杜立達(dá)，張?chǎng)?，宋俊科，謝逸菲，魏小雅，張麗，呂揚(yáng)

(1.北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100191；2.Department of Surgery，University of Toronto，Toronto，ON，Canada M5S 1A8；3.藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050；4.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京 100050；5.藥物晶型研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050；6.College of Health and Rehabilitation Sciences：Sargent College，Boston University，Boston，MA，02215)

“老藥新用” “藥物重定位”或“藥物再定位”是指發(fā)現(xiàn)臨床上正在用于治療疾病的藥物，以及曾經(jīng)或正處于臨床前或臨床研究中的候選藥物的新的用途[1-2]。目前對(duì)已有藥物或候選藥物的研發(fā)熱點(diǎn)是基于新發(fā)現(xiàn)的藥物用途對(duì)藥物的重新評(píng)價(jià)，可以將已知藥物用于不同于原來適應(yīng)證的疾病治療，成為另一種疾病的新的治療藥物[3]。

老藥新用是一個(gè)臨床醫(yī)學(xué)上常見的問題，常用于罕見病、新型疾病的治療，以及探索已有藥物的新適應(yīng)證[4]。以新藥研發(fā)為目標(biāo)的老藥新用策略由于其在新藥研發(fā)中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，也成為新藥發(fā)現(xiàn)和研發(fā)所關(guān)注的策略，在新藥發(fā)現(xiàn)和研發(fā)領(lǐng)域，老藥新用更側(cè)重于藥物新適應(yīng)證的發(fā)現(xiàn)和新品種的開發(fā)[5-10]。除此以外，自2020年以來，由于新型冠狀病毒感染(corona virus disease 2019，COVID-19)疫情的影響，老藥新用受到更為廣泛的重視，也有大量的抗病毒藥物進(jìn)入不同階段的臨床研究[11-13]。在新的條件下，此類積極的嘗試使老藥新用成為備受關(guān)注的新藥發(fā)現(xiàn)和研發(fā)的重要途徑。

老藥新用可分為兩部分討論，一是基于臨床治療需求的老藥新用研究；二是基于新適應(yīng)證發(fā)現(xiàn)的藥物重定位新藥研究。筆者在本文討論圍繞臨床治療需求的老藥新用的三種策略。一種是根據(jù)新型疾病表現(xiàn)出的臨床癥狀，選用已上市的藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。在對(duì)病理機(jī)制的完整認(rèn)識(shí)，以及有可選擇的藥物的前提下，藥物選擇可以根據(jù)新型疾病對(duì)因治療的藥物選擇。除此之外，依據(jù)醫(yī)生對(duì)于新型疾病的經(jīng)驗(yàn)治療和選藥從而采取制定共識(shí)的方法是行之有效的措施。

1 老藥新用的發(fā)展歷程

在醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的歷史當(dāng)中，始終圍繞藥物對(duì)不同疾病的作用進(jìn)行著觀察和研究，圍繞新的疾病或缺少專用治療藥物的疾病，試用不同的已有藥物就成了必然的選擇[3-4，14]。例如，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在漫長(zhǎng)的醫(yī)療實(shí)踐過程中，對(duì)已知藥物進(jìn)行全方位的持續(xù)研究和應(yīng)用，系統(tǒng)發(fā)展中藥學(xué)理論和藥物治療方法[15]。在化學(xué)藥物發(fā)展的歷史階段中，老藥新用也充分體現(xiàn)在臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)研究之中[14]。

化學(xué)藥物的老藥新用比較早期的實(shí)例，是在20世紀(jì)50年代治療高尿酸血癥和痛風(fēng)藥物中發(fā)現(xiàn)[16-17]。當(dāng)時(shí)高尿酸血癥與痛風(fēng)患者并無有效的治療藥物，丙磺舒是抗結(jié)核藥物對(duì)氨基水楊酸的增效劑，可以延長(zhǎng)對(duì)氨基水楊酸有效血藥濃度的維持時(shí)間[18]。在1951—1952年的臨床研究中，39例臨床患者的數(shù)據(jù)揭示丙磺舒具有降尿酸的作用，口服丙磺舒0.5，1.0，2.0 mg·d-1，在1周內(nèi)可降低血清尿酸27%，33%，42%，使丙磺舒成為首個(gè)降尿酸藥物[19]。

發(fā)現(xiàn)了丙磺舒促尿酸排泄的作用后，痛風(fēng)的治療依然困擾著醫(yī)學(xué)界。秋水仙堿具有抑制細(xì)胞有絲分裂作用的抗腫瘤藥物，當(dāng)時(shí)已有關(guān)于治療痛風(fēng)的探索。1961年，郁采蘩和哥特門(Gutman A B)通過對(duì)208例患者的長(zhǎng)期臨床觀察，確證了秋水仙堿對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作的改善作用[20]。截止到目前，秋水仙堿仍是唯一特異性用于痛風(fēng)急性發(fā)作的化學(xué)藥物。

在治療高尿酸血癥和痛風(fēng)過程中，郁采蘩和哥特門于1963年通過臨床50例患者每日口服別嘌呤醇300～600 mg，發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇能顯著降低血清尿酸水平，甚至可以改善痛風(fēng)時(shí)的癥狀[21-22]。別嘌呤醇至今仍是治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的常用藥物，也成為藥物重定位研究的典型代表。

在老藥新用的研究中，通過臨床觀察、系統(tǒng)探索、篩選評(píng)價(jià)等多種技術(shù)方法，發(fā)現(xiàn)大量已有藥物的新用途，如抑制血小板的阿司匹林[23]，治療腫瘤的沙利度胺等[24]。

近年來，隨著人們對(duì)新藥的迫切需求不斷增加，以及新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)的快速發(fā)展，新藥發(fā)現(xiàn)和研究成為生命科學(xué)領(lǐng)域的重要研究?jī)?nèi)容[11]。通過老藥新用的方式，發(fā)現(xiàn)藥物的新用途乃至新途徑受到了廣泛的重視，成為備受關(guān)注的研究方向。特別是在突發(fā)疾病發(fā)生以后，如當(dāng)前影響世界的COVID-19疫情，老藥新用的藥物發(fā)現(xiàn)途徑進(jìn)一步受到重視[25]。在這種情況下，系統(tǒng)分析老藥新用的科學(xué)內(nèi)涵和基本要求，有利于促進(jìn)新藥研發(fā)和應(yīng)對(duì)新發(fā)疾病。

2 老藥新用研究的概況

老藥新用在藥物研發(fā)和臨床治療的長(zhǎng)期實(shí)踐中一直受到關(guān)注，近年來由于對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)和疾病治療的迫切需求而受到進(jìn)一步的重視。

2.1老藥新用的研究特點(diǎn) 根據(jù)老藥新用發(fā)現(xiàn)的技術(shù)特點(diǎn)，可以分為兩種類型，一是以臨床治療特定疾病為目標(biāo)，結(jié)合多種方法，從臨床應(yīng)用的藥物中發(fā)現(xiàn)針對(duì)特定疾病具有治療作用的藥物，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物的新用途；二是應(yīng)用現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)的先進(jìn)技術(shù)方法，包括高通量[26]、高內(nèi)涵藥物篩選技術(shù)[27]，藥物設(shè)計(jì)和虛擬篩選技術(shù)[28]，靶點(diǎn)對(duì)接篩選技術(shù)等[29]，從已經(jīng)上市的藥物中發(fā)現(xiàn)新的作用機(jī)制，定位新的用途，研發(fā)新的藥物。

2.2老藥新用研究的擴(kuò)展 老藥新用是一種研究的模式或策略，其內(nèi)涵包括復(fù)雜的科學(xué)問題，而作為一種研究模式或策略，可以在新藥研發(fā)中更廣泛的應(yīng)用。比如在抗新冠病毒感染過程中，治療藥物研究不僅僅局限于上市藥物，一些處于研發(fā)階段的藥物也被引入到臨床研究中，成為老藥新用的研究范圍的擴(kuò)展。例如，在2020年初針對(duì)瑞德西韋抗COVID-19進(jìn)行的臨床研究，就是老藥新用擴(kuò)展到未上市藥物的實(shí)例[30]。

2.3老藥新用簡(jiǎn)化新藥研發(fā)過程 新藥研發(fā)的過程是對(duì)候選藥物進(jìn)行物質(zhì)和藥理成藥性的評(píng)價(jià)過程，根據(jù)國(guó)家藥物管理的要求，一個(gè)新藥的研發(fā)大致需要通過藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究三個(gè)階段[31-32]，而每個(gè)階段都對(duì)應(yīng)著巨大的投入。從已經(jīng)上市的藥物開發(fā)出一個(gè)新藥，其過程與全新藥物的開發(fā)比較，可以簡(jiǎn)化很多重要的過程，不僅可以節(jié)省大量的時(shí)間，而且可以大幅縮減研究力量和費(fèi)用。老藥新用與新藥研發(fā)主要過程比較見表1。

表1 老藥新用與新藥研發(fā)主要過程比較

從研發(fā)過程的比較可以看出，從研究一個(gè)新藥品種的目標(biāo)出發(fā)，由于已上市藥物的物質(zhì)研究和安全性研究已經(jīng)有了良好的基礎(chǔ)，而且有了臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)，可以省略很多研究過程，如物質(zhì)基礎(chǔ)相關(guān)的生產(chǎn)工藝和標(biāo)準(zhǔn)，原料藥與穩(wěn)定性，以及藥物的藥動(dòng)學(xué)過程以及安全性等藥理學(xué)內(nèi)容，都不會(huì)因?yàn)檫m應(yīng)證的不同而產(chǎn)生巨大變化，可以省略研究過程，極大縮短藥物研發(fā)的時(shí)間。因此，老藥新用是新藥研發(fā)領(lǐng)域備受重視的研發(fā)途徑。

3 老藥新用研究的優(yōu)勢(shì)和局限性

相比全新開發(fā)的藥物，老藥新用具有顯著的優(yōu)勢(shì)。從對(duì)癥治療的需要來看，老藥新用是治療疾病的重要選擇，在應(yīng)對(duì)新型疾病時(shí)可以直接進(jìn)行應(yīng)用并觀察其療效。從新藥研發(fā)的需求看，通過老藥新用研發(fā)新藥與一般的新藥研發(fā)相比，研發(fā)程序更簡(jiǎn)捷，可以縮短研發(fā)過程，減少研發(fā)的時(shí)間和費(fèi)用成本。

同時(shí)，在老藥新用的研究中，有臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)可供參考?；谂R床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于藥物可能產(chǎn)生的作用或副作用，以及不良反應(yīng)，都有長(zhǎng)期的認(rèn)識(shí)，可以保證臨床用藥的安全性。同時(shí)，從用法用量到劑型規(guī)格，都有選擇的范圍，能夠保證藥物發(fā)揮預(yù)期的作用。

盡管老藥新用對(duì)于疾病治療具有極大的優(yōu)勢(shì)，但通過老藥新用治療新的疾病也存在顯著的局限性，尤其是對(duì)疾病的病理機(jī)制和病變過程的認(rèn)識(shí)上的局限性。由于已上市藥物數(shù)據(jù)和數(shù)量有限[33]，到目前為止，全球上市的化學(xué)藥物也僅有幾千種，可選擇的范圍有限。

4 老藥新用需要堅(jiān)實(shí)的科學(xué)研究基礎(chǔ)

從以上討論可以看出，老藥新用是新藥研發(fā)的一條可靠的捷徑，簡(jiǎn)單且高效。通過老藥新用發(fā)現(xiàn)新藥，無論在正常的藥物研發(fā)過程中，還是在新發(fā)疾病出現(xiàn)或針對(duì)尚無藥物治療的疾病治療藥物研發(fā)中，都受到廣泛的重視，甚至被認(rèn)為是藥物發(fā)現(xiàn)或新藥研發(fā)的主流途徑。實(shí)際上，無論何種形式的老藥新用，都需要堅(jiān)實(shí)的科學(xué)研究基礎(chǔ)支撐。

老藥新用的科學(xué)支撐主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面，第一個(gè)方面是對(duì)藥物本身的認(rèn)識(shí)。老藥新用雖然研究的是已經(jīng)在臨床應(yīng)用的藥物，但老藥新用依然需要建立在對(duì)藥物充分認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上。對(duì)藥物在臨床應(yīng)用過程或?qū)嶒?yàn)室研究過程體現(xiàn)的不同藥效，可以發(fā)展為藥物的新適應(yīng)證，這種發(fā)現(xiàn)對(duì)于老藥新用的研究是重要的基礎(chǔ)，圍繞這種新的適應(yīng)證，必須進(jìn)行系統(tǒng)深入研究，才能夠達(dá)到再定位的目的。

在老藥新用研究中，對(duì)藥物作用機(jī)制的全面認(rèn)識(shí)。新的作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)可以解釋新適應(yīng)證的治療科學(xué)依據(jù)，也能提示藥物針對(duì)新適應(yīng)證的治療過程。對(duì)于藥物的臨床表現(xiàn)，通過經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)及分析，可以通過藥物產(chǎn)生的副作用或不良反應(yīng)，探索藥物新的用途[34]。

5 圍繞臨床治療需求的老藥新用策略

老藥新用雖然面對(duì)的是老藥，但對(duì)其新用仍然是嚴(yán)肅的科學(xué)問題，是臨床醫(yī)學(xué)和藥物研究的重要內(nèi)容。圍繞新發(fā)疾病，或尚沒有治療藥物的疾病，開展老藥新用的觀察和研究表現(xiàn)為臨床應(yīng)用為主導(dǎo)的研究模式。

5.1根據(jù)新型疾病癥狀進(jìn)行對(duì)癥治療的藥物選擇 對(duì)癥治療是對(duì)新發(fā)未知疾病的必然選擇[35]，這種類型的老藥新用是根據(jù)新型疾病表現(xiàn)出的臨床癥狀，選用已上市的藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。如針對(duì)COVID-19導(dǎo)致的發(fā)熱、咳嗽、疼痛等多種癥狀，可以選擇解熱藥、祛痰藥、止咳藥、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥等進(jìn)行對(duì)癥治療[5-7]。而以上目前較普遍應(yīng)用的對(duì)癥治療，對(duì)新型疾病發(fā)生及發(fā)展過程中的有效性尚不明確，需要進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究和臨床觀察，確定藥物的療效。

5.2根據(jù)新型疾病對(duì)因治療的藥物選擇 在面對(duì)新型疾病時(shí)，雖然對(duì)癥治療可以緩解癥狀，但并不一定能夠達(dá)到治愈的目標(biāo)。這就需要根據(jù)疾病的病因進(jìn)行治療，并根據(jù)病因選擇藥物。對(duì)因治療的前提是，對(duì)病理機(jī)制的完整認(rèn)識(shí)，以及有可選擇的藥物。

目前，有許多針對(duì)在COVID-19感染過程中的抗病毒藥物研究，其中的許多已知或候選抗病毒藥物，被用于臨床試驗(yàn)或直接治療。然而，采用抗病毒藥治療新發(fā)病毒性疾病，在早期的藥物選擇上忽略嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染帶來的更多的干擾因素，這也是早期抗病毒藥物在治療COVID-19沒有奏效的主要原因[8]。在治療新發(fā)細(xì)菌感染性疾病的治療也是如此，目前普遍在選擇敏感的抗生素時(shí)，同時(shí)考慮疾病的特點(diǎn)和影響因素。

除以上兩者外，也有許多討論參考部分中醫(yī)理論，辯證的考慮疾病的多方面因素，選擇對(duì)因治療的藥物[9-10]。這一判斷模式可能基于已知的中醫(yī)理論，一定程度上提升藥物選擇的準(zhǔn)確性，然而，這一用藥方式也需要更多的臨床數(shù)據(jù)加以支撐。

5.3針對(duì)新型疾病的經(jīng)驗(yàn)治療和選藥 面對(duì)新型疾病，雖然是以前沒有發(fā)生的疾病，但臨床醫(yī)生仍可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行治療，而且面對(duì)新型疾病。醫(yī)生可以根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)，判斷使用的藥物。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行治療，通常也可以達(dá)到更好的治療效果；在長(zhǎng)期應(yīng)用中形成的老藥新用方式和方法，可以使上述措施相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化，并根據(jù)已比較成熟的程序和規(guī)范，形成治療方案、推薦應(yīng)用的藥物[36]。

6 展望

老藥新用是藥物研發(fā)的一種模式，主要特點(diǎn)就是開發(fā)老藥的新用途。一般認(rèn)為老藥新用是用已有的藥物治療新的疾病，是一個(gè)簡(jiǎn)單的過程。實(shí)際上，無論是從臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐還是藥物研發(fā)的要求出發(fā)，都需要科學(xué)的支撐。當(dāng)下，社會(huì)各界希望能盡快發(fā)現(xiàn)可以控制、治療COVID-19的藥物。獲得有效的治療藥物的有效手段之一，就是從臨床已經(jīng)在應(yīng)用的藥物中，尋找有效的藥物。在2020年疫情初期，有大量的抗病毒藥物進(jìn)入臨床研究的不同階段，而其中相當(dāng)一部分并未展示出較強(qiáng)的抗SARS-CoV-2感染的能力[5]，在這種背景下，老藥新用成為備受關(guān)注的新藥發(fā)現(xiàn)和研發(fā)的重要途徑。

深入全面理解臨床應(yīng)用藥物的藥理學(xué)背景和藥物作用，對(duì)于正確使用這些藥物是重要的基礎(chǔ)。盲目采用試錯(cuò)的方法，發(fā)現(xiàn)老藥新治療作用的概率很低。同時(shí)，準(zhǔn)確理解疾病的病理過程是科學(xué)合理用藥重要條件，認(rèn)識(shí)疾病的病理過程，選擇合適的藥物，才能夠達(dá)到治療疾病的目的。

關(guān)于基于已上市藥物的新藥研發(fā)，將在續(xù)文中討論。