簡歷，楊建，司東明，徐可，李鵬飛

(河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，河南 鄭州 450000)

顱咽管瘤起源于拉特克囊的殘余上皮細胞，是鞍區(qū)常見的先天性非膠質(zhì)細胞性腫瘤，國外文獻報道其人群發(fā)病率為0.13/10萬，占顱內(nèi)腫瘤的1.2%～4.0%[1-2]。顱咽管瘤在發(fā)病年齡上呈雙峰分布，第1個高峰是5～14歲兒童，另外1個高峰是為50～74歲，顱咽管瘤雖然組織病理學為良性，但卻呈侵襲性生長，與視覺傳導通路、下丘腦、顱底Willis環(huán)等重要結(jié)構(gòu)毗鄰，位置深在，手術全切除難度較大，術后并發(fā)癥發(fā)生率高，治療效果不甚滿意，一直是神經(jīng)外科醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)[2-3]。開顱手術切除腫瘤和放射治療曾經(jīng)是最主要的治療方法，近10 a來，內(nèi)鏡顱底外科技術逐漸成熟，國內(nèi)外大型神經(jīng)外科醫(yī)療中心逐漸采用神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路切除顱咽管瘤，取得了較好的療效[4-7]。本研究采用meta分析方法對神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路與傳統(tǒng)開顱入路手術治療顱咽管瘤的效果進行系統(tǒng)評價，以期更好地指導顱咽管瘤的治療。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準(1)納入標準：①已發(fā)表的同時包含神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路(endoscopic endonasal approach，EEA)和開顱入路(open transcranial approach，TCA)手術治療顱咽管瘤的隨機對照研究、回顧性隊列研究；②研究對象為經(jīng)病理診斷為顱咽管瘤的病例，不限性別、年齡和種族；③全身狀況良好，可耐受手術；④納入文獻中病例根據(jù)其生長部位分型為鞍上型顱咽管瘤；⑤以腫瘤全切率、住院時間、手術時間和術后常見并發(fā)癥為結(jié)局指標，術后常見并發(fā)癥包括術后垂體功能減退、新發(fā)永久性尿崩、顱神經(jīng)損傷、腦脊液漏。(2)排除標準：①文獻無對照組，且僅有單一手術治療方式；② 重復發(fā)表、有數(shù)據(jù)缺失或嚴重錯誤的文獻；③病例報道、無完整全文、非公開發(fā)表文獻；④納入文獻病例中包含鞍內(nèi)型顱咽管瘤。

1.2 檢索方法2位研究人員獨立檢索Cochrane Library、Embase、PubMed、中國知網(wǎng)、萬方、維普等中、英文數(shù)據(jù)庫，檢索策略為“自由詞”“主題詞”相結(jié)合方式，檢索時間為建庫至2022年10月1日。中文檢索詞：“開顱入路”O(jiān)R“神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路”AND“顱咽管瘤”，英文檢索詞：“open transcranial approach” OR “endoscopic endonasal approach” AND “craniopharyngioma”。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價由2位具有相關專業(yè)知識的研究員獨立進行文獻篩選、資料提取以及質(zhì)量評價，交叉核對結(jié)果，如果兩人出現(xiàn)異議則通過討論決定或由第3位研究者協(xié)助解決。資料提取包括作者信息、文獻發(fā)表時間及分析指標。通過NOS量表評價文獻質(zhì)量。

1.4 分析指標主要包括腫瘤全切率、手術時間、住院時間及顱咽管瘤術后常見并發(fā)癥，如術后垂體功能減退、新發(fā)永久性尿崩、顱神經(jīng)損傷、腦脊液漏。

1.5 統(tǒng)計學分析采用Rev Man 5.3軟件進行分析。定性資料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(confidential internal，CI)描述；采用χ2檢驗分析異質(zhì)性，若各研究異質(zhì)性小(I2≤50)，采用固定效應模型；若各研究間異質(zhì)性大(I2>50%)，則采用隨機效應模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果共檢出已發(fā)表文獻2 299篇，其中萬方1 777篇、中國知網(wǎng)60篇、維普42篇、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫6篇，Embase 144篇、PubMed 270篇、Cochrane Library 0篇。將檢索所得文獻導入“NoteExpress”文獻管理軟件，逐層篩選后最終納入10項臨床研究[8-17]，篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征納入的10篇文獻均為回顧性研究，采用NOS量表進行質(zhì)量評價，納入文獻特征以及質(zhì)量評價詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1腫瘤全切率 9項研究比較了TCA和EEA手術治療顱咽管瘤的全切除率，meta分析結(jié)果示，OR=0.45，95% CI：0.30～0.67，I2=82%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，EEA較TCA手術切除顱咽管瘤全切除率更高。見圖2。

圖2 腫瘤全切率的meta分析

2.3.2 手術時間及住院時間4項研究報道了手術操作時間，meta分析結(jié)果示，MD=3.80， 95% CI：3.00～4.60，I2=58%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；5項研究報道了住院時間，meta分析結(jié)果示：MD=25.52，95% CI：11.28～39.76，I2=0，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。EEA較TCA可增加手術操作時間及住院時間。見圖3、4。

圖3 手術時間的meta分析

圖4 住院時間的meta分析

2.3.3術后常見并發(fā)癥 9項研究比較了術后垂體功能減退，meta分析結(jié)果顯示，OR=1.22，95% CI：0.77～1.92，I2=0，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.390)。6項研究比較了術后新發(fā)永久性尿崩，meta分析結(jié)果示，OR=2.09，95% CI：1.33～3.29，I2=0，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。9項研究報道了術后顱神經(jīng)損傷，meta分析結(jié)果示：OR=5.29，95% CI：2.39～11.71，I2=0，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。10項研究報道了術后腦脊液漏，meta分析結(jié)果示，OR=0.13，95% CI：0.05～0.34，I2=0，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。EEA較TCA可降低術后永久性尿崩癥、顱神經(jīng)損傷發(fā)生率，但增加了腦脊液漏發(fā)生率，在術后垂體功能減退方面，兩種治療方式差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖5～8。

圖5 垂體功能減退的meta分析

圖6 新發(fā)永久性尿崩癥的meta分析

圖7 顱神經(jīng)損傷的meta分析

圖8 腦脊液漏的meta分析

2.4 發(fā)表偏倚評估以兩種手術治療方式治療腫瘤全切率的meta分析繪制漏斗圖，分析其發(fā)表偏倚風險，結(jié)果顯示對稱性較差，散點多分布在等效線左側(cè)，提示本次納入研究的文獻可能存在發(fā)表偏倚，可能和納入研究多為小樣本研究有關。見圖9。

圖9 腫瘤全切率的漏斗圖

3 討論

目前顱咽管瘤有多種手術入路選擇，大體分為開顱顯微手術和神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻手術。傳統(tǒng)上通過TCA切除顱咽管瘤，包括翼點入路、額底縱裂入路、額外側(cè)入路等，由于視野受限，存在視交叉下方、鞍內(nèi)及腫瘤上方與下丘腦之間區(qū)域3個視覺盲點，術中切除腫瘤常需牽拉神經(jīng)血管組織，可導致穿支血管、顱神經(jīng)、下丘腦、垂體柄等重要結(jié)構(gòu)損傷，腫瘤全切率低，術后并發(fā)癥多[18-21]。過去神經(jīng)內(nèi)鏡顱底手術后腦脊液漏發(fā)生率過高，從而繼發(fā)嚴重的顱內(nèi)感染，未能推廣應用[22]。近10 a來，EEA技術發(fā)展迅速及顱底重建技術不斷完善，國內(nèi)外學者開始逐漸采用EEA切除顱咽管瘤，磨除鞍底、鞍結(jié)節(jié)及部分蝶骨平臺骨質(zhì)，打開硬膜、蛛網(wǎng)膜后直視腫瘤，充分利用視交叉-垂體間隙，廣角、抵近觀察腫瘤與垂體柄、Willis環(huán)及穿支血管、視神經(jīng)、視交叉及下丘腦的關系，明確腫瘤的起源，無需過度分離或牽拉腦組織，不受視神經(jīng)、視交叉、頸內(nèi)動脈等重要結(jié)構(gòu)的遮擋，操作軸與腫瘤生長軸同向，大大增加了全切腫瘤的可能性，并減少了術后并發(fā)癥[6-7,10,14-15,23]。但是EEA也有其局限性，當腫瘤巨大、向鞍旁生長過多且超出頸內(nèi)動脈外側(cè)1.5 cm以上，或向上生長超出孟氏孔側(cè)腦室以及視交叉-垂體間隙 <1.5 cm，均應謹慎選擇該入路[14-15,19-21]。

顱咽管瘤首次手術能否全切除至關重要，可顯著降低腫瘤復發(fā)率并提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期，手術的最終目的是腫瘤全切除，也是評價手術質(zhì)量的金標準[20-21]。多項研究結(jié)果顯示EEA切除顱咽管瘤在全切除率較開顱及傳統(tǒng)經(jīng)鼻蝶顯微鏡手術均具有一定優(yōu)勢[6-7,23]。本文納入9項研究比較了TCA和EEA手術治療顱咽管瘤的全切除率，meta分析顯示EEA較TCA全切除率更高，這與多數(shù)文獻報道的結(jié)果一致。筆者認為EEA在顯示瘤體及腫瘤起源部位、腫瘤與周圍關鍵結(jié)構(gòu)方面優(yōu)勢明顯，可多維度觀察，無視覺盲點，不受視交叉前置和前交通動脈系統(tǒng)低位的影響，便于識別分離腫瘤與周圍組織，探查組織間隙中可能的殘留腫瘤，更好地處理侵入第三腦室的腫瘤，大大增加了腫瘤全切的可能性。

神經(jīng)內(nèi)鏡擴大經(jīng)鼻手術磨除顱底骨質(zhì)、打開蛛網(wǎng)膜術后易出現(xiàn)高流量腦脊液漏，為預防腦脊液鼻漏，顱底重建技術得到了巨大改進，帶蒂鼻中隔黏膜瓣聯(lián)合硬膜連續(xù)縫合重建技術、顱底骨窗原位骨瓣重建等多重技術手段運用于顱底重建，加之神經(jīng)外科醫(yī)生顱底內(nèi)鏡手術操作不熟練，可能導致神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻切除顱咽管瘤手術時間及住院時間延長[24-25]。本研究中有4項文獻報道了手術操作時間，5項研究報道了住院時間，meta分析結(jié)果表明EEA可增加手術時間，延長住院時間。相信隨著顱底內(nèi)鏡操作技術及顱底重建技術日趨嫻熟、完善，手術時間及住院時間可一定程度縮短，并有望優(yōu)于TCA。

顱咽管瘤解剖位置特殊，神經(jīng)內(nèi)分泌功能的保護一直以來是手術切除顱咽管瘤的難點，術后可引起垂體前葉、后葉功能減退，且多為永久性的。下丘腦-垂體軸的保護是顱咽管瘤切除術中最核心部分，因腫瘤組織向下丘腦呈浸潤性生長并鈣化粘連嚴重，包繞、推擠垂體柄，術中常無法清晰辨別病理狀況時腫瘤與視上核、室旁核、垂體柄的明顯界限，在分離切除時損傷，出現(xiàn)腺垂體功能減退及永久性尿崩[7,14,26]。目前多數(shù)學者認為EEA較TCA在神經(jīng)內(nèi)分泌功能的保護方面有微弱優(yōu)勢，他們認為神經(jīng)內(nèi)鏡可更好地顯露腫瘤與下丘腦、垂體、垂體柄邊界，并有意識地保護，這可能是形成這種優(yōu)勢的原因[27-28]。Komotar等[28]一項薈萃分析顯示術后垂體功能減退內(nèi)鏡組發(fā)生率為47.1%，開顱組為48.1%；永久性尿崩癥的發(fā)生率為27.7%，開顱組為54.8%。本研究納入9篇文獻比較了術后垂體功能減退、6篇文獻比較了永久性尿崩癥，meta分析結(jié)果顯示EEA較TCA在術后垂體功能減退方面無明顯差異，但可降低術永久性尿崩癥的發(fā)生率，這與Komotar等[28]報道的結(jié)果一致。

目前已有多篇研究報道EEA術后對視神經(jīng)和其他顱神經(jīng)損傷較小。Chakrabarti等[18]報道開顱手術治療顱咽管瘤術后視力損傷發(fā)生率為17%，而采用EEA視神經(jīng)損傷率僅為3%。研究顯示TCA手術治療顱咽管瘤術后視神經(jīng)損傷發(fā)生率為11.3%，EEA視神經(jīng)損傷發(fā)生率僅有1.7%[4]。本研究中有9項文獻報道了術后顱神經(jīng)損傷，meta分析結(jié)果表明TCA較EEA更容易出現(xiàn)顱神經(jīng)損害。分析可能原因為：(1)開顱手術操作路徑長，在狹窄的神經(jīng)血管間隙內(nèi)手術操作切除腫瘤，易造成動眼神經(jīng)、視神經(jīng)的挫傷或其供應血管的損傷；(2)神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路可直視視交叉、動眼神經(jīng)以及下丘腦-垂體軸等顱底重要結(jié)構(gòu)，清晰地觀察到源垂體上動脈的視神經(jīng)滋養(yǎng)血管，利于銳性分離與視交叉粘連鈣化的腫瘤組織，避免了因盲目牽拉腫瘤造成的細小血管、顱神經(jīng)的損傷。隨著神經(jīng)外科醫(yī)生對神經(jīng)內(nèi)鏡顱底操作技術日趨嫻熟，顱底重建制作帶蒂鼻黏膜瓣時有意識地保護嗅上皮，配合神經(jīng)導航系統(tǒng)、術中視覺誘發(fā)電位等技術的應用，顱神經(jīng)損傷發(fā)生率會越來越低[29]。

過去文獻報道神經(jīng)內(nèi)鏡擴大經(jīng)鼻切除顱咽管瘤術后腦脊液漏發(fā)生率可高達40%，主要與以下因素有關：(1)術中需擴大鞍底骨窗、打開蛛網(wǎng)膜，甚至開放第三腦室，形成了一個高流量腦脊液通道；(2)分離腫瘤時導致鞍膈破裂；(3)缺乏堅實有效的顱底重建技術[15,22,24-25]。本研究中有10篇文獻報道了術后腦脊液漏，meta分析結(jié)果顯示EEA可明顯增加腦脊液漏發(fā)生率。成功的顱底重建是預防腦脊液漏的關鍵，自帶蒂鼻中隔黏膜瓣修補術廣泛應用于顱底重建以來，腦脊液漏的發(fā)生率可下降至5.0%以下，要充分重視制作鼻中隔黏膜瓣，確保其充足的血供和范圍。近期國內(nèi)外學者應用帶蒂鼻中隔黏膜瓣修補術聯(lián)合硬膜連續(xù)縫合重建技術、顱底骨窗原位骨瓣等方法可將腦脊液漏發(fā)生率降至2.1%以下，極大地減少了顱內(nèi)感染的發(fā)生。一旦發(fā)生腦脊液鼻漏，建議盡早修補，同時使用易透過血腦屏障抗生素，如頭孢曲松鈉，必要時聯(lián)合使用萬古霉素/利奈唑胺、美羅培南等，再輔以腰大池置管持續(xù)引流[20,22,24-25]。

綜上所述，EEA切除顱咽管可提高腫瘤全切率，降低尿崩癥、顱神經(jīng)損傷發(fā)生率，但同時增加了腦脊液漏發(fā)生率，延長了手術時間及住院時間。盡管神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻手術較開顱手術有一定優(yōu)勢，但也存在其自身的局限性，無法切除向鞍旁、斜坡生長的腫瘤組織，存在操作通道狹窄和增加鼻腔相關并發(fā)癥、深部止血困難等缺點。至于選擇何種手術方式治療，要結(jié)合腫瘤位置、大小、生長方向、個體因素綜合考慮，若兩種入路均可選擇，則優(yōu)先選擇EEA。隨著顱底內(nèi)鏡技術日趨嫻熟，內(nèi)鏡配套設施及顱底重建技術不斷完善，EEA有望在進一步降低腦脊液漏發(fā)生率、神經(jīng)內(nèi)分泌學并發(fā)癥、縮短手術時間及住院時間等方面取得突破，值得期待。另外，本研究具有一定的局限性，顱咽管瘤手術入路的選擇與腫瘤大小、侵襲方向、是否鈣化、囊變、術者偏好等多種因素有關，而開顱手術又包括翼點、額底縱裂、額外側(cè)等不同術式，且手術效果和并發(fā)癥與術者的技術習慣和熟練程度密切相關，這對研究結(jié)果的可靠性有一定影響，且本研究納入的文獻均為小樣本量、回顧性分析，隨訪時間較短，未能將腫瘤復發(fā)率及癲癇、出血、認知障礙等少見并發(fā)癥納入分析中，未來多中心、大樣本量、更為全面的前瞻性試驗將更具有說服力。