謝菡，陳思煌，2，陳大宇，李俐，葛衛(wèi)紅

(1.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，南京 210008；2.中國藥科大學基礎醫(yī)學與臨床藥學學院，南京 210009)

自2016年我國明確開展仿制藥一致性評價以來，基于科學的技術(shù)指導相關(guān)原則與公告已明確覆蓋多個方面：參比制劑的遴選、生物等效性試驗的規(guī)定、化學藥品口服固體制劑仿制藥的要求和注射劑仿制藥的要求等[1]。然而以藥動學參數(shù)作為終點評價指標的生物等效性試驗所引起的對仿制藥臨床效果的質(zhì)疑表明，仿制藥的臨床研究不能夠被忽視，被替代[2-3]。為評價已通過一致性評價藥品的臨床效果，先后已有對莫西沙星、阿托伐他汀、氯吡格雷等藥物展開臨床安全性和有效性研究。研究結(jié)果表明，通過一致性評價在藥品臨床使用過程中，有效性和或安全性方面依然有可能存在差異[4-6]。而由于臨床試驗的數(shù)量不足和質(zhì)量混雜，也使得薈萃分析無法給出關(guān)于通過一致性評價的藥品有效性和安全性比較的明確結(jié)論[7]。因此，通過一致性評價藥品的臨床效果評價結(jié)果，依然需要基于真實世界的研究去補充和完善。

術(shù)后疼痛屬于急性疼痛，良好的術(shù)后疼痛管理能夠加速患者術(shù)后康復、減少術(shù)后并發(fā)癥，同時提高生活質(zhì)量[8]。術(shù)后疼痛管理提倡患者無禁忌證時，應提供包括非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)在內(nèi)的多模式鎮(zhèn)痛[9-10]。氟比洛芬酯、酮咯酸和帕瑞昔布是常見的注射用NSAIDs。2020年起南京鼓樓醫(yī)院氟比洛芬酯注射液由2個廠家提供，2個廠家的藥物已通過臨床前一致性評價。本研究基于真實世界數(shù)據(jù)，對2個廠家氟比洛芬酯注射液臨床有效性和安全性進行觀察性研究。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 研究為基于真實世界數(shù)據(jù)的回顧性隊列研究，提取2019年1月—2020年12月南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院骨科、普外科患者術(shù)中登記數(shù)據(jù)庫和臨床藥師術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)庫中患者基線數(shù)據(jù)和術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)?；颊呋€特征包括患者性別，身高，體質(zhì)量，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA) 分級，手術(shù)類型和術(shù)中鎮(zhèn)痛藥物(芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、右美托咪啶、地佐辛、酮咯酸和氟比洛芬酯)的使用情況?；颊咝g(shù)后隨訪數(shù)據(jù)包括術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物種類及用法用量，術(shù)后患者動態(tài)及靜態(tài)6，24，48及72 h視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評分，術(shù)后患者6，24，48及72 h睡眠質(zhì)量，術(shù)后患者疼痛補救次數(shù)(指術(shù)后除常規(guī)疼痛藥物以外加用鎮(zhèn)痛藥物，如口服或靜脈使用NSAIDs、曲馬多、地佐辛和/或肌內(nèi)注射哌替啶的次數(shù))和術(shù)后72 h內(nèi)患者出現(xiàn)的不良反應。

將目標患者依照術(shù)后單獨使用不同廠家氟比洛芬酯注射液分為兩組，A組：使用A廠家氟比洛芬酯注射液(商品名：安撫，江蘇省集采中選藥物)；B組：使用B廠家氟比洛芬酯注射液(商品名：凱紛，非江蘇省中選藥物)。A藥與B藥用法用量為50 mg，靜脈滴注，每日2次。

1.2納入和排除標準 納入標準：①術(shù)后單獨使用氟比洛芬酯注射液進行鎮(zhèn)痛；②ASA分級為Ⅰ-Ⅲ級；③年齡為20～75歲。排除標準：缺乏術(shù)后隨訪完整靜態(tài)和動態(tài)6，24，48及72 h VAS評分的患者。

1.3臨床效果指標 有效性主要指標：疼痛控制良好的患者比例(疼痛控制指術(shù)后6，24，48和72 h靜息或活動VAS評分均<4分)及術(shù)后6，24，48和72 h靜息或活動VAS評分；次要指標包括睡眠質(zhì)量良好的患者比例(睡眠質(zhì)量良好指術(shù)后6，24，48和72 h睡眠質(zhì)量評價均為A級)、補救次數(shù)；安全性主要指標：術(shù)后72 h內(nèi)患者不良反應發(fā)生次數(shù)。次要指標：從手術(shù)結(jié)束至出院發(fā)生氟比洛芬酯注射液相關(guān)不良反應的患者比例。

1.4手術(shù)術(shù)后預期疼痛分級 比較患者基本特征時，將對比患者手術(shù)類型，以降低不同手術(shù)術(shù)后產(chǎn)生的不同程度疼痛對結(jié)局指標的影響?；谥腥A醫(yī)學會麻醉學分會提出的不同類型手術(shù)術(shù)后預期疼痛強度分級與文獻報道，將骨科常見的手術(shù)類型分為腰椎手術(shù)(中度疼痛)、胸椎手術(shù)(中度疼痛)、頸椎手術(shù)(重度疼痛)及脊柱側(cè)彎手術(shù)(重度疼痛)；將普外科常見手術(shù)類型分為開腹探查術(shù)(輕度疼痛)、腹腔鏡手術(shù)(輕度疼痛)、腹部手術(shù)(胃、肝膽、胰臟、脾臟、小腸、結(jié)直腸和多部位手術(shù)，重度疼痛)[11-12]。

1.6傾向性評分匹配 當納入研究的患者基線水平差異有統(tǒng)計學意義時，使用R語言軟件(版本4.1.0)進行傾向性評分匹配(propensity score matching，PSM)。匹配方法選擇最鄰近配比。比值設置1：1?？ㄣQ值為0.2。

2 結(jié)果

研究共納入患者1009例，其中術(shù)中未使用芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、右美托咪啶、地佐辛、酮咯酸和氟比洛芬酯的患者在原數(shù)據(jù)集中分別為326例(32.31%)、711例(70.47%)、14例(1.39%)、57例(5.65%)、700例(69.38%)和752例(74.53%)，即大部分患者術(shù)中均使用瑞芬太尼和右美托咪啶。為此在進行傾向性匹配時，將芬太尼、舒芬太尼、地佐辛、酮咯酸和氟比洛芬酯均用是否使用來替代原劑量。由于1009例患者基本特征差異有統(tǒng)計學意義，使用PSM以降低差異的顯著性。具體流程見圖1。經(jīng)PSM后，無納入患者術(shù)中使用舒芬太尼，兩組患者各235例，基線水平趨于一致，見表1。

表1 入組患者基線特征

圖1 患者入組流程

2.1有效性 術(shù)后隨訪患者72 h， A組達到疼痛控制良好131例(55.7%)，B組174例(74.0%)，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，A組疼痛控制無效104例，B組61例。對不同時間點VAS評分進行比較，術(shù)后6 h靜息、6 h活動、24 h靜息、48 h靜息、72 h靜息狀態(tài)下A組VAS評分均高于B組，且差異有統(tǒng)計學意義；術(shù)后24 ，48，72 h活動的VAS評分差異無統(tǒng)計學意義。A組睡眠質(zhì)量良好87.7%，B組為80.4%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.032)。術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物療效不足進行的補救次數(shù)，A組為(0.5±1.1) 次，B組為(0.2±0.5) 次，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.2安全性 術(shù)后隨訪患者72 h，兩組患者總不良反應數(shù)及嘔吐次數(shù)相似；最常見藥物不良反應為嘔吐、惡心、頭暈，兩組患者發(fā)生率相似；主要心血管不良事件為胸悶、高血壓、低血壓、心悸，兩組患者發(fā)生率相似；兩組患者均未觀察到皮膚變態(tài)反應、胃腸道出血癥狀、腎衰竭、肝損傷和嚴重心血管事件。但A組出現(xiàn)過敏性休克患者1例。具體見表2。

表2 兩組患者使用氟比洛芬酯安全性指標比較

3 討論

氟比洛芬酯注射液是我國術(shù)后鎮(zhèn)痛中常用的NSAIDs，也是藥品集中帶量采購(以下簡稱“集采”)品種。氟比洛芬酯是脂微球靶向的NSAIDs，對手術(shù)部位和炎性組織具有高親和性。藥物進入體內(nèi)靶向分布后水解成氟比洛芬，抑制前列腺素合成發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[13]。在上腹部手術(shù)和骨科手術(shù)的隨機臨床試驗中，氟比洛芬酯表現(xiàn)出足夠的鎮(zhèn)痛有效性和安全性[14-16]。在對我國術(shù)后使用氟比洛芬酯患者鎮(zhèn)痛效果評價的薈萃分析顯示，氟比洛芬酯能有效降低疼痛評分、惡心和嘔吐發(fā)生率[17]。本研究是我國第一項對比兩廠家氟比洛芬酯注射液臨床安全性、有效性的研究，研究結(jié)果不僅能為臨床提供選藥依據(jù)，也能為“集采”品種的選擇提供依據(jù)。

本研究利用醫(yī)院電子醫(yī)療信息系統(tǒng)和臨床藥師術(shù)后隨訪記錄的真實世界數(shù)據(jù)結(jié)合PSM，完成氟比洛芬酯注射液仿制藥的臨床有效性和安全性評價[18]。真實世界研究的數(shù)據(jù)來源常是電子醫(yī)療信息、醫(yī)保信息和疾病登記表等，可結(jié)合現(xiàn)代統(tǒng)計方法來評估藥品的安全性、有效性完成上市后再評價[19]。PSM利用匹配、分層和逆概率加權(quán)等方式控制混雜因素的影響，使得非隨機對照研究甚至真實世界研究控制混雜因素的程度得以貼近隨機對照試驗[20]。使用PSM基線平衡后研究才具有可比性，結(jié)果更可靠。建立統(tǒng)一的評價框架和體系是對藥品集中帶量采購政策的發(fā)展和完善，也是對人民健康的保證。

A廠家氟比洛芬酯注射液鎮(zhèn)痛療效明顯不足，原因可能有以下兩點。①通過一致性評價的仿制藥沒有充足的臨床試驗數(shù)據(jù)支持該藥品臨床療效。我國仿制藥一致性評價生物等效性的終點評價指標一般是藥動學參數(shù)，90%置信區(qū)間是80%～125%，雖然通過一致性評價但是臨床療效未必一致。本研究是迄今為止第一項關(guān)于A廠家藥品的臨床效果研究，可見該藥品臨床數(shù)據(jù)匱乏。②藥物制劑相關(guān)因素也會對仿制藥臨床療效產(chǎn)生影響。原輔料的質(zhì)量控制不佳、制劑的處方工藝水平不高和藥品質(zhì)量檢驗標準較低等均會導致仿制藥臨床療效與原研藥品產(chǎn)生差異[21]。尤其脂微球載體技術(shù)對制劑的處方工藝水平要求嚴格，處方的構(gòu)成和輔料的種類顯著影響藥品質(zhì)量[22]。

圍手術(shù)期使用氟比洛芬酯的常見不良反應是惡心、嘔吐、血壓升高和皮膚變態(tài)反應等，罕見與時間和劑量相關(guān)的不良反應，如胃腸道出血、心血管風險、心力衰竭、腎衰竭和肝損傷[23]。本研究術(shù)后隨訪72 h未能觀察顯著的嚴重不良反應，兩廠家藥品安全性相似。但A廠家藥品在使用過程中出現(xiàn)過1例過敏性休克。未來研究將延長隨訪時間，以進一步驗證A廠家藥品安全性。

本研究結(jié)果表示，術(shù)后使用A藥或者B藥安全性相似，但是A藥有效性低于B藥。有效性較低明確反映在疼痛控制良好比例較低、不同時間點VAS評分部分較高以及需要鎮(zhèn)痛藥物補救的次數(shù)較多。

本研究的局限性表現(xiàn)在僅是單中心研究，未進行多地區(qū)、多中心聯(lián)合研究，為了進一步對比不同廠家氟比洛芬酯注射液的有效性和安全性，未來將聯(lián)合不同地區(qū)不同醫(yī)院進行多中心的真實世界臨床效果評價，更全面地評估兩廠家藥品的臨床效果。