 057例T2DM患者的病例對(duì)照研究中,發(fā)現(xiàn)血清Lp(a)水平與DR、糖尿病神經(jīng)病變和DN發(fā)病率呈正相關(guān)(P<0.05)[24-25]。XUAN等[26]納入我國(guó)年齡≤40歲且無(wú)腎功能受損的受試者6 257例,平均隨訪4.4年,結(jié)果顯示Lp(a)水平每增加一個(gè)單位,腎功能降低風(fēng)險(xiǎn)增加1.99倍,合并糖尿病的受試者腎功能下降風(fēng)險(xiǎn)最大。糖尿病患者Lp(a)水平異常與各種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密不可分,其水平異常不應(yīng)被忽視。

6 Lp(a)在其他疾病中的研究現(xiàn)狀

其他疾病如家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)、肝臟疾病及慢性腎病等的患者中也發(fā)現(xiàn)血漿Lp(a)水平異常[3]。FH是一種以出生即發(fā)現(xiàn)LDL明顯升高為主要特征,最終因ASCVD而過(guò)早死亡的常見(jiàn)遺傳性疾病。30%～50%的FH雜合子型患者因出現(xiàn)LDL受體基因突變,從而導(dǎo)致Lp(a)水平升高。此外,LDL和Lp(a)的累積負(fù)擔(dān)也是FH雜合子型患者發(fā)生ASCVD的有力驅(qū)動(dòng)因素[27]。而在原發(fā)性膽汁性肝硬化、肝癌及慢性乙醇濫用等導(dǎo)致肝衰竭的情況下,血漿Lp(a)水平可降低,但其水平可隨著肝功能的改善而恢復(fù)至初始值[3]。腎病綜合征及慢性腎功能不全患者的Lp(a)水平與健康人群比較,可提高2～3倍,并受腎小球?yàn)V過(guò)率受損程度、機(jī)體炎癥反應(yīng)及尿蛋白水平影響[23]。

7 Lp(a)治療相關(guān)研究進(jìn)展

Lp(a)水平主要受遺傳控制,存在民族及人種差異性,而因測(cè)量方法缺乏全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),各國(guó)對(duì)于Lp(a)的危險(xiǎn)水平劃分存在爭(zhēng)議[28]。例如,因極高水平Lp(a)患者(>180 mg/dL或≥430 mmol/L)的CVD風(fēng)險(xiǎn)與FH雜合子型患者類似,故歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)建議將500 mg/L作為理想Lp(a)閾值水平,并建議成年人都應(yīng)測(cè)量1次Lp(a)水平[29]。而加拿大心血管學(xué)會(huì)則推薦將300 mg/L作為危險(xiǎn)臨界值,并建議Lp(a)≥50 mg/dL(或≥100 nmol/L)處于一級(jí)預(yù)防環(huán)境中的患者,進(jìn)行更早期、更積極的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)管理[30]。

根據(jù)最新的一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化分析評(píng)估,Lp(a)水平降低65.7 mg/dL所帶來(lái)的臨床獲益與將LDL降低38.67 mg/dL類似,相當(dāng)于短期內(nèi)降低22%的冠心病風(fēng)險(xiǎn),在整個(gè)生命周期內(nèi)降低45%的冠心病風(fēng)險(xiǎn)[31]。而從遺傳學(xué)角度預(yù)測(cè),Lp(a)水平降低10 mg/dL與冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低5.8%相關(guān)[32]。在不影響其他脂質(zhì)水平前提下,只單獨(dú)治療性降低Lp(a)水平就可降低CVD風(fēng)險(xiǎn),這將成為未來(lái)高水平Lp(a)治療的關(guān)鍵。

7.1 高水平Lp(a)的傳統(tǒng)治療方法

不同于其他脂質(zhì)成分,Lp(a)不能通過(guò)飲食、減重和運(yùn)動(dòng)等生活方式進(jìn)行調(diào)整,也不能通過(guò)他汀、貝特等傳統(tǒng)降脂藥物降低[33]。他汀類藥物是高脂血癥治療的基礎(chǔ)藥物,但在Lp(a)代謝中的作用輕微,甚至可能出現(xiàn)8.8%～20.0%的Lp(a)水平升高情況[34]。然而,導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因仍未知,有研究表明其可能與LPA mRNA和Apo(a)的表達(dá)增加相關(guān)[35]。雌激素替代治療可降低約30%的血漿Lp(a)水平[3]。此外,包括睪酮在內(nèi)的雄激素、甲狀腺激素也對(duì)血漿Lp(a)水平有調(diào)節(jié)作用,然而具體機(jī)制尚不清楚。因此,激素及激素類似藥物還需進(jìn)一步研究,評(píng)估其安全性及有效性[3]。

煙酸可能參與ApoB-100及Apo(a)合成抑制過(guò)程,明顯降低25%～40%的血漿Lp(a)水平[34,36]。但因其并未降低主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),反而可能導(dǎo)致糖尿病控制不佳、胃腸反應(yīng)、感染及出血等嚴(yán)重不良反應(yīng),已從多個(gè)國(guó)家退市[34]。

7.2 高水平Lp(a)的新型治療方法

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin 9,PCSK9)抑制劑作為新型降Lp(a)藥物,可有效降低約26.9%的血漿Lp(a)水平[9]。然而,其確切機(jī)制目前仍未知,可能與抑制合成或增強(qiáng)LDL受體活性有關(guān)[37]。依洛尤單抗是一種新型的PCSK9抑制劑,在納入25 096例受試者的FOURIER研究中[9],經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)其不僅可降低血漿Lp(a)水平,還可同時(shí)減少心血管不良事件的發(fā)生。Lp(a)基線水平越高,心血管不良事件發(fā)生率下降得越明顯。PCSK9抑制劑不僅可有效降低血漿Lp(a)水平,且可改善CVD預(yù)后,同時(shí)不會(huì)增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。然而,PCSK9抑制劑可同時(shí)降低Lp(a)與其他脂質(zhì)成分,因此改善的CVD預(yù)后是否因單獨(dú)降低Lp(a)實(shí)現(xiàn)仍未知,這將是未來(lái)PCSK9抑制劑治療Lp(a)的研究重點(diǎn)[38]。

目前已進(jìn)入臨床前期試驗(yàn)階段的第二代反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO)藥物Pelacarsen,是目前最有前景的降Lp(a)新型藥物之一。ASO通過(guò)結(jié)合并誘導(dǎo)核糖核酸酶內(nèi)切酶降解編碼Apo(a)的mRNA,最終達(dá)到降低Lp(a)水平的目的[39]。最新的2期臨床試驗(yàn)表明,Pelacarsen可將Lp(a)水平降低80%,使98%的受試者Lp(a)水平低于125 nmol/L(50 mg/dL),而下一階段臨床試驗(yàn)結(jié)果將著重研究單獨(dú)/明顯降低Lp(a)水平是否可以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)[39]。

米泊美生是ApoB的靶向藥物,可以在不影響Apo(a)的情況下,靶向抑制ApoB-100的脂蛋白合成,進(jìn)而減少Lp(a)和OxPI-ApoB的合成[34]。已有研究報(bào)道米泊美生可使Lp(a)水平有效降低20%～50%,然而因其存在肝毒性,對(duì)心血管益處不明確,暫未獲得臨床大規(guī)模使用[36]。

Olpasiran是正處于開(kāi)發(fā)中的合成雙鏈N-乙酰半乳糖胺耦聯(lián)小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA),直接抑制肝細(xì)胞中的LPA mRNA翻譯,可有效降低71%～97%的Lp(a)水平[40]。Olpasiran即將進(jìn)入3期臨床試驗(yàn),一旦研究結(jié)果能證明可通過(guò)降低Lp(a)水平來(lái)減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn),則Lp(a)將成為ASCVD風(fēng)險(xiǎn)管理的下一個(gè)靶向途徑。

脂蛋白血漿置換(lipoprotein apheresis,LA)是一種能夠特異、高效、安全地從血液或血漿中選擇去除60%～80%的Lp(a),同時(shí)降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的治療方法,用于治療高水平Lp(a)血癥或家族性高膽固醇血癥[3]。然而,受限于有創(chuàng)性和昂貴等特點(diǎn),LA未能在大多數(shù)國(guó)家中廣泛應(yīng)用。

8 小結(jié)與展望

Lp(a)可能介導(dǎo)炎癥、代謝和血流動(dòng)力學(xué)等過(guò)程,是CVD、PAD及CAVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lp(a)水平雖然在T2DM患者中降低,但仍然是糖尿病患者CVD及糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素,且極低水平Lp(a)還可增加T2DM風(fēng)險(xiǎn)。常見(jiàn)的高脂血癥的自然療法(飲食、減重和體育鍛煉等)及傳統(tǒng)降脂治療(他汀類藥物)已被證實(shí)無(wú)法降低Lp(a)水平,ASO、siRNA及PCSK9抑制劑等是較熱門(mén)的新型降Lp(a)藥物。其中,PCSK9抑制劑不僅能有效降低Lp(a)和LDL水平,還可減少心血管事件和糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);siRNA在靶向降低Lp(a)水平的同時(shí)不影響其他脂質(zhì),是最有潛力的Lp(a)治療藥物。