胡富勇，羋 靜，潘宇芹,郭華陵，楊 靜，吳君倉，劉秋皖，吳竹青，群 森

腦卒中目前是我國成年人致死、致殘的首位病因[1]。更為嚴重的是，隨著人口老齡化、城市化進程的加快、不良生活方式以及卒中年輕化的影響[2]，我國腦卒中發(fā)病呈逐年上升的趨勢，疾病負擔有爆發(fā)增長的態(tài)勢，防治形勢將日益嚴峻[3]。腦卒中以其高發(fā)病率、高復發(fā)率、高致殘率、高死亡率及逐年遞增的防治費用給社會造成巨大的經(jīng)濟負擔，已成為嚴重影響國計民生的重要公共衛(wèi)生問題[4]。

腦卒中幸存者有較高的復發(fā)風險，復發(fā)性缺血性腦卒中占所有腦卒中的近三分之一，且復發(fā)性卒中的發(fā)病率和死亡率明顯高于首次卒中[5]，預防卒中復發(fā)在缺血性腦卒防治中尤為關(guān)鍵。研究[6-7]證據(jù)表明，炎癥在缺血性腦卒中的發(fā)生，發(fā)展和預后中起著關(guān)鍵作用。感染是腦卒中病人最常見的并發(fā)癥[8-9]，缺血性腦卒中急性期，免疫炎癥的激活造成繼發(fā)性腦損害，隨后免疫炎癥被下調(diào)以避免進一步的腦損傷，但以卒中后免疫抑制為代價，增加繼發(fā)感染的風險，尤其是卒中相關(guān)性肺炎[10]。本研究通過對急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)病人進行隨訪，研究醫(yī)院感染與腦卒中復發(fā)之間的相關(guān)性?，F(xiàn)作報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月至2017年5月在合肥市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的AIS病人作為研究對象，納入標準：卒中癥狀發(fā)作后3 d內(nèi)入院、通過磁共振成像擴散加權(quán)圖像序列確診為AIS并簽訂知情同意書的病人(2020KY倫審第116號)，排除標準：6個月內(nèi)的腦卒中史、嚴重腦部疾病、嚴重的全身性疾病(如急/慢性腎功能不全)、內(nèi)分泌疾病(糖尿病除外)、癌癥、創(chuàng)傷、傳染病和血液病。

1.2 方法 AIS病人過夜禁食，其血液樣本在入院后第2天的早晨(6：00-7：00)收集，收集后立即將所有樣品送去測試。用顆粒增強的比濁免疫測定法測量血清β2微球蛋白(β2microglobulin，B2M)，用免疫透射濁度法測定C反應蛋白(C reaction protein，CRP)，用酶法測量其他生化參數(shù)，包括同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、肌酐(creatinine，Crea)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol，HDL)、極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL)和胱抑素C(cystatin C，CysC)。以上檢測均采用自動生化分析儀(HITACHI Automatic Analyzer 7600-020，Japan)測定所有血清生化參數(shù)。

收集所有參與者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、卒中史、冠心病、吸煙和飲酒個人史資料，以及美國國立衛(wèi)生院卒中評分(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)和Essen卒中風險評分(Essen Stroke Risk Score，ESRS)資料。高血壓的判定以診斷為高血壓或先前使用抗高血壓藥物，未使用任何抗高血壓藥物且收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg或舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg。糖尿病的判定為未使用任何降糖藥物且空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，或已診斷為糖尿病。冠心病的判定根據(jù)病人有心絞痛癥狀或心肌梗死病史或冠脈CT、冠脈造影證實。病人在住院期間患有肺炎或尿路感染等，依據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》的診斷標準界定為醫(yī)院感染。上述資料經(jīng)紙質(zhì)病例填寫后輸入電子數(shù)據(jù)庫，通過電話隨訪的方式了解病人出院后的健康狀況。病人出院日期記為隊列起始時間，病人出院后隨訪期內(nèi)再次被診斷為腦卒中記為終點事件，隨訪截止時間為2019年5月。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用Shapiro-Wilk檢驗、t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗及Cox回歸分析、二元logistic回歸。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 本研究共納入121例AIS病人，其中男72例(62.0%)，年齡37～94歲；有24例(19.8%)住院期間出現(xiàn)醫(yī)院感染，95%CI：0.127～0.269，卒中復發(fā)32例(26.4%)，95%CI：0.185～0.343。未感染組在性別、高血壓、2型糖尿病、卒中史、冠心病、吸煙、飲酒、DBP、Hcy、血糖、Crea、BUN、UA、LDL、TG、TC、HDL、VLDL、CysC、CRP和NIHSS評分上與感染組差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而在年齡、SBP、B2M、ESRS評分和卒中復發(fā)上與感染組差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 AIS病人中醫(yī)院感染與未感染者的基本資料比較

2.2 醫(yī)院感染與卒中復發(fā)的Cox回歸分析 經(jīng)Cox回歸分析，模型1中醫(yī)院感染變量，模型2中醫(yī)院感染及B2M，模型3中醫(yī)院感染B2M、冠心病、吸煙和CRP與卒中復發(fā)的HR差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05～P<0.01)，其余變量均無統(tǒng)計學意義(見表2、圖1)。

表2 121例卒中病人出院后卒中復發(fā)Cox回歸分析結(jié)果

2.3 影響醫(yī)院感染發(fā)生的二元logistic回歸分析 二元logistic回歸分析顯示，B2M、SBP、NIHSS是AIS病人醫(yī)院感染的危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 AIS病人醫(yī)院感染的二元logistic回歸分析

3 討論

本研究對121例AIS病人進行了隨訪，最短隨訪時間為3個月，最長隨訪時間為47個月，期間無失訪病例，腦卒中復發(fā)率為26.4%。在所有腦卒中的患病人群中，復發(fā)型缺血性腦卒中病人的比例高達三分之一[5]。雖然目前仍缺乏有效的預防措施，但通過積極開展可控的風險因素如高血壓、血脂水平、吸煙等管理，可以有效預防卒中，尤其是復發(fā)型缺血性腦卒中。隨著我國腦卒中防治體系的不斷完善，動脈再通如靜脈溶栓和介入治療以恢復血液供應和減輕腦損傷技術(shù)的完善和推廣[11-12]，我國腦卒中病人的死亡率近年呈平穩(wěn)下降趨勢，但發(fā)病率和患病率仍呈上升趨勢[3]，因此有必要研究腦卒中復發(fā)相關(guān)的危險因素。

感染是腦卒中病人最常見的并發(fā)癥[8-9]，AIS病人醫(yī)院感染可能是卒中復發(fā)的一個獨立風險因素[13]。本次研究中，近20%的病人在住院期間繼發(fā)醫(yī)院感染，經(jīng)Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院感染是卒中復發(fā)的一個獨立風險因素(HR=6.485，95%CI：2.984～14.091)。在缺血性腦卒中的發(fā)病過程中，因腦組織缺血缺氧，造成缺血核心區(qū)腦組織不可逆損傷及壞死，促發(fā)卒中后炎癥反應，誘導合成和釋放炎癥相關(guān)細胞因子，梗死區(qū)域促炎和抗炎細胞因子之間的動態(tài)平衡對卒中的發(fā)展及預后產(chǎn)生決定性影響[6]，而早期腦梗死部位炎癥反應的高表達[14-15]，則誘發(fā)免疫抑制綜合征，導致淋巴細胞譜的長期改變和細胞因子產(chǎn)生的紊亂[16]，增加了AIS病人醫(yī)院感染的概率。缺血性卒中有23%的是再發(fā)性卒中，缺血性卒中再發(fā)的機制復雜，既往研究發(fā)現(xiàn)，不同亞型缺血性腦卒中的復發(fā)率不同[17]，按照TOAST分型，心源性、大動脈硬化性和小動脈梗死型占卒中的主要部分[18]。心源性卒中的再發(fā)以房顫為主要原因，部分隱源性卒中病因也是陣發(fā)性房顫[19]，而大動脈硬化再發(fā)性卒中與頸動脈、顱內(nèi)大動脈的斑塊穩(wěn)定性有關(guān)[20]，機體的炎癥狀態(tài)與大動脈斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)[21]。最近的研究[22]報道炎癥與房顫直接相關(guān)，且房顫可能是炎癥的直接結(jié)果。AIS病人感染后的炎癥反應，對大動脈硬化斑塊及房顫的影響可能是卒中復發(fā)關(guān)鍵因素。當然，炎癥與缺血性卒中關(guān)系復雜，針對卒中后感染與缺血性卒中的亞型的相關(guān)性分析，將可能有助于進一步闡明其中機制。

本研究二元logistic回歸分析顯示，入院時B2M、NIHSS評分是住院感染的風險因素，而SBP則作用相反。B2M是細胞表面人白細胞抗原(HLA)的β鏈(輕鏈)部分，作為一種與炎癥相關(guān)的生物學標志物，在心血管疾病、腫瘤和淀粉樣病變等多個領(lǐng)域被廣泛研究，并被建議作為心血管疾病的新興生物標志物[23-24]，用于評估機體免疫及炎癥狀態(tài)[25-26]。NIHSS評分表明病人病情的嚴重程度[27]，高NIHSS評分與卒中相關(guān)性感染正相關(guān)，提示重癥病人卒中相關(guān)性感染風險增加。同時研究中發(fā)現(xiàn)SBP與卒中相關(guān)性感染呈負相關(guān)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血壓變異度與缺血性卒中預后復發(fā)呈正相關(guān)，亦是目前研究熱點[28]，SBP與卒中相關(guān)性感染及卒中復發(fā)關(guān)系研究較少，有待進一步了解其機制。本研究中另外一個炎癥相關(guān)指標CRP與卒中復發(fā)相關(guān)，但與醫(yī)院感染無關(guān)聯(lián)，提示急性缺血性腦卒中損傷與修復過程中，相關(guān)炎癥指標表達時的時間依賴性。

綜上所述，本研究顯示AIS病人醫(yī)院感染可能是卒中復發(fā)的一個獨立風險因素，通過積極防治醫(yī)院感染，有利于降低卒中復發(fā)的風險。同時急性期病情的改善，有效控制血壓對預防卒中復發(fā)有重要意義。但本次研究樣本量較小，且未對醫(yī)院感染進行分類，需在后期的研究中補充論證。