石小鳳 綜述,李學(xué)鋒,周衛(wèi)華 審校

(1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖南 吉首 416000;2.吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,湖南 吉首 416000;3.吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心,湖南 吉首 416000)

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一,因發(fā)病率高、早期診斷困難,確診時多處于進展期[1],往往預(yù)后欠佳。2020全球癌癥統(tǒng)計顯示,新發(fā)胃癌占癌癥新發(fā)病例數(shù)的5.6%,其中43.9%在我國[2]。近年來,由于幽門螺桿菌感染率下降、根治率提高,人們飲食結(jié)構(gòu)及習(xí)慣的改變,部分地區(qū)的胃癌發(fā)病率及死亡率開始出現(xiàn)降低,但整體仍居高不下[3]。胃癌的預(yù)后與臨床分期息息相關(guān),早期胃癌5年生存率可達90%以上,而中晚期胃癌的5年生存率通常低于30%[4]。但由于我國早期胃癌的診斷率長期偏低,患者一經(jīng)診斷通常處于進展期[1]。因此,需建立簡單有效的標(biāo)志物體系和適用于普通人群篩查的方法,來提高早期胃癌的診斷率。

1 傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤組織細胞產(chǎn)生、分泌,可經(jīng)淋巴引流進入全身血液循環(huán)的生物活性物質(zhì)[5],其是腫瘤存在、生長及侵襲的間接證據(jù),也能側(cè)面反映出腫瘤的負(fù)荷及分化類型,所以通過檢測血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物是否異常,對腫瘤的診斷、臨床分期和預(yù)后具有重要價值[6]。

1.1癌胚抗原(CEA) CEA是具有人類胚胎抗原特性的一種血清糖蛋白聚合物,在1965年首先由GOLD和FREEDMAN報道,是從結(jié)腸腺癌的肝轉(zhuǎn)移和胚胎消化道黏膜分離提取而來[6],在程序性細胞死亡和細胞黏附中起作用[7],主要存在于消化系統(tǒng),如胃腸、肝胰組織,也可見于卵巢組織中,在多種惡性腫瘤中均有升高,其升高水平與腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)[5],同時也影響著腫瘤的發(fā)生發(fā)展[8],常用于消化道惡性腫瘤的預(yù)測及診斷[1]。多項研究表明,胃癌患者血清中 CEA與TNM分期、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[8-9],并具有較高的敏感性和特異性,是早期胃癌預(yù)后不良的獨立危險因素[10],常用于胃癌預(yù)后預(yù)測、術(shù)后隨訪及復(fù)發(fā)監(jiān)測等[7]。

1.2糖類抗原19-9(CA19-9) CA19-9 是由腺癌細胞分泌,最初于1979年作為結(jié)直腸腫瘤相關(guān)抗原被發(fā)現(xiàn)[11],是一種與Lewis A血型相連的黏蛋白糖蛋白。CA19-9存在于正常上皮組織中很多器官,包括胰腺、膽道系統(tǒng)、胃、結(jié)直腸、子宮內(nèi)膜等[11],其水平通常在胰腺癌患者中顯著升高,因此CA19-9主要用于胰腺癌患者的預(yù)測及隨訪,在胃癌患者中,其表達主要取決于腫瘤分期,與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤、血管侵犯、肝轉(zhuǎn)移等[9,11]顯著相關(guān),雖然診斷早期胃癌特異性不足,但有研究顯示,在胃癌患者合并轉(zhuǎn)移時,其血清CA19-9水平顯著升高[11],最合理的解釋可能是CA19-9作為E-選擇素的配體和細胞間黏附分子,在腫瘤細胞與血管內(nèi)皮細胞的細胞間黏附中起著至關(guān)重要的作用,進而促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[12],導(dǎo)致預(yù)后不良。一項納入1 900余名胃癌患者的研究證實CA19-9是胃癌獨立的預(yù)后預(yù)測因子,在胃癌復(fù)發(fā)預(yù)測和轉(zhuǎn)移監(jiān)測中起重要作用[13]。盡管血液中CA19-9水平也可在多種非惡性疾病中升高,如胰腺炎、膽石癥、胃潰瘍等,但在惡性腫瘤中通常要高得多[11,14]。因此,CA19-9仍可作為胃癌篩查和診斷的良好標(biāo)志物[11],尤其是在合并肝臟和腹膜轉(zhuǎn)移患者中敏感性更高[12]。

1.3CA72-4 CA72-4最初由COLCHER在1981年描述,是一種存在于腫瘤細胞表面黏蛋白樣的高分子蛋白質(zhì),被指定為腫瘤相關(guān)糖蛋白-72(TAG-72)抗原[15]。TAG-72抗原在不同的上皮源性癌癥中被發(fā)現(xiàn),其生長的腫瘤譜除胃癌外,還包括胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和結(jié)直腸腫瘤等多種腫瘤。CA72-4的血清水平升高主要見于胃腺癌患者,常被用作消化系腫瘤指標(biāo),尤其在胃癌中有較高的敏感性和特異性[16]。CA72-4在胃癌早期不增高或輕度增高,晚期則明顯升高,是晚期胃癌較好的監(jiān)測指標(biāo)[17]。ASSMAR等[18]認(rèn)為,血清CA72-4水平與腫瘤分期緊密相關(guān),可反映胃癌患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷大小,在胃癌的診斷及復(fù)發(fā)監(jiān)測中有著較大的意義,但其敏感性不高,并不是篩查胃癌的首選方法,通常用于晚期胃癌的分期和胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測,臨床中常與其他腫瘤標(biāo)志物,如CEA等聯(lián)合檢測增加其診斷價值[9]。

1.4CA125 CA125來源于胚胎發(fā)育期的體腔上皮,是一種名為MUC16的跨膜黏蛋白的大分子糖蛋白抗原,最早用于卵巢癌的診斷和預(yù)測,在包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中均有陽性報道[19]。NAMIKAWA等[20]相關(guān)研究顯示CA125對胃癌的敏感性較低,在胃癌早期升高不明顯,但其升高可能與胃癌的轉(zhuǎn)移有關(guān),尤其在合并腹膜轉(zhuǎn)移時呈顯著升高趨勢[21],為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的一個強有力的預(yù)測因子[22]。EMOTO等[22]研究證實CA125與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及癌性腹水程度顯著相關(guān),并在多因素分析中將其定義為總生存期的獨立預(yù)后因素。可能原因與癌細胞表面膜上的CA125通過與間皮細胞表面分子間皮素結(jié)合,引發(fā)細胞附著在間皮細胞上,從而促進其向腹膜轉(zhuǎn)移的形成[19]。因此,CA125可能是晚期不可切除的或復(fù)發(fā)性胃癌患者的有用生物標(biāo)志物。國內(nèi)外的多項研究也證實了這一觀點[23-24]。

2 炎癥標(biāo)志物

機體炎癥反應(yīng)與腫瘤是近年研究的熱點話題[25-26],有研究揭示,腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與全身炎癥反應(yīng)有著密不可分的聯(lián)系[27]。通過促血管生成、誘導(dǎo)細胞突變和誘發(fā)DNA損傷,全身炎癥反應(yīng)在腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用[26]。腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移行為受到微環(huán)境的影響,腫瘤微環(huán)境不僅由腫瘤本身決定,還由宿主的全身免疫炎癥反應(yīng)決定[28]。大量的炎癥介質(zhì)可以誘導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)和組織萎縮,并促進腫瘤進展和侵襲[25]。

2.1中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR) 炎癥與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展緊密相連[26]。中性粒細胞是白細胞的主要成分之一,其升高程度通常反映身體的炎癥水平,不僅通過產(chǎn)生包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細胞介素-8(IL-8)等在內(nèi)的多種細胞因子促進腫瘤血管生成和遠處轉(zhuǎn)移,還能增加細胞外基質(zhì)中的一氧化氮(NO)和活性氧的水平,降低T淋巴細胞免疫反應(yīng),抑制腫瘤細胞凋亡,促進腫瘤發(fā)展[29]。淋巴細胞是機體免疫應(yīng)答功能的重要細胞成分,是腫瘤根除的積極參與者[30]。NLR是一種眾所周知的全身炎癥生物標(biāo)志物,可以很容易地從血常規(guī)中獲得,其反映了中性粒細胞的有害作用和淋巴細胞介導(dǎo)的免疫的有益作用之間的平衡,可以間接測量腫瘤患者的炎癥/免疫狀態(tài),從而推斷癌癥的生物學(xué)行為和預(yù)后。既往薈萃分析顯示,NLR是胃癌患者的獨立預(yù)后因素,是胃切除術(shù)后及輔助治療評估的一個重要因素[31]。NLR越高,可能反映了中性粒細胞依賴性炎癥反應(yīng)增加和淋巴細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)降低,導(dǎo)致腫瘤進展和預(yù)后不良[32]。另外NLR值越高,營養(yǎng)和免疫狀況越差,更確切地說,可能涉及自然殺傷細胞、細胞毒性T淋巴細胞和抗原提呈細胞調(diào)節(jié)功能的一些影響[33]。NLR的增加也與局部復(fù)發(fā)時間的縮短有關(guān),總體生存率較低。這些患者依賴于白細胞的免疫狀態(tài)受損,這可能解釋了NLR升高、腫瘤分期較晚和預(yù)后不良之間的相互關(guān)系[33]。WANG等[34]研究也進一步證實了這一觀點。

2.2血小板與淋巴細胞比值(PLR) PLR是近年來出現(xiàn)的一種預(yù)測惡性腫瘤預(yù)后的全身免疫炎癥指標(biāo),反映了炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)之間平衡。血小板計數(shù)的升高可能是對腫瘤或循環(huán)炎癥細胞炎癥介質(zhì)的反應(yīng),其被認(rèn)為是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成而導(dǎo)致腫瘤進展[35]。高血小板數(shù)與預(yù)后不良相關(guān),這種現(xiàn)象可能是由促血管生成因子和促腫瘤因子分泌引起的,但也可能是由危及生命的血栓栓塞事件風(fēng)險增加引起的,通過降低自然殺傷淋巴細胞的活性[36],刺激深靜脈血栓的形成[35-36]。淋巴細胞在腫瘤免疫應(yīng)答中起著重要作用,其計數(shù)升高與癌癥的良好預(yù)后相關(guān)[37]。淋巴細胞降低提示機體抗腫瘤免疫能力下降,反過來又促進了腫瘤細胞的逃逸,創(chuàng)造了一個有利于腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移的環(huán)境,并最終產(chǎn)生耐藥性。PLR越高,預(yù)后越差,WANG等[38]研究也證實了這點。盡管具體的機制還有待闡明,然而,惡性細胞觸發(fā)骨髓刺激細胞因子[即IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等]的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致血小板增多,促進腫瘤增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移和癌癥相關(guān)血栓形成[39]。

2.3淋巴細胞與單核細胞比值(LMR) LMR是指淋巴細胞與單核細胞比值,表達腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng),是淋巴細胞和單核細胞變化的綜合反映個體免疫的指標(biāo)[40]。淋巴細胞是機體免疫應(yīng)答的重要組成部分,參與免疫復(fù)合物生成,通過誘導(dǎo)細胞毒性細胞死亡,減少腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移,發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)[41]。此外,淋巴細胞分泌多種細胞因子,如γ干擾素和TNF-α等,通過細胞及體液免疫機制參與腫瘤細胞的增殖和擴散[42]。淋巴細胞計數(shù)升高已被證實與多種癌癥的良好預(yù)后相關(guān)[37]。單核細胞被認(rèn)為是促腫瘤細胞,外周血中的單核細胞遷移到組織中,在腫瘤細胞誘導(dǎo)下分化為腫瘤相關(guān)巨噬細胞[40],通過釋放血管生成因子和抑制細胞毒T細胞來抑制腫瘤免疫,促進癌細胞增殖及轉(zhuǎn)移[43]。LMR血清學(xué)水平與預(yù)后呈顯著相關(guān)性已在多種類型癌癥中被證實[43-44],較低的LMR通常預(yù)示腫瘤具有更高侵襲性及較差的生存期[45]。有研究證明,在胃癌放化療療效預(yù)測、淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移預(yù)測中LMR均有重要價值[45],可作為預(yù)測胃癌轉(zhuǎn)移、預(yù)后及術(shù)后復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物。

2.4預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)、全身免疫炎癥指數(shù)(SII)、泛免疫炎癥值(PIV) 炎癥和免疫在胃癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用,PNI是一項基于血清清蛋白和淋巴細胞數(shù)水平評估身體營養(yǎng)狀況的指標(biāo),最早由日本學(xué)者創(chuàng)立,最初是用來評估外科患者術(shù)前營養(yǎng)、手術(shù)風(fēng)險和術(shù)后并發(fā)癥[46],目前已被應(yīng)用于癌癥患者的臨床評價[47]。通過檢查患者術(shù)前營養(yǎng)狀況和免疫情況,以確定患者是否能接受手術(shù)治療和評價患者術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、化療耐受性和長期進展[48]。有研究表明,PNI與傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)(NLR、LMR等)相比,可以反映身體營養(yǎng)狀況、炎癥和免疫情況,在胃癌預(yù)后預(yù)測中顯示出一定優(yōu)勢[49]。

中性粒細胞、淋巴細胞及血小板等全身免疫炎癥細胞被報道與腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)[50]。SII 是由HU等[51]在肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)或死亡高風(fēng)險患者預(yù)后評分的基礎(chǔ)上,結(jié)合了上述3種免疫炎癥細胞,提出的一個新指數(shù),系統(tǒng)反映出腫瘤患者免疫與炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)[50],SII的預(yù)測價值在多種腫瘤中均有報道[52-53]。近年來,隨著腫瘤相關(guān)免疫炎癥反應(yīng)的研究熱度增加,臨床醫(yī)生應(yīng)該多關(guān)注患者免疫狀態(tài),特別是腫瘤分期相對較早、能夠從根治性手術(shù)中獲益的患者[50]。在SII基礎(chǔ)上,一種新的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物PIV 被提出[54],PIV評分的創(chuàng)建是為了將免疫系統(tǒng)中的幾種介質(zhì)結(jié)合起來更精確地模擬和反映炎癥壓力,防止碎片化關(guān)于全身炎癥[50]的信息,更為綜合地反映了宿主炎癥和免疫反應(yīng)狀態(tài),在胃癌轉(zhuǎn)移、增殖及術(shù)后監(jiān)測中顯示出預(yù)測價值。

2.5其他 纖維蛋白原(FIB)已被證實參與全身炎癥反應(yīng)、促進腫瘤發(fā)展[55]。有研究表明,FIB升高參與了許多類型癌癥的惡性行為[56],并促進癌細胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[55],其水平升高與晚期胃癌的腫瘤進展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[57]。淋巴細胞腫瘤增殖中的作用已被證實[26]。目前已有相關(guān)研究分析顯示FIB-NLR聯(lián)合評分及FIB淋巴細胞比值與胃癌預(yù)后相關(guān),尤其在晚期胃癌合并轉(zhuǎn)移患者中已被證實為獨立預(yù)測因子。

3 小結(jié)與展望

胃癌的發(fā)生、發(fā)展及5年生存率與多種因素相關(guān),臨床中,由于胃癌異質(zhì)性大、發(fā)病機制復(fù)雜、影響因素較多,雖然目前已有眾多研究表明多種腫瘤標(biāo)志物及炎癥免疫標(biāo)志物在胃癌診斷中具有重要意義,但單一的標(biāo)志物敏感性及特異性較低,在胃癌的診斷中存在一定的局限性,多種血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測可提高胃癌診斷率,但對早期胃癌檢測價值有限。因此,急需進一步探索更有臨床診斷價值的標(biāo)志物,為胃癌的個體化、精準(zhǔn)化治療提供新策略。