白慧，王雅芬

(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，銀川 750004)

羥苯磺酸鈣是一種改善微循環(huán)的新型的血管保護(hù)藥，臨床主要用于治療糖尿病腎病、各種病因所致的慢性腎功能不全、慢性靜脈功能不全、冠心病等[1]。羥苯磺酸鈣耐受性較好，不良反應(yīng)少且大都比較輕微，其常見不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，如胃部不適、惡心、胃部灼熱感、食欲下降等[2]，多發(fā)生在用藥初期，隨著用藥時(shí)間的延長，患者機(jī)體逐漸適應(yīng)，所以一般不需停藥[3]。藥物超敏反應(yīng)綜合征 (druginducedhy-persensitivity syndrome，DIHS)是一種少見且可危及生命的藥物不良反應(yīng)，其特征是潛伏期較長，伴發(fā)熱、皮疹、血液系統(tǒng)異常和內(nèi)臟損害[4]。臨床上具有藥物過敏和病毒感染的復(fù)合特征，呈現(xiàn)多樣化表現(xiàn)，易誤診誤治[5]。羥苯磺酸鈣引發(fā)DIHS極為罕見，鮮見有報(bào)道。本文報(bào)告1例中年男性患者使用羥苯磺酸鈣致DIHS前期誤診誤治，后期雖確診但最終死亡。本文對該病例進(jìn)行分析探討，以期為臨床早期識別，早期治療，促進(jìn)預(yù)后，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生提供參考。

1 病例介紹

1.1主要病史資料 患者，男，51歲。主因“血壓升高6年，血尿增多5年，氣短、腎功能異常伴惡心5個(gè)月，全身皮疹伴瘙癢6 d，發(fā)熱2 d”入院?；颊?年前因右足趾指關(guān)節(jié)腫痛，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院后診斷“①痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；②高血壓病”。予以布洛芬止痛抗炎，坎地沙坦降壓治療，患者關(guān)節(jié)腫痛緩解。5個(gè)月前患者勞累受涼后出現(xiàn)全身水腫，以雙下肢及顏面部為主，伴有惡心、嘔吐、乏力、納差、胸悶、氣短、夜間平臥困難，視物模糊，再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，完善相關(guān)檢查后診斷：“①原發(fā)性高血壓，高血壓腎損傷；②慢性腎衰竭(CKD5期)；③心力衰竭” 。醫(yī)生建議開始透析治療，患者拒絕，規(guī)律予以硝苯地平降壓、口服腸道吸附劑降肌酐、氫氯噻嗪利尿等治療，近期加用羥苯磺酸鈣(批號及生產(chǎn)廠家不詳)，1片，tid，口服治療1個(gè)月。6 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)全身淡紅色斑丘疹，伴瘙癢，皮疹表面無鱗屑，疹間皮膚顏色正常。2 d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.3～38.5 ℃。為求進(jìn)一步診治，于2020年3月9日就診于我院急診科，腎臟內(nèi)科會診后以“慢性腎衰竭(CKD5期)”收住入院?；颊叻裾J(rèn)冠心病病史，否認(rèn)煙酒史，否認(rèn)藥物及食物過敏史。

1.2入院體檢 體溫36.5 ℃，脈搏92次·min-1，呼吸22次·min-1，血壓112/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。心率97次·min-1，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，全腹無壓痛及反跳痛。雙下肢無水腫?；颊呷砥つw潮紅，可見片狀淡紅色斑丘疹伴瘙癢。

1.3入院檢查 血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)3.38×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比(NEUT%)0.65%，血紅蛋白(HGB)101 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)(PLT)105.0×109·L-1。降鈣素原(PCT)<0.5 ng·mL-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)41.7 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率(ESR)正常。生化常規(guī) ：尿素(UREA)41.20 mmol·L-1，肌酐(CREA)852.4 μmol·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)53.8 U·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)146.4 U·L-1。凝血全套正常。血?dú)夥治?pH 7.238，二氧化碳分壓(PCO2)3.88 kPa，氧分壓(PO2)10.71 kPa。

1.4入院診斷 初步診斷為：1.原發(fā)性高血壓(3級，很高危)：①高血壓腎損傷，慢性腎衰竭(CKD5期)腎性貧血，腎性骨病，②高血壓心臟病，心功能Ⅱ級；2.痛風(fēng)；3.肝囊腫；4.腎囊腫；5.藥物性皮疹；6.上呼吸道感染；7.低蛋白血癥。

2 主要治療經(jīng)過

2020年3月9日(入院第1天)。患者精神略差，慢性腎病面容，輕度貧血貌。咽部充血紅腫，雙側(cè)扁桃體腫大，雙肺呼吸音低、未聞及干濕性啰音，全身皮膚潮紅，可見片狀淡紅色斑丘疹伴瘙癢?；颊咦栽V規(guī)律口服降壓藥、降肌酐藥、利尿藥等5個(gè)月，無特殊不適，近1個(gè)月加用羥苯磺酸鈣(批號及生產(chǎn)廠家不詳)1片，tid，口服10 d后全身瘙癢，近6 d出現(xiàn)皮疹，瘙癢明顯，于入院前1 d已自行停用。目前予以氯雷他定顆粒及復(fù)方甘草酸苷膠囊抗過敏治療?；颊呷朐汉蟪霈F(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，給予哌拉西林/舒巴坦3 g，q12h，靜脈滴注抗感染治療，計(jì)劃待體溫正常，感染控制，擇期行腹膜透析置管術(shù)。

2020年3月10日(入院第2天)。患者訴昨夜仍持續(xù)發(fā)熱，體溫在37.8～38.5 ℃，間斷惡心、嘔吐，無寒戰(zhàn)、咳嗽、咯痰，喘息、呼吸困難等不適，精神、食欲欠佳，夜間睡眠差，尿量正常，大便通暢。全身皮膚潮紅，可見散在斑丘疹，部分融合成片。生化檢查：PCT 0.5～<2 ng·mL-1、UREA 41.30 mm·L-1，CREA 835.3 μmol·L-1，葡萄糖(GLU)9.99 mmol·L-1，AST 62.8 U·L-1，ALT 160.4 U·L-1。血常規(guī)：WBC 2.87×109·L-1，NEUT% 61.8%，HGB 101.0 g·L-1，PLT 105.0×109·L-1。

2020年3月13日(入院第5天)。患者間斷發(fā)熱，體溫最高38.6 ℃，咽部充血紅腫減輕，雙側(cè)扁桃體仍Ⅱ度腫大，雙肺呼吸音低、未聞及干濕性啰音。ESR 11 mm·h-1。IL-6 23.42 pg·mL-1，CRP 28.8 mg·L-1，PCT 0.5～<2 ng·ml-1。生化常規(guī)：UREA 42.60 mm·L-1，CREA 922.7 μmol·L-1，AST 45.2 U·L-1，ALT 85.8 U·L-1，ALB 26.53 g·L-1。血常規(guī)示：WBC 9.93×109·L-1，NEUT% 49.8%，HGB 111.0 g·L-1，PLT 142.0×109·L-1。皮膚科會診：患者面部、軀干、四肢可見粟粒至黃豆大小紅色斑丘疹，部分密集成片，雙下肢可見少量針尖至粟粒大小瘀點(diǎn)；診斷：麻疹樣紅斑(藥物誘發(fā)可能性大，追溯患者用藥史考慮羥苯磺酸鈣引起)。治療：奧洛他定5 mg，bid，po，爐甘石洗劑外用，必要時(shí)可系統(tǒng)、規(guī)律給予糖皮質(zhì)激素治療。臨床藥師會診：除羥苯磺酸鈣引起過敏外，不排除哌拉西林/舒巴坦致敏，建議停用，抗感染調(diào)整為莫西沙星0.4 g，qd，靜脈滴注。

2020年3月16日(入院第8天)?；颊呷园l(fā)熱，最高體溫為38.9 ℃，伴畏寒，無腹痛、腹脹，顏面部水腫較前加重，全身皮疹較前加重，伴瘙癢明顯，且顏面部部分皮疹開始出現(xiàn)破潰、流膿。PCT 2～<10 ng·mL-1，CRP 39.50 mg·L-1，IL-6 64.23 pg·mL-1。血常規(guī)：WBC 24.62×109·L-1，NEUT% 70.0%，HGB 105.0 g·L-1，PLT 185.0×109·L-1。生化常規(guī)：UREA 15.11 mmol·L-1，CREA 492.7 μmol·L-1，ALB 17.37 g·L-1，AST 47.5 U·L-1，ALT 32.1 U·L-1。臨床藥師會診：①考慮重癥藥疹(羥苯磺酸鈣引起可能性大)，建議給予糖皮質(zhì)激素+丙種球蛋白沖擊治療，并請皮膚科會診，明確診斷。②患者感染加重，感染部位不明確，不排除皮膚軟組織致血行感染或其他部位感染，建議抗菌藥物調(diào)整為：美羅培南(1 g，q8h，靜脈滴注)+替考拉寧(前三劑0.4 g，q12h，靜脈滴注，之后0.4 g，q48h)。皮膚科再次會診考慮急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病。治療：①甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液 80 mg，qd，靜脈滴注；② 丙種球蛋白0.3～0.5 g·kg-1·d-1，qd，靜脈滴注；③鹽酸左西替利嗪膠囊 5 mg，po，qd；④爐甘石洗劑適量外用，每天3～5次；⑤呋喃西林溶液及碳酸氫鈉溶液交替漱口，每天各6或7次。

2020年3月18日(入院第10天)?；颊呷园l(fā)熱，體溫最高達(dá)39.5 ℃，伴寒戰(zhàn)，全身可見出血性紅斑，四肢明顯，表皮膿皰破潰干燥已結(jié)痂，口腔黏膜糜爛已結(jié)痂，軀干及頭面部蛻皮，咽部略充血，雙側(cè)扁桃體腫大明顯減輕，上腭糜爛部位漸愈合，無明顯滲出。血培養(yǎng)陰性，尿培養(yǎng)提示屎腸球菌>100 000 CFU·mL-1。CRP 7.65 mg·L-1，PCT 0.5～<2 ng·mL-1。血常規(guī)：WBC 11.86×109·L-1，NEUT% 42.8%，生化常規(guī)：UREA 6.97 mmol·L-1，CREA 188.5 μmol·L-1，ALB 23.67 g·L-1，AST 51.2 U·L-1，ALT 53.8 U·L-1。

2020年3月20日(入院第12天)患者仍發(fā)熱，體溫最高39 ℃，煩躁、焦慮，訴平臥位偶有胸悶氣短，間斷咳嗽，無明顯咯痰；全身水腫，顏面部潮紅，軀干及四肢廣泛紫紅色紅斑，壓之不褪色，皮膚蛻皮。雙下肢腹側(cè)及足背可見散在針尖及米粒大小正常皮膚顏色?？谇火つね暾瑹o糜爛。抗感染仍給予美羅培南聯(lián)合替考拉寧。WBC 7.65×109·L-1，NEUT% 41.2%，EOS 0.2×109·L-1，HGB 57.0 g·L-1(危急值)，PLT 36.0×109·L-1(危急值)。 CREA 215.2 μ mol·L-1，AST 107.1 U·L-1，ALT 93.8 U·L-1。凝血全套：PT 22.6 s，PTA 32.10%，INR 2.08，APTT>170 s，D-D 1.62 mg·L-1，F(xiàn)IB 0.55 g·L-1。經(jīng)全院會診：皮膚科、消化科均考慮為藥物超敏反應(yīng)綜合征可能性大，一般會累及多臟器受損，肺部、肝臟、血液等。目前患者皮疹、肝損傷、腋窩淋巴結(jié)腫大，符合藥物超敏反應(yīng)綜合征診斷，病情兇險(xiǎn)、病死率高。繼續(xù)目前糖皮質(zhì)激素+丙種球蛋白沖擊治療7 d。

2020年3月21日(入院第13天)?；颊?0：07體溫39.7 ℃，口服布洛芬混懸液10 mL及頭置冰袋、溫水擦浴等降溫治療，12：52體溫37.4 ℃，15：03體溫35.9 ℃，17：20體溫35 ℃，21：00體溫<35 ℃。同時(shí)患者煩躁不安，喘息、氣短明顯，有胡言亂語。肝酶較前明顯升高，血紅蛋白進(jìn)行性下降，出現(xiàn)明顯乳酸酸中毒，病情危重，急轉(zhuǎn)入ICU診治。

轉(zhuǎn)入診斷：①原發(fā)性高血壓(3級很高危)，高血壓腎損傷，慢性腎衰竭急性加重，腎性貧血，腎性骨??；高血壓心臟病，慢性心力衰竭急性加重；②藥物超敏反應(yīng)綜合征；③膿毒癥；④多臟器功能衰竭(腎、心血管、肝臟、凝血、血液)；⑤上呼吸道感染；⑥肺部感染；⑦尿路感染；⑧皮膚感染；⑨乳酸酸中毒；⑩代謝性酸中毒；重度蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良；痛風(fēng)；肝囊腫；腎囊腫。

2020年3月22日(入院第14天)?；颊咭蛩幬锍舴磻?yīng)綜合征、膿毒癥、感染性休克、多臟器功能衰竭，宣告臨床死亡。

3 討論

3.1藥品不良反應(yīng)的因果關(guān)系 根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心關(guān)于藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分析：①患者用藥10 d后出現(xiàn)皮膚瘙癢，可耐受，第20天出現(xiàn)皮疹，伴瘙癢加重，用藥與出現(xiàn)不良反應(yīng)有合理的時(shí)間關(guān)系；②羥苯磺酸鈣說明書中明確指出，該藥可引起皮膚反應(yīng)和發(fā)熱，曾有1例患者被診斷為急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(重癥藥疹的一種)；該患者疾病中后期也被診斷為該重癥藥疹。③患者停藥后，全身皮疹仍明顯呈進(jìn)展趨勢；④患者停藥后未再次使用該藥，故再次使用可疑藥品是否導(dǎo)致再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)表示情況不明；⑤患者既往無藥物過敏史，合并藥物布洛芬，雖有導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道，但患者既往已使用多年，且患者明確表示服用羥苯磺酸鈣10 d后出現(xiàn)瘙癢，20 d后出現(xiàn)皮疹伴瘙癢加重，故該不良反應(yīng)不可用其他長期使用降壓藥、口服腸道吸附劑、利尿藥等聯(lián)用藥物及患者原發(fā)病情進(jìn)展等其他治療措施來解釋。綜上所述，該患者由羥苯磺酸鈣導(dǎo)致藥物超敏反應(yīng)綜合征的不良反應(yīng)符合關(guān)聯(lián)程度級別的“很可能”。Naranjo不良反應(yīng)量表評分為 7分，因果關(guān)系為“很可能”。

3.2患者死亡病因分析 DIHS又稱伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，是一種嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils，EOS)增多、外周血異型淋巴細(xì)胞增生、肝功能受損或其他臟器功能損害，其發(fā)生率為 1：10 000～1：1000[6]。與普通型藥疹不同的是，停止使用致敏藥物后皮疹不會很快消退，可出現(xiàn)再次加重(雙峰)或多次加重(多峰)現(xiàn)象，皮膚癥狀一般于服用致敏藥物后2～6周(平均3周)出現(xiàn)?；颊咂ふ畛霈F(xiàn)數(shù)天前，常出現(xiàn)瘙癢和發(fā)熱的前驅(qū)癥狀，體溫可波動在38～40 ℃，持續(xù)數(shù)周。早期皮損多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性膿皰和紫癜等損害[7]。病死率高達(dá) 10%[8]，與Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acute generalized exanthema-touspustulosis，AGEP)及中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)同屬于重癥藥疹。

該病例服用羥苯磺酸鈣10 d后出現(xiàn)瘙癢，20 d后出現(xiàn)皮疹并加重，停用羥苯磺酸鈣后皮疹持續(xù)加重，合并高熱，初診為麻疹樣紅斑，給予口服抗過敏藥及爐甘石外用，病情未見好轉(zhuǎn)。隨著病情的進(jìn)一步加重，皮疹出現(xiàn)膿皰并破潰，部分融合成片，間斷反復(fù)高熱，重新診斷為急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病，予以糖皮質(zhì)激素+丙種球蛋白沖擊治療。同時(shí)考慮患者合并全身感染，給予美羅培南+替考拉寧強(qiáng)效抗感染治療。在整個(gè)治療過程中，患者始終高熱不退，雖皮疹破潰較前有好轉(zhuǎn)，但血紅蛋白及血小板持續(xù)降低報(bào)危機(jī)值，凝血異常，肝功能損害，淋巴結(jié)腫大，抗感染治療無效。隨著病情的進(jìn)展，患者出現(xiàn)DIHS典型特征并申請多學(xué)科的診療，最終才明確診斷為DIHS?；颊叽_診DIHS后，繼續(xù)積極給予糖皮質(zhì)激素+丙種球蛋白沖擊治療，但還是出現(xiàn)乳酸酸中毒、膿毒性休克、多臟器功能衰竭而死亡。

目前為止，羥苯磺酸鈣報(bào)道的不良反應(yīng)并不多見，有報(bào)道發(fā)生皮膚反應(yīng)及發(fā)熱。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)報(bào)道有3例[11-13]，分別診斷為：急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、大皰性表皮壞死松解型藥疹、中毒性表皮壞死松解癥，其中診斷為中毒性表皮壞死松解癥的患者最終死亡。單純發(fā)熱報(bào)道有6例[3，14-17]，停藥后均好轉(zhuǎn)。該患者前驅(qū)癥狀為瘙癢，繼而出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱，且早期皮疹無特異性，嗜酸性粒細(xì)胞亦無明顯升高，難與普通藥疹鑒別，給診斷帶來一定的困難，直到出現(xiàn)典型癥狀才確診，但患者病情進(jìn)展較快，為時(shí)已晚。目前國際上對DIHS的診斷尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用較廣泛的是2006年日本提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]：①使用特定藥物后遲發(fā)性發(fā)病，皮疹廣泛，多數(shù)患者可進(jìn)展為紅皮?。虎谕Ｓ弥虏∷幬锖蟀Y狀遷延>2周；③發(fā)熱>38 ℃；④伴有肝功能損害；⑤伴下列1項(xiàng)以上血液學(xué)改變：白細(xì)胞升高(>11×109·L-1)、異型/非典型淋巴細(xì)胞>5%，嗜酸性粒細(xì)胞升高(>1.5×109·L-1)；⑥淋巴結(jié)腫大；⑦HHV-6活化。具備以上7項(xiàng)為典型DIHS；具備1-5項(xiàng)為非典型DIHS。此患者具備以上6項(xiàng)，診斷DIHS明確。

4 總結(jié)

總體來說，羥苯磺酸鈣引起的不良反應(yīng)少見，尤其是嚴(yán)重藥疹及發(fā)熱，引起死亡的不良反應(yīng)更是罕見。防治羥苯磺酸鈣引起的DIHS，最重要的是及早鑒別和診斷，若患者出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、肝功能損害三聯(lián)征時(shí)應(yīng)高度懷疑DIHS，立即停用，并且禁止其他可能引起DIHS的藥物。如患者局部癥狀較輕，僅出現(xiàn)局部皮疹、瘙癢等不適，未出現(xiàn)發(fā)熱、肝臟和其他臟器受累，可口服抗過敏藥物，局部外用激素對癥處理。如病情嚴(yán)重，應(yīng)及時(shí)住院對癥支持治療，DIHS的治療藥物主要是糖皮質(zhì)激素，大部分患者療效顯著，必要時(shí)可聯(lián)用人免疫球蛋白控制病情。皮膚潰爛合并感染者給予抗菌藥物治療。因DIHS的臨床表現(xiàn)多樣化，病情輕重不一，治療應(yīng)注意遵循個(gè)體化原則。