王 帥 綜述,李志勇 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院內(nèi)分泌科,重慶 402160)

糖尿病性肌萎縮癥或Bruns-Garland綜合征是糖尿病諸多并發(fā)癥中較為罕見的一種,只有不到1%的糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)[1],但是由于近年來糖尿病患病率逐年增加,糖尿病性肌萎縮癥的發(fā)病率也在逐年上升。1890年,BRUNS第1個(gè)認(rèn)識(shí)到糖尿病性肌萎縮癥的主要特征[2],這個(gè)詞后來由GARLAND在1952年第1次正式提出,當(dāng)時(shí)其報(bào)道了12例患有2型糖尿病的老年患者[3],該患者描述了一種以臀部和大腿劇烈疼痛為特征的疾病,患者同時(shí)出現(xiàn)非對(duì)稱性肌無力和腿部肌肉的消瘦[4]。糖尿病性肌萎縮癥也稱為糖尿病近端肌萎縮、糖尿病近端神經(jīng)病變、腰骶部糖尿病神經(jīng)叢病變、多發(fā)性缺血性單神經(jīng)病變、股骨坐骨神經(jīng)病變和股骨神經(jīng)病變[4],目前臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)仍有不足,這會(huì)導(dǎo)致患者診治延遲。本文將糖尿病性肌萎縮癥的疾病特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、疾病診斷和治療進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診療水平。

1 疾病特點(diǎn)

糖尿病性肌萎縮癥多作為糖尿病患者的并發(fā)癥而被臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn),但是有學(xué)者的病例報(bào)道顯示,該并發(fā)癥與糖尿病的病情嚴(yán)重程度并非平行關(guān)系,甚至可能相關(guān)表現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)在診斷糖尿病之前[5]。因此了解糖尿病性肌萎縮癥的早期表現(xiàn)對(duì)于該病的診治十分重要。

糖尿病性肌萎縮癥通常發(fā)生在50歲以上的男性糖尿病患者身上,大多數(shù)患者可能合并有飲酒史,另外2型糖尿病患者的發(fā)病率較1型糖尿病患者稍高[5]。糖尿病性肌萎縮癥多表現(xiàn)為疼痛、乏力和肌肉萎縮,多見于雙側(cè)或單側(cè)的下肢近端,并且經(jīng)常伴隨體重減輕,通常體重減輕可高達(dá)初始體重的40%[6]。糖尿病性肌萎縮癥的特征是急性起病,患者早期會(huì)出現(xiàn)髖部、臀部或大腿近端嚴(yán)重的非對(duì)稱性疼痛,在大多數(shù)情況下(約70%)為單側(cè),隨著病情的進(jìn)展會(huì)逐步發(fā)展到患肢的感覺障礙,隨后是近端下肢肌肉的無力和萎縮[7]。75%的患者該癥狀會(huì)在幾周到幾個(gè)月內(nèi)擴(kuò)散到對(duì)側(cè)肢體[8]。同時(shí)約60%的患者還會(huì)出現(xiàn)乏力或感覺喪失的臨床表現(xiàn),該癥狀通常會(huì)在疼痛消退后的幾個(gè)月內(nèi)持續(xù)存在,并且會(huì)導(dǎo)致患者長(zhǎng)期難以或無法爬樓梯或從坐姿起身[8]。乏力和感覺喪失的區(qū)域取決于受累的腰骶根,大多數(shù)患者會(huì)同時(shí)存在近端和遠(yuǎn)端肌肉無力,可能需要輔助行走[8]。此外,GLENN等[8]病例報(bào)道顯示,少部分患者還會(huì)出現(xiàn)一些非典型表現(xiàn),包括上肢受累、無痛病程和無糖尿病,這可能會(huì)使得該病更加難以診斷。大多數(shù)患者在血糖得到控制的3個(gè)月后疼痛、乏力的癥狀開始恢復(fù),通常在18個(gè)月后癥狀完全消失[9]。但是,有研究顯示,大約10%的患者可能乏力恢復(fù)后仍需要輔助行走,發(fā)病2年后仍然恢復(fù)不完全[10]。

2 發(fā)病機(jī)制

目前,糖尿病性肌萎縮癥的病理生理機(jī)制仍然是一個(gè)爭(zhēng)論的話題,被廣泛認(rèn)知的可能的病因包括缺血、代謝和炎癥等多方面的因素。關(guān)注的熱點(diǎn)主要集中在以下幾個(gè)方面。

2.1炎癥反應(yīng) 目前,最普遍認(rèn)可的機(jī)制是免疫介導(dǎo)的神經(jīng)微血管炎及血管周圍炎癥[9]。有學(xué)者對(duì)患者大腿的腓腸神經(jīng)及大腿中間皮神經(jīng)進(jìn)行活檢,結(jié)果顯示支持這一假設(shè)[11]。

KAWAMURA等[12]通過對(duì)19例糖尿病性肌萎縮癥患者、13例非糖尿病性肌萎縮癥患者和20例疾病對(duì)照患者的腓腸神經(jīng)石蠟切片進(jìn)行細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6和核因子κB(NF-κB)進(jìn)行組織染色,最終發(fā)現(xiàn),炎癥介質(zhì)如細(xì)胞因子和黏附分子在糖尿病性肌萎縮癥的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。黏附分子包括ICAM-1,通過破壞血-神經(jīng)屏障和可能的后續(xù)細(xì)胞介導(dǎo)的纖維損傷參與到炎癥反應(yīng)中[12]。促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1和IL-6可能以級(jí)聯(lián)的方式引起炎癥反應(yīng)[13]。TNF-α誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞募集、軸突損傷和脫髓鞘[12]。TNF-α通過激活NF-κB和其他細(xì)胞因子發(fā)揮重疊和協(xié)同作用。NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子,其通過誘導(dǎo)炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,在炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生正反饋,在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。在炎癥性神經(jīng)病患者的腓腸神經(jīng)活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)這些炎癥介質(zhì)的局部表達(dá)較正常神經(jīng)明顯增加[12]。

針對(duì)這一機(jī)制,國(guó)內(nèi)有學(xué)者通過向小鼠腹腔注射鏈脲霉素(STZ,50 mg/kg)建立糖尿病模型;在血糖濃度高于16.7 mmol/L時(shí),用積雪草酸[30 mg/(kg·d)]治療小鼠8周,然后,對(duì)小鼠實(shí)施安樂死以收集血液和肌肉樣本以進(jìn)行進(jìn)一步研究[15]。結(jié)果發(fā)現(xiàn),積雪草酸顯著降低了糖尿病小鼠的血糖濃度,并導(dǎo)致血清葡萄糖、甘油三酯、膽固醇、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血尿素和肌酐顯著降低[15]。該研究結(jié)果顯示,在骨骼肌中,積雪草酸有著顯著緩解糖尿病小鼠TNF-α、IL-6等炎癥因子表達(dá)的作用,積雪草酸通過調(diào)節(jié)小鼠的炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡,對(duì)糖尿病性肌萎縮癥產(chǎn)生有益的作用[15]。這些生物學(xué)功能表明積雪草酸或許可作為改善糖尿病引起的骨骼肌萎縮的新藥,但尚需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

2.2缺血性損傷 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)、血管周圍炎癥將引起微血管損傷,微血管損傷將進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)叢和根部的神經(jīng)血管缺血,隨后會(huì)產(chǎn)生軸突退行性損傷和脫髓鞘,隨之而來的是與健康纖維交替出現(xiàn)的肌纖維局灶性萎縮[6],這提示缺血性損傷在糖尿病性肌萎縮癥的發(fā)生發(fā)展中扮演重要作用。

2.3其他 有文獻(xiàn)報(bào)道顯示,糖尿病性肌萎縮癥患者受累區(qū)域皮膚神經(jīng)活檢通常會(huì)顯示多種病理改變,包括缺血性神經(jīng)損傷、多灶性纖維丟失、神經(jīng)周圍增厚和變性、新生血管、微束形成及細(xì)胞器積聚的腫脹軸突和血管炎[16]。同時(shí)神經(jīng)傳導(dǎo)研究和肌電圖也顯示,盡管糖尿病性肌萎縮主要是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病,但也有感覺和自主神經(jīng)受累[16]。此外,大約 90%的糖尿病性肌萎縮癥患者的腦脊液分析結(jié)果顯示蛋白質(zhì)升高。這些表現(xiàn)可能是由于神經(jīng)元損傷和炎癥因素引起[17],因此并無很高的特異性,但是出現(xiàn)上述病理變化或指標(biāo)升高時(shí)應(yīng)引起重視,需考慮是否存在糖尿病性肌萎縮癥的可能性。

3 疾病診斷

目前,臨床上對(duì)于糖尿病性肌萎縮癥的診斷,依然是建立在已知或新發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者的臨床診斷之上,因?yàn)榈侥壳盀橹?該病沒有發(fā)現(xiàn)任何特定的生物標(biāo)志物或特異性較高的臨床表現(xiàn)[9],需要結(jié)合體格檢查、電生理測(cè)試和神經(jīng)影像學(xué)等檢查,并且排除其他引起神經(jīng)病變的原因。

3.1病史采集和體格檢查 病史采集和體格檢查幫助區(qū)分糖尿病性肌萎縮癥與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵。患者既往多有糖尿病病史,但也有部分患者因感覺異常初診。目前認(rèn)為,糖尿病、糖化血紅蛋白升高、腎功能損害和肝功能衰竭均可能導(dǎo)致該病患病風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。體格檢查時(shí),患者多見肌肉嚴(yán)重?zé)o力和萎縮,骨盆肌帶和大腿前部肌肉最為明顯,而且大多數(shù)患者的髕骨反射總是消失的[18]。

3.2癥狀 糖尿病性肌萎縮癥最主要的特征是無力、感覺喪失和疼痛,且在病程中患者多會(huì)合并體重減輕[19]。患者最初臨床表現(xiàn)出大腿或臀部的單側(cè)疼痛,通常會(huì)在短期內(nèi)擴(kuò)散到同一條腿的其他區(qū)域,幾周后會(huì)進(jìn)展為乏力和肌肉萎縮,然后在幾周到幾個(gè)月內(nèi)由于腰骶根、神經(jīng)叢和周圍神經(jīng)受累而擴(kuò)散到另一條腿[19]。因此患者最后可能會(huì)出現(xiàn)無法爬樓梯或從坐姿起身[18]。

3.3輔助檢查 肌電圖/神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)可以為糖尿病患者提供重要診斷依據(jù)[20-21],顯示出多種纖顫電位和復(fù)合肌肉動(dòng)作電位幅度降低[22],并增加對(duì)糖尿病性肌萎縮癥的臨床懷疑。磁共振成像(MRI)表現(xiàn)常包括T2高信號(hào)和腰骶根、神經(jīng)叢和神經(jīng)信號(hào)的增強(qiáng)[23],同時(shí)根和神經(jīng)的橫截面積顯著增大[24],但是這些在其他疾病,如神經(jīng)根炎、脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病中也可以看到類似變化,因此不應(yīng)使用MRI來作為確認(rèn)糖尿病性肌萎縮癥診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但該病相關(guān)的多灶性神經(jīng)肌肉病變可以在MRI上得到定性和定量檢測(cè),作為一種非侵入性診斷工具,MRI可以用于糖尿病性肌萎縮癥患者病情的評(píng)估[25]。

3.4鑒別診斷 到目前為止,排除其他引起神經(jīng)病變或肌肉量減少的原因仍然是診斷糖尿病性肌萎縮癥的一個(gè)重要方面。

常見的鑒別診斷包括馬尾神經(jīng)綜合征,該病會(huì)出現(xiàn)與糖尿病性肌萎縮癥類似的劇烈疼痛、感覺障礙和感覺異常等相關(guān)表現(xiàn)。與馬尾神經(jīng)綜合征相比,糖尿病性肌萎縮癥患者多有腿部疼痛和夜間疼痛,少見背部疼痛,并且受累部位會(huì)提示多根神經(jīng)受累[4]。而馬尾神經(jīng)綜合征所表現(xiàn)出的癥狀通常是對(duì)稱性的[26],不同于糖尿病性肌萎縮癥在發(fā)病的早期,往往是非對(duì)稱起病。馬尾神經(jīng)綜合征患者經(jīng)常會(huì)表現(xiàn)出腰椎結(jié)構(gòu)性病變,這表明神經(jīng)功能缺損是由于神經(jīng)根受壓,馬尾神經(jīng)綜合征更常見脊柱的結(jié)構(gòu)性病變[26],但是,糖尿病性肌萎縮癥MRI會(huì)顯示椎間盤退變和腰5、骶1等椎間盤高度降低等表現(xiàn),但無椎管壓迫、神經(jīng)根壓迫、椎間盤脫出[4]。

此外,慢性炎癥性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)同樣需要鑒別,有研究顯示,CIDP與糖尿病性肌萎縮癥患者的腦脊液均可見蛋白質(zhì)升高[27],而CIDP起病隱匿,是一種進(jìn)行性或復(fù)發(fā)性對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)障礙[10],其臨床表現(xiàn)包括四肢近端和遠(yuǎn)端的無力[10]。振動(dòng)覺和位置覺的損傷通常比痛覺和溫度覺更嚴(yán)重,自主神經(jīng)癥狀非常輕微[10]。CIDP患者的另一個(gè)共同特征是意向性震顫和步態(tài)共濟(jì)失調(diào),同時(shí)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)顯示周圍神經(jīng)脫髓鞘[10]。而糖尿病性肌萎縮癥的患者可能會(huì)有上肢無力的表現(xiàn),這有時(shí)可能與脫髓鞘神經(jīng)病變混淆[7],但糖尿病性肌萎縮癥的患者神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)多無周圍神經(jīng)脫髓鞘的特征性表現(xiàn),也沒有CIDP患者其他的共同特征。另一種常見的鑒別診斷是脊髓腫瘤或轉(zhuǎn)移性病變,多依靠神經(jīng)影像學(xué)鑒別,可以看到腫瘤浸潤(rùn)腰骶神經(jīng)根表現(xiàn)[27]。另外,維生素B12和葉酸缺乏及巨細(xì)胞性貧血的患者也可能會(huì)出現(xiàn)類似的癥狀,患者一般多見雙下肢的運(yùn)動(dòng)失衡[10]。維生素B12缺乏癥的典型標(biāo)志是脊髓亞急性聯(lián)合退化,可表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、進(jìn)行性無力、可能進(jìn)展為痙攣和截癱的感覺異常[10]?；颊哌€可能有失眠、易怒、認(rèn)知障礙、癡呆、振動(dòng)覺和位置覺受損及Romberg試驗(yàn)陽性,可以通過影像學(xué)、內(nèi)因子抗體及維生素B12和葉酸水平使得該診斷得以排除[28]。

此外,肌少癥同樣需要與糖尿病性肌萎縮癥相鑒別。肌少癥是一類一種隨著年齡的增長(zhǎng),身體漸進(jìn)性地表現(xiàn)出全身骨骼肌質(zhì)量降低、伴有肌肉力量和(或)功能衰退的綜合征[29]。臨床中不僅常見因增齡而導(dǎo)致的原發(fā)性肌少癥,也可見其他疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性肌少癥,如長(zhǎng)期制動(dòng)、臥床所致的肌肉廢用,骨骼肌去神經(jīng)支配、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、腫瘤惡病質(zhì)、內(nèi)分泌代謝疾病及基因遺傳等因素導(dǎo)致的肌少癥[29]。兩者雖然存在一些共同點(diǎn),如均可導(dǎo)致肌肉偏弱,甚至肌肉萎縮、臨床表現(xiàn)均可見肌肉無力或疲勞,可能影響日常生活和運(yùn)動(dòng)能力,并需要綜合治療。但肌少癥患者大多沒有劇烈疼痛、感覺喪失等神經(jīng)癥狀。兩者可通過補(bǔ)充病史,完善MRI、神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)(NCS)等輔助檢查進(jìn)行鑒別。

4 治療進(jìn)展

糖尿病性肌萎縮癥的自然病程是不同的,大多數(shù)患者在積極治療后的3個(gè)月后開始從癥狀中恢復(fù),通常在18個(gè)月后癥狀消失[27]。大多數(shù)患者的預(yù)后是良好的,然而患者的恢復(fù)程度并不總是完全的,這很大程度上取決于患者對(duì)治療的依從性[6]。有研究顯示,疼痛會(huì)在16～20周內(nèi)消退,但肌肉無力可能需要長(zhǎng)達(dá)1年或更長(zhǎng)時(shí)間才能改善[30-31]。糖尿病性肌萎縮癥的治療主要是對(duì)癥和支持性治療,不僅僅是穩(wěn)定血糖控制,還包括控制神經(jīng)性疼痛及力量的改善[32]。

4.1控制血糖 目前,臨床上糖尿病性肌萎縮癥的最主要的治療仍然是維持血糖正常,這一目標(biāo)通常很容易通過加用胰島素達(dá)成,但值得注意的一點(diǎn)是,有病例報(bào)道在對(duì)血糖控制不佳的患者進(jìn)行快速降糖治療后,患者出現(xiàn)了無癥狀的腦橋病變和疾病的加重,這表明腦干和腰骶叢可能都容易受到血糖控制快速變化的影響[33]。血糖控制的迅速改善可能會(huì)增加腦橋病變和糖尿病性肌萎縮癥的風(fēng)險(xiǎn)[33],一個(gè)可能的機(jī)制是由于血糖控制的快速變化而引起的炎癥或滲透性變化引起的水腫[33]。因此,對(duì)于糖尿病性肌萎縮癥的患者,逐步改善血糖控制是避免這些并發(fā)癥的一個(gè)重要途徑。SIDDIQUE等[34]在對(duì)血糖控制改善后的急性糖尿病神經(jīng)病變的回顧中建議:在3個(gè)月內(nèi)將糖化血紅蛋白的降幅限制在低于2%以內(nèi),以防止糖尿病患者出現(xiàn)因血糖快速下降導(dǎo)致的醫(yī)源性、急性痛性周圍神經(jīng)病。

4.2控制疼痛 BELL[6]報(bào)道稱,如果患者伴隨的神經(jīng)性疼痛同時(shí)得到治療,那么患者的康復(fù)會(huì)更加有效。通常使用對(duì)疼痛性糖尿病神經(jīng)病變有效的藥物控制疼痛,包括三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、抗驚厥藥、膜穩(wěn)定劑、外用藥物(如辣椒素和阿片類藥物)[35]。當(dāng)疼痛特別嚴(yán)重時(shí),可能需要住院治療以控制疼痛[36]。此外,由于糖尿病性肌萎縮癥可能的病因是基于免疫介導(dǎo)的微血管炎,因此臨床上常使用類固醇治療該病,特別是在新發(fā)、進(jìn)展性乏力或特別嚴(yán)重的神經(jīng)性疼痛的情況下[32]。但是,最近更新的Cochrane的綜述報(bào)告稱,仍然沒有足夠的證據(jù)支持免疫療法在治療糖尿病性肌萎縮癥中積極或消極的作用[37]。

4.3支持治療 可以通過攝入高蛋白質(zhì)和高熱量的飲食促進(jìn)體重的恢復(fù),另外物理療法對(duì)于糖尿病性肌萎縮癥同樣十分重要,包括積極的物理治療,如針灸、按摩等方式促進(jìn)血液循環(huán),以及使用輔助設(shè)備來增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能力[26]。

糖尿病性肌萎縮癥是一種痛苦的疾病,可能會(huì)急性致殘。但是,即使沒有免疫療法,大多數(shù)患者在經(jīng)過改善血糖控制和運(yùn)動(dòng)恢復(fù)治療后的預(yù)后大都良好[32]。重要的是要使患者保持積極樂觀的心態(tài),減輕患者的心理壓力,提高患者對(duì)治療的依從性。

5 小結(jié)與展望

盡管糖尿病性肌萎縮癥發(fā)病率低,但嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生命安全。特別是隨著糖尿病發(fā)病率的增加,各科醫(yī)生都可能遇到該疾病,而且這種并發(fā)癥甚至可能是糖尿病的首發(fā)特征。雖然當(dāng)前關(guān)于糖尿病性肌萎縮癥普遍認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制是免疫介導(dǎo)的微血管炎,但目前仍沒有確切證實(shí)可以有效改善糖尿病性肌萎縮癥預(yù)后的藥物治療方案,大多仍存在爭(zhēng)議。因此進(jìn)一步闡明糖尿病性肌萎縮癥可能的發(fā)病機(jī)制對(duì)該病的治療措施和新藥開發(fā)具有重要作用。