董烈，蔡劍鋒，張祥斌

哮喘—慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(ACOS)患者同時有哮喘和慢性阻塞性肺疾病(以下簡稱為慢阻肺)的臨床癥狀，肺功能較單純疾病患者更差，病死率更高[1]，該病的發(fā)病與肺部炎性反應導致的肺實質(zhì)損傷密切相關，且為進行性疾病，需積極治療。臨床常在平喘、止咳等治療基礎上應用沙美特羅替卡松治療。沙美特羅替卡松粉吸入劑為糖皮質(zhì)激素和β受體激動藥的混合制劑，可發(fā)揮抗炎、舒張支氣管的作用，但由于白三烯參與了ACOS的整個發(fā)病過程，而沙美特羅替卡松粉吸入劑對白三烯物質(zhì)無抑制作用[2]，無法有效控制炎癥，常規(guī)治療方案改善肺功能和臨床癥狀的效果有限。孟魯司特鈉可有效抑制白三烯受體的表達，其治療ACOS，可有效減輕患者的氣道炎癥，進而提高臨床癥狀的控制效果?，F(xiàn)觀察孟魯司特鈉聯(lián)合沙美特羅替卡松治療ACOS的臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2021年6月南平市第一醫(yī)院收治的ACOS患者130例，按照隨機數(shù)字表法分為A組和B組，各65例。A組：男43例，女22例；年齡48～67(57.37±6.23)歲；哮喘病程3～10(7.56±1.04)年；慢阻肺病程6～15(10.26±2.14)年；吸煙史：有51例，無14例。B組：男45例，女20例；年齡47～67(58.12±6.32)歲；哮喘病程3～10(7.29±1.12)年；慢阻肺病程6～16(10.58±2.20)年；吸煙史：有48例，無17例。2組性別(χ2=0.141)、年齡(t=0.681)、哮喘病程(t=1.424)、慢阻肺病程(t=0.841)、吸煙史(χ2=0.381)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)南平市第一醫(yī)院倫理委員會批準，患者及其家屬簽訂知情同意書。

1.2 病例選擇標準 納入標準：(1)符合ACOS的診斷標準[3]；(2)心、肝、腎功能正常；(3)耐受本研究所用藥物；(4)血流動力學穩(wěn)定。排除標準：(1)近3個月應用過糖皮質(zhì)激素治療者；(2)合并消化道潰瘍患者；(3)合并肺部感染患者。

1.3 治療方法 2組均視情況給予吸氧、解痙、平喘、止咳、祛痰、抗感染等對癥處理。A組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(GlaxoWellcomeProduction生產(chǎn)，規(guī)格：50 μg/500 μg)治療，1吸/次，2次/d。B組在A組基礎上增加孟魯司特鈉片(默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg/片)治療，10 mg/次，1次/d。2組均接受4周治療。

1.4 觀察指標與方法 (1)癥狀改善情況：于治療前、治療4周后采用呼吸困難量表(mMRC)、哮喘控制測試(ACT)評價患者癥狀改善情況[4]。mMRC可評價患者呼吸困難癥狀，總分0～4分，評分越低表示患者呼吸困難癥狀越輕；ACT可評價患者哮喘癥狀，總分25分，評分越高表示患者癥狀控制越好。(2)炎性因子水平：于治療前、治療4周后，采集患者肘中靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定8-異前列腺素(8-isoPG)、髓過氧化物酶(MPO)、白三烯B4(LTB4)和白介素-6(IL-6)水平，試劑盒由上海生工生物提供。采用納庫倫呼氣分析儀(江蘇無錫尚沃醫(yī)療電子股份有限公司提供，Sunvon-P100型)測定呼出氣一氧化氮(FeNO)水平。(3)肺功能指標：于治療前、治療4周后，采用肺功能測定儀(意大利科時邁公司，Piko-6型)測定患者第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)、每分鐘最大通氣量(MVV)。(4)血氣分析指標：于治療前、治療4周后，應用血氣分析儀(丹麥雷度ABL80)測定動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。(5)不良反應：記錄2組患者在治療期間胃腸不適、食欲減退、頭痛等發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 mMRC評分、ACT評分比較 2組治療前mMRC評分、ACT評分比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；2組治療4周后mMRC評分較同組治療前降低，ACT評分較同組治療前升高(P<0.01)；且B組mMRC評分低于A組，ACT評分高于A組(P<0.01)，見表1。

表1 A組與B組治療前后mMRC評分、ACT評分比較分)

2.2 炎性因子水平比較 2組治療前8-isoPG、MPO、LTB4、IL-6、FeNO水平比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；2組治療4周后8-isoPG、MPO、LTB4、IL-6、FeNO水平較同組治療前降低(P<0.01)；且B組8-isoPG、MPO、LTB4、IL-6、FeNO水平低于A組(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表2 A組與B組治療前后8-isoPG、MPO、LTB4、IL-6、FeNO水平比較

2.3 肺功能指標與血氣分析指標比較 2組治療前FEV1%、FEV1/FVC、MVV、PaO2、PaCO2比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；2組治療4周后FEV1%、FEV1/FVC、MVV、PaO2較同組治療前升高，PaCO2較同組治療前降低(P<0.01)；且B組FEV1%、FEV1/FVC、MVV、PaO2高于A組，PaCO2低于A組(P<0.05)，見表3。

表3 A組與B組治療前后FEV1%、FEV1/FVC、MVV、PaO2、PaCO2比較

2.4 不良反應比較 B組不良反應總發(fā)生率為7.68%，與A組的4.62%比較，無統(tǒng)計學差異(χ2=0.533，P=0.465)，見表4。

表4 A組與B組不良反應發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

ACOS患者同時具有可逆性氣道阻塞或支氣管痙攣的哮喘臨床特征，及不完全可逆的氣流受限的慢阻肺特征，哮喘與慢阻肺互相影響、共存，而哮喘的發(fā)病機制主要涉及氣道免疫—炎癥，慢阻肺主要是由于炎癥機制、氧化應激機制、蛋白酶—抗蛋白酶失衡機制等引起的慢性氣道炎癥[5]。臨床常在化痰、解痙等治療基礎上應用沙美特羅替卡松粉吸入劑，其中糖皮質(zhì)激素可發(fā)揮抗炎作用，β2受體激動劑用于松弛支氣管平滑肌，以減輕機體炎癥、緩解臨床癥狀。但由于ACOS的發(fā)病機制還與白三烯釋放等引起的氣道高反應性有關，沙美特羅替卡松粉吸入劑對于降低患者機體LTB4的效果有限，改善患者臨床癥狀和肺功能的效果欠佳，部分患者存在臨床癥狀反復發(fā)作的情況[6]。孟魯司特鈉片為口服的白三烯受體拮抗劑，能有效抑制白三烯受體的生成，其輔助沙美特羅替卡松粉吸入劑治療ACOS，可能會提高控制炎癥的效果，進而改善肺功能，促進臨床癥狀緩解。

LTB4是一種強效的炎性遞質(zhì)，可加速黏液栓的形成，同時還可增加血管通透性，吸引、激活白細胞，從而誘導或加重氣道高反應狀態(tài)。8-isoPG是活性氧損傷細胞膜脂質(zhì)AA發(fā)生脂質(zhì)過氧化而形成的產(chǎn)物，具有血管收縮作用，可評價氧化應激程度[7]。FeNO是由氣道細胞產(chǎn)生，與氣道炎癥高度相關。MPO可用于評價慢阻肺患者的全身或局部炎癥水平和氧化應激程度。IL-6可介導肺組織局部炎癥的級聯(lián)反應放大，促進支氣管平滑肌的炎癥損傷。上述炎性因子均參與氣道炎癥過程。本研究結果顯示：治療4周后，B組mMRC評分低于A組，ACT評分高于A組，B組的8-isoPG、MPO、LTB4、IL-6、FeNO水平均低于A組，且2組不良反應總發(fā)生率間無差異，這一結果與張勇等[8]的研究相一致，說明孟魯司特鈉聯(lián)合沙美特羅替卡松可有效降低ACOS患者炎癥，緩解臨床癥狀，且藥物安全性高。因ACOS患者的支氣管黏膜及肺泡聚集了大量的中性粒細胞、嗜酸粒細胞等炎癥細胞，使得環(huán)氧合酶-2(Cox-2)表達增強，引起前列腺素類物質(zhì)增加，可進一步加重肺部的炎癥，且激活的炎性細胞和氣道上皮細胞釋放大量的自由基，加重病情。沙美特羅替卡松粉吸入劑為吸入藥，其中替卡松可干擾花生四烯酸的代謝，減少肥大細胞和嗜酸粒細胞脫顆粒的釋放，達到局部抗炎作用，降低氣道高反應性。沙美特羅可結合支氣管平滑肌上的β2受體，從而拮抗組胺，舒張支氣管。孟魯司特鈉對白三烯受體表現(xiàn)出高度的親和性和選擇性，可阻斷氣道內(nèi)半胱氨酰白三烯的效應形成，進而減輕白三烯引起的氣道黏膜水腫、痙攣等癥狀[9-10]；同時降低氣道炎性反應，改善氣道高反應性和氧化應激。與沙美特羅替卡松粉吸入劑聯(lián)合可進一步降低機體炎癥，促進臨床癥狀的緩解。此外，因孟魯司特鈉片口服后吸收迅速且完全，99%以上藥物與血漿蛋白結合發(fā)揮作用，且?guī)缀醣煌耆x，引起的不良反應輕微。

ACOS患者由于呼氣性的呼吸困難和氣流受限，F(xiàn)EV1%明顯低于參考下限值，以及患者的氣道、肺組織病變，也可表現(xiàn)在MVV、FEV1/FVC下降。既往報道顯示，孟魯司特鈉聯(lián)合噻托溴銨可改善ACOS患者的肺功能和血氧狀態(tài)[11-13]。本研究結果顯示，治療4周后，B組FEV1%、FEV1/FVC、MVV、PaO2高于A組，PaCO2低于A組，說明孟魯司特鈉片輔助沙美特羅替卡松粉吸入劑治療ACOS，有助于減輕患者肺部的炎癥損傷，并改善血氣，這一結論與既往報道相似[9]。經(jīng)分析認為，吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑后，氣道內(nèi)聚集高濃度的藥物，其中沙美特羅可通過抑制肺部肥大細胞遞質(zhì)誘導的支氣管收縮，產(chǎn)生持續(xù)支氣管擴張作用、抑制氣道平滑肌細胞增殖的作用。孟魯司特鈉通過拮抗白三烯受體發(fā)揮抗炎功效，改善氣道慢性炎性，并抑制炎性細胞浸潤肺組織，從而減輕肺組織的炎性損傷。兩種藥物聯(lián)合，可協(xié)同抑制炎性因子的釋放，降低肺部及支氣管的炎癥，有助于恢復肺通氣功能，從而改善血氣。

綜上所述，孟魯司特鈉聯(lián)合沙美特羅替卡松治療ACOS，可有效降低患者機體炎癥，并減輕肺功能損傷，從而改善血氣，促進臨床癥狀緩解，且不會增加不良反應。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。