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二肽基肽酶4抑制劑在風(fēng)濕免疫病中的潛在作用*

2023-02-14 14:01李新露黃劼董凌莉鐘繼新
醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2023年2期
關(guān)鍵詞:纖維細(xì)胞活化纖維化

李新露,黃劼,董凌莉,鐘繼新,2

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院1.風(fēng)濕免疫科;2.過敏與臨床免疫研究所,武漢 430030)

二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4,DPP4),也稱為CD26,于1966年作為蛋白酶首次被發(fā)現(xiàn)[1],以同源二聚體或四聚體形式表達(dá)于細(xì)胞表面。DPP4的底物包括腸促胰島素肽、趨化因子、細(xì)胞因子以及神經(jīng)肽。它通過從N端切割形如X-脯氨酸或X-丙氨酸(X為任意氨基酸)的二肽,改變其底物的生物學(xué)活性。DPP4可將胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性形式,從而使其喪失結(jié)合GLP-1受體,并誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞釋放胰島素的功能。DPP4抑制劑能夠結(jié)合在由DPP4胞外區(qū)一些關(guān)鍵氨基酸殘基(E205、E206、R125、Y547、S630、Y662、Y666、D708、N710以及H740)組成的活性結(jié)構(gòu)域,進(jìn)而誘發(fā)構(gòu)象改變,阻止DPP4與其底物如GLP-1的結(jié)合,最終起到控制血糖的作用。

自2006年以來,多種DPP4抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病,可降低患者血糖水平。而近年來,DPP4被發(fā)現(xiàn)具有代謝調(diào)節(jié)之外的多種新功能,例如調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化及功能、促進(jìn)纖維化和介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞等,并可被抑制劑所抑制。因此對(duì)DPP4抑制劑的免疫調(diào)節(jié)作用及其對(duì)風(fēng)濕性疾病的潛在影響進(jìn)行全面總結(jié)具有重要的指導(dǎo)意義。本綜述重點(diǎn)關(guān)注DPP4抑制劑在免疫調(diào)節(jié)方面的新證據(jù),并總結(jié)了DPP4抑制劑對(duì)風(fēng)濕性疾病的潛在影響。

1 DPP4的新功能

1.1DPP4的免疫調(diào)控作用

樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)上DPP4的表達(dá)最先在傳入淋巴結(jié)的部分亞群上檢測(cè)到。流式細(xì)胞術(shù)分析進(jìn)一步表明,DPP4在經(jīng)典樹突狀細(xì)胞上高表達(dá)。此外,與對(duì)照組比較, DPP4在肥胖小鼠和人類的內(nèi)臟脂肪組織(visceral adipose tissue,VAT)中的DC上表達(dá)更高[3]。在體外DC分化過程中,檢測(cè)到DPP4表達(dá)明顯增加,這表明DPP4表達(dá)與DC細(xì)胞成熟有關(guān)。DPP4陽性DC有助于獲得性免疫,特別是Th1樣反應(yīng)。具體的機(jī)制:一方面,在DC上表達(dá)的DPP4賦予其修飾巨噬細(xì)胞來源的趨化因子的能力,這可能趨化Th1細(xì)胞;另一方面,DC細(xì)胞上DPP4可以通過與腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)結(jié)合調(diào)節(jié)VAT微環(huán)境中腺苷濃度,從而促進(jìn)DC介導(dǎo)的T細(xì)胞的活化及分化[3]。

在高脂飲食誘導(dǎo)和遺傳性肥胖小鼠內(nèi)臟脂肪組織的巨噬細(xì)胞上也檢測(cè)到DPP4表達(dá),并且隨著巨噬細(xì)胞功能成熟,表達(dá)增加[3]。DPP4的長(zhǎng)期抑制會(huì)下調(diào)脂肪組織巨噬細(xì)胞中的促炎基因,減少VAT中的炎癥,并防止單核細(xì)胞遷移和肌動(dòng)蛋白聚合。同樣,通過DPP4抑制劑阿格列汀和shRNA沉默抑制DPP4會(huì)抑制巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和聚集。此外,與DC相似,巨噬細(xì)胞上DPP4的表達(dá)能夠通過調(diào)節(jié)微環(huán)境中的腺苷濃度來促進(jìn)T細(xì)胞增殖[3]。

1.1.3DPP4調(diào)控趨化因子和細(xì)胞因子 如前所述,DPP4能夠通過切割N端二肽降解或改變多種細(xì)胞因子和趨化因子的活性?;|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1,SDF-1),也稱為CXCL12,是T細(xì)胞、造血祖細(xì)胞和脂肪來源再生細(xì)胞的趨化因子。SDF-1可被DPP4進(jìn)行蛋白水解裂解并轉(zhuǎn)化為CXCL12(3-68)。CXCL12(3-68)不能誘導(dǎo)CXCR4介導(dǎo)的β抑制蛋白的募集和IP3,Akt或ERK1/2的下游活化,從而失去其對(duì)淋巴細(xì)胞的趨化特性。DPP4抑制劑西他列汀顯著增強(qiáng)全長(zhǎng)SDF-1[而不是CXCL12(3-68)]誘導(dǎo)關(guān)節(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的能力[6]。除了滅活SDF-1外,DPP4還通過與其受體CXCR4的直接相互作用調(diào)節(jié)SDF-1介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞遷移。DPP4在T淋巴細(xì)胞上與CXCR4結(jié)合,SDF-1能夠誘導(dǎo)CXCR4/DPP4復(fù)合物的內(nèi)化。內(nèi)化的CXCR4可迅速回收到細(xì)胞膜,而DPP4則留在細(xì)胞內(nèi)囊泡中,這表明SDF-1在減少DPP4依賴性失活方面具有自調(diào)節(jié)機(jī)制。其他證實(shí)可被DPP4酶解的趨化因子包括IP10、MIP、MIG、I-TAC、MDC、RANTES等。

DPP4還可降解多種細(xì)胞因子,包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2)、IL-3、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-3和促紅細(xì)胞生成素(EPO)。許多IL家族成員,如IL-2/-5/-10/-13/-17/-22/-23/-27/-28,也具有DPP4的潛在酶解位點(diǎn)。但是,這些位點(diǎn)是否為DPP4的真正截?cái)辔稽c(diǎn),仍需進(jìn)一步的生化和生物學(xué)研究證實(shí)。

1.2DPP4促進(jìn)纖維化 成纖維細(xì)胞是紡錘形細(xì)胞,負(fù)責(zé)結(jié)締組織中細(xì)胞外基質(zhì)和膠原蛋白的合成。成纖維細(xì)胞不是傳統(tǒng)的免疫細(xì)胞,但它們?cè)诿庖哒{(diào)節(jié)和風(fēng)濕疾病中起著重要作用。成纖維細(xì)胞也可以作為抗原提呈細(xì)胞,通過直接的細(xì)胞間相互作用和間接的細(xì)胞因子分泌促進(jìn)適應(yīng)性免疫細(xì)胞的增殖、激活和募集。

與小鼠胸腺髓質(zhì)成纖維細(xì)胞比較,DPP4在被膜成纖維細(xì)胞中的表達(dá)水平更高,這表明DPP4可能作為區(qū)分不同成纖維細(xì)胞亞群的標(biāo)記物。人皮膚中的主要成纖維細(xì)胞群被定義為SFRP2/DPP4。DPP4的表達(dá)可分離出纖維化疤痕形成譜系,并且抑制DPP4可減少傷口愈合過程中的皮膚瘢痕[7]。另一項(xiàng)研究表明,與健康人比較,系統(tǒng)性硬化癥患者的DPP4在皮膚成纖維細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)。DPP4在皮膚纖維化中調(diào)節(jié)TGF-β誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化,并表征以膠原和肌成纖維細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)為特征的活化成纖維細(xì)胞群。DPP4的遺傳缺失或抑制可抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和膠原蛋白的產(chǎn)生[8]。LEE等[9]報(bào)道,DPP4可通過PAR2和下游NF-κB/SMAD信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活皮膚成纖維細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)DPP4在葡萄糖酸氯己定誘導(dǎo)的大鼠腹膜纖維化模型增厚腹膜中表達(dá)增加。DPP4在糖尿病中的表達(dá)增加可促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變和腹膜纖維化,且這些作用可以被DPP4抑制劑所抑制[10]。此外,DPP4與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(如膠原和纖連蛋白)和細(xì)胞外基質(zhì)降解酶(如纖溶酶原和鏈球激酶)的結(jié)合可能與細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移相關(guān)。鏈激酶,纖溶酶原及其代謝物纖溶蛋白與DPP4富含半胱氨酸的區(qū)域結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)反應(yīng)的快速增加以及隨后的成纖維細(xì)胞活化[11]。DPP4與纖溶酶原的結(jié)合還通過促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌和纖溶酶原向纖溶酶的轉(zhuǎn)化來調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。此外,纖溶酶的產(chǎn)生能夠降解BP180,BP180是一種在自身免疫性皮膚病大皰性類天皰瘡中發(fā)現(xiàn)的自身抗原。因此,DPP4可能參與維持BP180免疫耐受性和預(yù)防BP自身抗體的產(chǎn)生[12]。此外,有研究認(rèn)為DPP4抑制劑可能具有抑制新型冠狀病毒感染(COVID-19)患者炎癥反應(yīng),減輕 COVID-19患者肺部損傷和纖維化的作用,然而尚需要臨床試驗(yàn)研究加以證實(shí)[13]。

2 DPP4抑制劑在風(fēng)濕免疫病中的潛在作用

DPP4抑制劑西他列汀和維格列汀在博來霉素誘導(dǎo)的皮膚纖維化的小鼠模型中顯示出顯著的抗纖維化作用,可通過抑制TGF-β誘導(dǎo)的ERK信號(hào)通路改善皮膚厚度、羥脯氨酸含量和肌成纖維細(xì)胞累積[8]。維格列汀還有效減輕博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化中的纖維化和炎癥[15]。肌成纖維細(xì)胞是組織纖維化中產(chǎn)生膠原蛋白的主要細(xì)胞。在SSc患者皮膚中,肌成纖維細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致組織緊張和皮膚/關(guān)節(jié)攣縮。而DPP4對(duì)于成纖維細(xì)胞的激活至關(guān)重要,DPP4陽性成纖維細(xì)胞高表達(dá)促纖維化基因,如:Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、纖連蛋白等。此外,重組人DPP4刺激可促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞中纖連蛋白的產(chǎn)生,表明DPP4在成纖維細(xì)胞活化和組織重塑中發(fā)揮作用。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),表達(dá)DPP4的成纖維細(xì)胞參與皮膚瘢痕中的膠原沉積,抑制DPP4可以減少小鼠傷口愈合模型中瘢痕的形成[14]。后續(xù)研究表明,SFRP2/DPP4成纖維細(xì)胞亞群是SSc皮膚中促纖維化成纖維細(xì)胞的祖細(xì)胞,DPP4通過PAR2激活NF-κB和SMAD信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致真皮成纖維細(xì)胞的激活[9]。因此,DPP4抑制劑可能通過調(diào)控成纖維細(xì)胞功能而參與SSc。盡管動(dòng)物研究證明DPP4抑制劑在SSc中的前瞻性應(yīng)用,但DPP4抑制劑在SSc患者中作用的臨床試驗(yàn)研究有限,其在SSc中的潛在作用仍有待大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2DPP4抑制劑與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE) SLE是一種以典型皮膚紅斑表現(xiàn)為特征的慢性多系統(tǒng)自身免疫性疾病。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),與健康小鼠比較,患有紅斑狼瘡樣綜合征的小鼠,血清DPP4活性顯著降低,表明DPP4可能參與SLE的發(fā)病機(jī)制。同樣,多個(gè)臨床證據(jù)表明,與健康對(duì)照組比較,SLE患者的血清和外周血單個(gè)核細(xì)胞中DPP4表達(dá)水平較低[16]。最近來自中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)和韓國(guó)的人群隊(duì)列研究表明,DPP4抑制劑與自身免疫病患病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān),但分層分析未發(fā)現(xiàn)DPP4抑制劑使用是否與SLE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[17]。然而,由于這些隊(duì)列中包含的SLE病例數(shù)較為有限,DPP4抑制劑與SLE的潛在關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3DPP4抑制劑導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加 RA是一種以多關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬和功能喪失為特征的慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病。雖然其確切的原因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚,但人們普遍認(rèn)為T細(xì)胞活化在RA炎癥的發(fā)生和維持中起重要作用。參與T細(xì)胞活化的各種因素在RA患者中表達(dá)增加,包括CD28、CD40、CTLA4、ILRA / IL2、IL-21等。而作為T細(xì)胞的活化標(biāo)志物,DPP4在RA中的作用自然受到越來越多的關(guān)注。

如前所述,SDF-1是DPP4的底物,可通過與其受體CXCR4的相互作用在炎癥細(xì)胞募集中起核心作用。在抗原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中,DPP4缺乏導(dǎo)致血清活性SDF-1的持續(xù)存在和關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中CXCR4陽性炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)增加。此模型血漿DPP4水平低于骨關(guān)節(jié)炎,與炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白呈負(fù)相關(guān)。SDF-1的水平與RA患者滑液中DPP4+ T細(xì)胞的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。由于滑膜中SDF-1水平與疾病活動(dòng)評(píng)分(DAS28)和炎癥標(biāo)志物(血清C反應(yīng)蛋白和IL-6)密切相關(guān)[21],因此RA中滑膜DPP4的降低可能導(dǎo)致SDF-1/CXCR4軸的滑膜炎癥。這些結(jié)果表明DPP4/SDF1/CXCR4在RA滑膜炎癥中起著關(guān)鍵作用。

滑膜細(xì)胞過度增生、破骨細(xì)胞過度活化導(dǎo)致的骨侵蝕是RA進(jìn)展的嚴(yán)重后果。最近的一項(xiàng)研究表明,滑膜成纖維細(xì)胞中外源性DPP4或DPP4的過表達(dá)會(huì)減少成纖維細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6和IL-3)的產(chǎn)生[18]。而在最近的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),DPP4在破骨細(xì)胞中高表達(dá),骨吸收抑制劑地諾單抗可在抑制破骨細(xì)胞的同時(shí),降低循環(huán)DPP4水平和增加GLP-1水平,顯著降低HbA1c水平,這表明破骨細(xì)胞來源的DPP4可能是糖代謝與骨重塑之間的重要聯(lián)系[22]。在小鼠RA模型中研究表明,DPP4的抑制增強(qiáng)滑膜成纖維細(xì)胞侵入軟骨。然而,在鏈脲霉素誘導(dǎo)的大鼠糖尿病模型中監(jiān)測(cè)其骨骼效應(yīng)后發(fā)現(xiàn),DPP4抑制劑可能通過減少CTX-I依賴性骨吸收,從而減輕骨質(zhì)流失并改善機(jī)械骨強(qiáng)度[23]。

對(duì)使用DPP4抑制劑患者的臨床觀察可能為DPP4酶活性在RA中的作用提供關(guān)鍵信息。已有多個(gè)群體報(bào)告DPP4抑制劑相關(guān)的新發(fā)RA病例[24]。然而,與其他抗糖尿病治療比較,更大規(guī)模的人群研究未能確定RA與DPP4抑制劑使用之間的關(guān)聯(lián)[25]。未來需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究DPP4抑制劑對(duì)RA發(fā)展的確切影響。

2.4DPP4抑制劑與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD) IBD是一種典型的自身免疫介導(dǎo)的消化系統(tǒng)疾病,包括克羅恩病(Crohn's disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC),與風(fēng)濕免疫病相似,都存在異常的免疫應(yīng)答,且炎性腸病性關(guān)節(jié)炎亦屬于風(fēng)濕性疾病。與健康對(duì)照組或其他疾病組患者比較,IBD患者血清DPP4水平和酶活性顯著降低,且降低程度與疾病活動(dòng)度相關(guān)。此外,治療應(yīng)答者的血清DPP4水平相對(duì)無反應(yīng)者更高[26]。與緩解期患者相比,糞便中DPP4活性在活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者中降低,但在克羅恩病患者中增加[27]。

已有研究發(fā)現(xiàn),DPP4抑制劑在IBD動(dòng)物模型中有保護(hù)作用。給予DPP4抑制劑維達(dá)列汀后,乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠的結(jié)腸縮短和體質(zhì)量減輕得到改善[28]。同樣,阿格列汀治療也有助于恢復(fù)C57BL/6小鼠DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的腸黏膜損傷。然而,關(guān)于DPP4抑制劑對(duì)IBD影響的臨床證據(jù)有限且不一致。多個(gè)研究表明,DPP4抑制劑的使用與IBD患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[29]。而另一項(xiàng)真實(shí)世界調(diào)查納入895例接受DPP4抑制治療及747例其他抗糖尿病治療的患者,結(jié)果顯示,使用DPP4抑制劑與IBD風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)[30]。還有研究認(rèn)為,使用DPP4抑制劑可縮短IBD的病程[31]。

總而言之,雖然DPP4在IBD患者血清和糞便中活性降低,且DPP4抑制劑雖然在動(dòng)物模型中顯示出確切的對(duì)IBD的保護(hù)作用,但在臨床應(yīng)用中與IBD的關(guān)系并不確定,需要更多的臨床研究提供真實(shí)世界數(shù)據(jù)。

2.5DPP4抑制劑可能改善自身免疫性糖尿病 1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM),也稱為自身免疫性糖尿病,其特征為免疫介導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞破壞和早期胰島素分泌不足,其本質(zhì)是一種自免疫紊亂,與風(fēng)濕免疫病發(fā)病機(jī)制存在很大的相似性,因此稍作贅述。有研究發(fā)現(xiàn)T1DM患者血清DPP4活性增加,并且升高與糖尿病的持續(xù)時(shí)間相關(guān)[32]。然而,DPP4抑制對(duì)T1DM患者降低HbA1c的作用在臨床試驗(yàn)中并不一致。

2.6DPP4抑制劑與其他風(fēng)濕性疾病 除上述疾病外,DPP4還可能參與多種風(fēng)濕性疾病。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),干燥綜合征(Sjogren's syndrome,SS)患者的唾液DPP4活性增加,且DPP4活性與MMP9水平呈正相關(guān)。一系列研究報(bào)告DPP4與軟骨細(xì)胞生理學(xué)有關(guān),抑制DPP4可抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解,這被認(rèn)為有助于骨關(guān)節(jié)炎的改善[34]。此外,據(jù)報(bào)道,DPP4抑制劑還可以改善銀屑病[35],可能是通過抑制T細(xì)胞活化實(shí)現(xiàn)。

綜上所述,目前的研究表明,DPP4抑制劑的使用可能導(dǎo)致部分風(fēng)濕免疫病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加或部分風(fēng)濕免疫病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。DPP4抑制劑對(duì)其各個(gè)疾病應(yīng)用效果總結(jié)見表1。

表1 DPP4抑制劑對(duì)風(fēng)濕性疾病的影響

3 結(jié)論與展望

DPP4的廣泛表達(dá)限制其作為精確生物標(biāo)志物的潛力,目前并不是風(fēng)濕免疫病的特異性標(biāo)志物。但DPP4的表達(dá)水平在不同風(fēng)濕免疫病中有顯著改變,且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān),因此在判斷疾病狀態(tài)及疾病活動(dòng)度乃至臨床治療方面具有重要意義。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明,DPP4可能在風(fēng)濕性疾病的發(fā)病機(jī)制中起多種作用,DPP4抑制劑會(huì)在不同疾病條件下產(chǎn)生不同的結(jié)果。一個(gè)可能的原因是DPP4作為一種兼職蛋白,具有多種功能,包括各種底物的酶降解以及多種蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)非酶學(xué)相互作用。此外,DPP4抑制劑在不同細(xì)胞群中也可能具有不同的功能。為了剖析DPP4抑制劑對(duì)風(fēng)濕性疾病的確切作用,未來的工作可能集中在DPP4在不同類型細(xì)胞中的作用,DPP4表達(dá)的時(shí)空特征(特別是在疾病的不同階段),DPP4的未識(shí)別配體以及針對(duì)DPP4非酶學(xué)作用的研究中??傊?,DPP4在不同疾病中的具體作用及機(jī)制仍有待闡明。DPP4抑制劑在不同的風(fēng)濕性疾病可能具有不同的作用,其作為降糖藥物,應(yīng)視患者風(fēng)濕病種類或易感性情況而作不同的考量。

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