鮑思潔 李鵬飛 康麗華 王從玉 王思文 管懷進(jìn)

N6-甲基腺苷(m6A)是指在腺嘌呤的第6個N位點上發(fā)生的甲基化修飾,是真核生物RNA中最豐富和最保守的轉(zhuǎn)錄后修飾[1],主要富集在終止密碼子和3’非翻譯區(qū)(3’UTR)附近,并且只發(fā)生在共有基序RRACH(R=A或G;H=A、U或C)序列上[2-3]。m6A修飾過程動態(tài)可逆,由三類酶共同協(xié)調(diào)完成,包括甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物引入甲基,去甲基化酶去除m6A修飾和m6A識別酶識別發(fā)生m6A修飾的信使RNA(mRNA)[4]。研究發(fā)現(xiàn),通過甲基化相關(guān)酶干預(yù)m6A修飾富集水平不僅能夠調(diào)節(jié)mRNA代謝,包括mRNA選擇性剪接、核輸出、翻譯和穩(wěn)定性[1],而且參與多種細(xì)胞生物學(xué)過程,如胚胎發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、生物節(jié)律等,進(jìn)而影響疾病的發(fā)生發(fā)展過程[5-8]。

1 m6A修飾相關(guān)酶

1.1 m6A甲基化酶M6A甲基化酶包括由甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白3(METTL3)和甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白14(METTL14)兩個核心成分以及多個調(diào)節(jié)亞基組成,如Wilm腫瘤相關(guān)蛋白(WTAP)、VIRMA、Hakai、RNA結(jié)合基序蛋白15(RBM15)、鋅指CCCH結(jié)構(gòu)域蛋白13(ZC3H13)和甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白16(METTL16)等共同參與m6A修飾過程[9]。METTL3和METTL14同屬S-腺苷-L-蛋氨酸依賴性甲基轉(zhuǎn)移酶超家族,二者可結(jié)合形成穩(wěn)定的METTL3/14復(fù)合物。METTL3作為催化核心將甲基從S-腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移到腺嘌呤上;而METTL14雖無催化活性,但可作為RNA結(jié)合平臺促進(jìn)復(fù)合物與RNA結(jié)合,增強METTL3催化活性[10]。WTAP可將METTL3/14復(fù)合物定位到細(xì)胞核的核斑點,進(jìn)而提高其催化活性[11]。此外,在哺乳動物中,VIRMA、Hakai和RBM15是與WTAP功能相關(guān)的輔助調(diào)節(jié)亞基,通過調(diào)節(jié)WTAP的可變剪接,參與m6A修飾調(diào)控[12],而ZC3H13作為RBM15和WTAP之間的橋梁發(fā)揮調(diào)控作用[13]。METTL16是近期新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)亞基,可以調(diào)控m6A修飾來介導(dǎo)前體mRNA的成熟過程[14]。

1.2 m6A去甲基化酶m6A去甲基化酶,包括肥胖相關(guān)蛋白(FTO)和ALKB同源物5(ALKBH5),均屬于二價鐵/α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶的ALKB蛋白家族,通過催化目標(biāo)甲基的羥基化去除m6A修飾[15]。FTO可將m6A氧化成不穩(wěn)定的N6-羥甲基腺苷和N6-甲酰腺苷(f6A),然后生成正態(tài)腺苷酸(A),發(fā)揮去甲基化的作用[16]。ALKBH5可將m6A直接轉(zhuǎn)化為A,并通過R130/K132/Y139三聯(lián)體催化f6A的釋放[16]。

1.3 m6A識別酶m6A識別酶根據(jù)其與m6A特異性結(jié)合的能力分為直接m6A識別酶和間接m6A識別酶。直接m6A識別酶包括YTH結(jié)構(gòu)域家族蛋白(YTHDF1～3和YTHDC1～2),可以通過其C端的YTH結(jié)構(gòu)域識別m6A-RNA直接與之結(jié)合而發(fā)揮調(diào)控作用[17]。此外,還有一種新發(fā)現(xiàn)的直接m6A識別酶PRRC2A,通過與共有基序GGm6ACU特異性結(jié)合來穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄本表達(dá)[18]。間接m6A識別酶包括胰島素樣生長因子2結(jié)合蛋白(IGF2BP1～3)、異質(zhì)核核糖核蛋白(HNRNPC/G/a2b1)和真核起始因子3(eIF3)。這些識別酶無法特異性識別m6A修飾,而是被m6A修飾誘導(dǎo)打開自身的RNA結(jié)合基序,通過增加對RNA的親和力來影響RNA蛋白質(zhì)相互作用發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,這種機制被稱為“m6A開關(guān)”[19]。此外,IGF2BP3除通過GGACU基序直接識別m6A-mRNA以增強mRNA的穩(wěn)定性外,還通過“m6A開關(guān)”機制進(jìn)行調(diào)控[20]。因此,識別酶的作用機制復(fù)雜多樣,還需要進(jìn)一步探索和研究。RNA甲基化m6A修飾的研究早期主要集中在腫瘤方面,隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,其在各種疾病中的生物學(xué)功能得到廣泛關(guān)注。近年來,m6A修飾在眼部疾病中的作用開始受到關(guān)注。

2 m6A甲基化與眼表疾病

2.1 真菌性角膜炎真菌性角膜炎是一種由機會性病原真菌感染引起的角膜病變,可嚴(yán)重?fù)p害視力,同時,由于糖皮質(zhì)激素與抗生素的濫用,其發(fā)病率持續(xù)增加[21-22]。近來,有研究發(fā)現(xiàn),在真菌性角膜炎小鼠模型的病變角膜組織中m6A修飾水平顯著升高,經(jīng)m6A-RNA免疫沉淀(Me-RIP)微陣列雜交分析發(fā)現(xiàn),存在1137個有差異的m6A-mRNA,其中780個顯著高甲基化,并且METTL3是介導(dǎo)病變角膜組織mRNA高甲基化修飾的主要修飾酶[23]。京都基因與基因組百科全書(KEGG)結(jié)果分析顯示,m6A修飾顯著升高的mRNA主要富集在磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(PI3K-Akt)通路,該通路不僅參與微生物的感染和致病過程,在角膜相關(guān)疾病中也發(fā)揮重要作用[24-25];隨后,進(jìn)一步實驗證實,病變角膜組織中的PI3K-Akt信號通路蛋白被激活[24-25]。綜上所述,METTL3可能通過上調(diào)PI3K-Akt通路mRNA的m6A修飾來激活該通路,進(jìn)而參與真菌性角膜炎的發(fā)病過程。

2.2 翼狀胬肉翼狀胬肉是從球結(jié)膜向角膜侵犯的一種三角形纖維血管贅生物,可覆蓋至瞳孔區(qū)并嚴(yán)重影響患者視力[26]。Jiang等[27]研究顯示,翼狀胬肉中的m6A水平較正常結(jié)膜組織顯著降低,且m6A甲基化酶METTL3表達(dá)顯著下調(diào);而通過整合m6A-RNA免疫沉淀高通量測序(MeRIP-seq)和RNA高通量測序(RNA-seq)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)了87個差異表達(dá)的含m6A甲基化差異峰的mRNA。利用生物信息學(xué)分析技術(shù)從中篩選了與翼狀胬肉發(fā)育最相關(guān)的5個關(guān)鍵基因包括DSP、MXRA5、ARHGAP35、TMEM43和OLFML2A,以及2個信號通路包括Hippo通路、Notch通路;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),METTL3下調(diào)導(dǎo)致的m6A修飾水平降低可能是翼狀胬肉發(fā)生發(fā)展的一個重要原因,雖然利用生物信息學(xué)分析了潛在下游靶標(biāo)和信號通路,但具體機制仍待進(jìn)一步研究證實。

2.3 角膜損傷眾所周知,角膜緣干細(xì)胞對于維持角膜再生和損傷修復(fù)具有重要意義[28],有研究發(fā)現(xiàn),m6A甲基化可以調(diào)控角膜干細(xì)胞的分化,METTL3發(fā)揮關(guān)鍵m6A修飾調(diào)控作用[29]。首先,利用角膜緣干細(xì)胞METTL3特異性條件敲除小鼠建立堿燒傷模型,觀察到METTL3敲除小鼠的角膜損傷修復(fù)能力明顯增強。進(jìn)一步聯(lián)合高通量測序與生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn),神經(jīng)母細(xì)胞分化相關(guān)蛋白(ANHAK)和DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子4樣蛋白(DDIT4)是METTL3的下游靶標(biāo)。抑制ANHAK表達(dá)可以上調(diào)內(nèi)源性c-Myc從而誘導(dǎo)角膜多能干細(xì)胞的產(chǎn)生[30];而DDIT4與間充質(zhì)干細(xì)胞的分化潛能直接相關(guān)[31]。綜上所述,METTL3可能通過調(diào)節(jié)AHNAK和DDIT4的m6A修飾水平干預(yù)其表達(dá),從而影響角膜緣干細(xì)胞的增殖、分化和遷移來參與角膜損傷修復(fù)。

3 m6A甲基化與青光眼

青光眼是由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)功能異常導(dǎo)致的以進(jìn)行性視力喪失為特征的神經(jīng)退行性疾病,維持RGCs樹突分支結(jié)構(gòu)對延緩青光眼引發(fā)的RGCs退行性病變具有重要意義[32]。Niu等[33]觀察到發(fā)育小鼠的RGCs呈現(xiàn)m6A修飾高水平表達(dá),且m6A識別酶YTHDF2在RGCs中高表達(dá),敲除YTHDF2可顯著增加RGCs樹突分支,改善小鼠視力,同時減輕急性高眼壓導(dǎo)致的RGCs樹突收縮和神經(jīng)元損失。進(jìn)一步研究揭示,YTHDF2可通過下調(diào)熱休克蛋白A12A(HSPA12A)和免疫球蛋白超家族富含亮氨酸重復(fù)蛋白2(ISLR2)的表達(dá),負(fù)向調(diào)節(jié)RGCs樹突的分支形成和結(jié)構(gòu)維持[33]。因此,YTHDF2在青光眼中可能具有視網(wǎng)膜毒性作用。此外,Liu等[34]通過兔青光眼濾過術(shù)(GFS)模型證明,METTL3/m6A-Smad3軸的激活可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)異常積累、Tenon囊成纖維細(xì)胞過度增殖,進(jìn)而導(dǎo)致患者術(shù)后瘢痕形成。因此,m6A甲基化可以作為降低GFS術(shù)后瘢痕形成的新靶點。

4 m6A甲基化與白內(nèi)障

白內(nèi)障是全球主要的致盲性眼病,給家庭和社會造成了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[35]。因此,白內(nèi)障發(fā)病機制的防治研究具有重要意義。近年來,探討m6A修飾在白內(nèi)障形成過程中的作用機制成為新興研究熱點。

4.1 年齡相關(guān)性白內(nèi)障年齡相關(guān)性白內(nèi)障(ARC)是白內(nèi)障中最常見的類型,包括皮質(zhì)型白內(nèi)障(ARCC)、核型白內(nèi)障和后囊下白內(nèi)障,其中ARCC最為多見。Li等[36]采用MeRIP-seq技術(shù)探究了ARCC患者的晶狀體上皮細(xì)胞中(LECs)環(huán)狀RNAs(circRNAs)的m6A修飾組學(xué),結(jié)果發(fā)現(xiàn),ARCC中,circRNAs的總m6A豐度較對照組顯著降低,同時m6A修飾高度富集的circRNAs表達(dá)水平明顯降低;隨后對m6A相關(guān)酶進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn),甲基轉(zhuǎn)移酶(METTL14、WTAP)及去甲基化酶ALKBH5的mRNA表達(dá)均顯著上調(diào),而FTO基因和METTL3基因表達(dá)未見顯著變化;進(jìn)一步結(jié)合差異m6A-circRNAs和差異表達(dá)circRNAs的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),m6A-circRNAs與DNA損傷修復(fù)和自噬通路密切有關(guān)。綜上所述,在ARCC的LECs中,ALKBH5表達(dá)上調(diào)可能改變晶狀體基因組的m6A修飾圖譜,同時,m6A-circRNAs可能調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)和自噬相關(guān)基因的表達(dá)來參與ARCC的發(fā)生發(fā)展過程。

4.2 糖尿病性白內(nèi)障糖尿病性白內(nèi)障(DC)由糖尿病引起,高葡萄糖(HG)引起的LECs凋亡和代謝紊亂是DC重要的發(fā)病機制[37]。因此,為了深入探討DC的發(fā)病機制,Yang等[38]利用MeRIP-Seq技術(shù)在HG誘導(dǎo)DC體外細(xì)胞模型中揭示了m6A-mRNA修飾圖譜,并且在DC組織和HG誘導(dǎo)的體外細(xì)胞模型中,m6A修飾水平升高主要與METTL3表達(dá)上調(diào)有關(guān),敲除METTL3可逆轉(zhuǎn)HG誘導(dǎo)的LECs凋亡。進(jìn)一步MeRIP-PCR實驗也證實了細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)是METTL3發(fā)揮功能調(diào)控的下游靶基因。綜上,上調(diào)的METTL3可能通過增加ICAM-1 mRNA 3’UTR的m6A修飾來穩(wěn)定其蛋白表達(dá)水平,從而促進(jìn)HG誘導(dǎo)的LECs凋亡,導(dǎo)致DC的發(fā)生。

4.3 高度近視白內(nèi)障高度近視指近視超過6.00 D或者眼軸長度≥26 mm,是核型白內(nèi)障早發(fā)的重要危險因素[39]。此前,有研究證實,DNA甲基化修飾介導(dǎo)的抗氧化基因表達(dá)下調(diào)能夠?qū)е赂叨冉暟變?nèi)障(HMC)的發(fā)生[40]。近期,有研究探討了RNA甲基化m6A修飾在HMC中的作用機制[41-42]。首先,該團(tuán)隊利用MeRIP-seq技術(shù)檢測并對比了HMC與ARC患者LECs中全轉(zhuǎn)錄組的m6A修飾位點,結(jié)果發(fā)現(xiàn),HMC中,m6A修飾的峰數(shù)量顯著增加,并且主要富集在3’UTR、編碼序列起始密碼子和終止密碼子附近。同時,還檢測到METTL14表達(dá)上調(diào),而METTL3和FTO、ALKBH5表達(dá)下調(diào)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn),COL6A3、CHI3L1、PXDN為潛在下游靶標(biāo),其中,CHI3L1編碼的YKL-40蛋白在細(xì)胞增殖、遷移、分化和組織重塑中發(fā)揮重要作用。總的來說, METTL14、FTO和ALKBH5三者聯(lián)合調(diào)控CHI3L1的m6A修飾水平,進(jìn)而影響YKL-40蛋白的功能表達(dá),嚴(yán)重影響細(xì)胞外基質(zhì)的組成從而導(dǎo)致HMC的發(fā)生。

5 m6A甲基化與視網(wǎng)膜疾病

5.1 缺氧導(dǎo)致的視網(wǎng)膜新生血管性疾病缺氧引起的視網(wǎng)膜病理性血管生成是多種視網(wǎng)膜血管疾病的重要病理基礎(chǔ)[43]。研究發(fā)現(xiàn),無論是在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)離體模型中,還是在小鼠中,缺氧均可引起m6A水平升高和METTL3表達(dá)升高[44]。在上述兩種模型中敲除METTL3后發(fā)現(xiàn),METTL3可在體外促進(jìn)HUVECs活力、增殖和遷移,并在體內(nèi)促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管形成;另外,Wnt信號通路成員LRP6和DVL1是METTL3的下游靶標(biāo)。METTL3可以增加LRP6和DVL1的m6A修飾水平,并依賴YTHDF1促進(jìn)其翻譯,從而參與病理性血管生成。因此,通過調(diào)節(jié)m6A甲基化干預(yù)血管穩(wěn)態(tài)對預(yù)防病理性血管生成具有重要意義。

5.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥,其特征是視網(wǎng)膜血管生成、滲漏和缺血,嚴(yán)重危害人類健康[45]。目前,m6A甲基化可以從多個機制參與DR的發(fā)生發(fā)展。視網(wǎng)膜血管周細(xì)胞可維持血管穩(wěn)定性,其功能障礙是DR早期階段的病理標(biāo)志[46]。研究發(fā)現(xiàn),在體外HG誘導(dǎo)的周細(xì)胞和DR小鼠模型的視網(wǎng)膜血管中,METTL3表達(dá)上調(diào)可增加下游PKC-η、FAT4和PDGFRA mRNA的m6A修飾,并依賴YTHDF2促進(jìn)其降解,從而導(dǎo)致周細(xì)胞功能障礙和視網(wǎng)膜血管并發(fā)癥[47]。因此,抑制METTL3依賴的m6A甲基化可預(yù)防DR進(jìn)展。此外,還有研究通過微陣列分析發(fā)現(xiàn),賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶1(KAT1)在糖尿病小鼠視網(wǎng)膜組織中表達(dá)顯著下調(diào),而KAT1表達(dá)上調(diào)可以乙?；揎梇THDF2啟動子,激活其轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)而促使m6A-ITGB1 mRNA降解,抑制視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)活力以及新生血管形成,進(jìn)而加速了DR進(jìn)展[48]。也有研究從炎癥機制的角度對DR進(jìn)行探究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在HG處理的小膠質(zhì)細(xì)胞中,ALKBH5可通過下調(diào)抗炎因子A20的m6A修飾參與調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥過程,進(jìn)而延緩DR進(jìn)展[49]。這些研究揭示了m6A修飾在DR中的關(guān)鍵作用,為DR的發(fā)病機制和臨床干預(yù)提供了新見解。

5.3 視網(wǎng)膜色素變性視網(wǎng)膜色素變性(RP)是一種遺傳性、營養(yǎng)不良性視網(wǎng)膜退行性變,與視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致的光感受器細(xì)胞凋亡和壞死有關(guān)[50-51]。Yin等[52]研究發(fā)現(xiàn),METTL14可上調(diào)m6A修飾,并依賴YTHDF2抑制微管相關(guān)蛋白2(MAP2)的表達(dá)減少,其與RP致病基因NEUROD1直接相互作用以維持RPE的緊密連接,抑制其凋亡,最終延緩RP的進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)顯示,METTL14/YTHDF2/MAP2/NEUROD1軸可作為RP的有效治療策略。

6 m6A甲基化與葡萄膜疾病

6.1 葡萄膜炎葡萄膜炎是一種累及虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜及其血管的炎癥性疾病。流行病學(xué)統(tǒng)計顯示,約25%的不可逆失明是由葡萄膜炎及其并發(fā)癥引起的[53]。Zhou等[54]在葡萄膜炎小鼠模型和細(xì)胞炎癥模型中發(fā)現(xiàn),m6A識別酶YTHDC1在視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào),敲除YTHDC1可明顯抑制促炎表型(M1型)小膠質(zhì)細(xì)胞極化和遷移。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子誘發(fā)視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng),同時,隨著它的遷移,炎癥細(xì)胞被募集到視網(wǎng)膜,進(jìn)一步加劇視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng),導(dǎo)致葡萄膜炎惡化[55-57]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),具有抑制小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥作用的沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)是YTHDC1的下游靶標(biāo)[58]?？偟膩碚f,抑制YTHDC1可使m6A-SIRT1穩(wěn)定性降低且表達(dá)下調(diào),從而激活M1型小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)而加劇炎癥反應(yīng)。該研究首次闡明了YTHDC1在M1型小膠質(zhì)細(xì)胞激活中的關(guān)鍵作用,通過介導(dǎo)m6A-SIRT1表達(dá)參與葡萄膜炎的炎癥過程。

6.2 m6A甲基化與Graves眼病Graves眼病(GO)作為Graves病患者最重要的甲狀腺外表現(xiàn),是一種主要累及眼眶脂肪組織及眼外肌(EOMs)的慢性炎癥性疾病,可導(dǎo)致眼動和眼瞼閉合障礙、視神經(jīng)壓迫,甚至視力喪失[59]。Zhu等[60]研究發(fā)現(xiàn),在GO患者的EOMs中表達(dá)上調(diào)的WTAP基因可上調(diào)m6A修飾水平,進(jìn)而通過激活的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)相關(guān)基因與信號通路,增加IL-6、IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá)以促進(jìn)EOMs中成纖維細(xì)胞增殖分化,從而參與GO進(jìn)展[61],該研究提示,m6A修飾在全身疾病相關(guān)的眼部病變中也具有重要的調(diào)控作用,為進(jìn)一步探究全身疾病相關(guān)眼部病變的發(fā)病機制提供了新思路。

7 m6A甲基化與眼部腫瘤

7.1 眼部黑色素瘤眼部黑色素瘤(OM),包括葡萄膜黑色素瘤(UM)和結(jié)膜黑色素瘤(CM),是成人最常見的原發(fā)性眼部腫瘤,復(fù)發(fā)率高,預(yù)后差[62]。一項關(guān)于m6A甲基化與UM的生物信息學(xué)研究表明,m6A修飾相關(guān)酶的表達(dá)與UM的預(yù)后和惡性程度密切相關(guān)[63]。Jia等[64]在人OM樣本中驗證了m6A修飾豐度較正常對照樣本顯著降低,同時發(fā)現(xiàn),其主要受到METTL3和ALKBH5的調(diào)控。隨后經(jīng)Me-RIP-seq和RNA-seq確定了下游靶標(biāo)為HINT2基因,并且m6A-HINT2 mRNA依賴于YTHDF1的調(diào)控促進(jìn)腫瘤抑制因子HINT2的翻譯,達(dá)到抑制OM生長和遷移的作用。此外,Hao等[65]研究證實,ALKBH5通過發(fā)揮去甲基化酶活性降低叉頭框轉(zhuǎn)錄因子M1(FOXM1) mRNA的m6A修飾水平,增加其穩(wěn)定性以上調(diào)其表達(dá),進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲以及誘導(dǎo)腫瘤間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化,促進(jìn)UM進(jìn)展。類似的,Yu等[66]研究發(fā)現(xiàn),YTHDF2在OM中可充當(dāng)癌基因,可被H3K18la激活發(fā)生組蛋白乳酸化促進(jìn)轉(zhuǎn)錄增加,進(jìn)而通過與PER1和TP53的m6A位點結(jié)合促進(jìn)其降解導(dǎo)致OM的發(fā)生。然而,也有研究表明,在UM中上調(diào)的METTL3通過靶向c-Met參與Akt信號通路,促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)以促進(jìn)UM的增殖、遷移和侵襲過程[67]。He等[68]研究也發(fā)現(xiàn),上調(diào)的m6A修飾BACE2/TMEM38B軸觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣釋放加速了OM的發(fā)生?？傊?m6A修飾與眼部黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),有望成為OM分子治療新的潛在靶點。

7.2 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)是兒童期最常見的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤,目前普遍認(rèn)為由抑癌基因RB1的2個等位基因突變引起,具有高度侵襲性,嚴(yán)重危害患兒的生命安全[69-70]。Zhang等[71]研究發(fā)現(xiàn),上調(diào)METTL3可通過激活PI3K/Akt/mTOR /P70S6K/4EBP1信號通路促進(jìn)RB細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,而低表達(dá)METTL3可明顯抑制RB細(xì)胞的生物行為。該研究為m6A甲基化修飾在RB進(jìn)展中提供了新見解,并為治療RB提供新的分子靶標(biāo)。

8 結(jié)束語

本文主要闡述了RNA甲基化m6A修飾對眼部疾病的調(diào)控,包括眼表疾病、白內(nèi)障、青光眼、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜疾病和眼部腫瘤疾病,但是否參與其他眼部疾病的調(diào)控仍有待進(jìn)一步研究?，F(xiàn)有研究提示,m6A可作為腫瘤治療的切入點控制癌癥進(jìn)展,在治療中發(fā)揮重要作用,雖然目前尚無m6A甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,但FTO抑制劑已在體外和癌癥動物模型中顯示出有希望的抗癌作用。因此,隨著對眼部疾病發(fā)病機制以及m6A修飾靶向治療的深入研究,m6A修飾也有望成為治療眼部相關(guān)疾病的新靶點,為眼部疾病的防治提供新思路。