徐麗娟,張 燊,何 帆(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心,重慶 400010)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是以稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素水平和卵巢多囊樣改變?yōu)榕R床特征,常發(fā)生胰島素抵抗和脂代謝紊亂的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病。育齡期女性的PCOS患病率約6%[1-2]。由于稀發(fā)排卵或無排卵,PCOS患者常發(fā)生不孕。部分PCOS患者因誘導(dǎo)排卵多個(gè)周期未孕或合并其他不孕因素,需進(jìn)行體外受精(in vitro fertilization,IVF)-胚胎移植(embryo transfer,ET)助孕。PCOS患者的IVF周期臨床妊娠率和活產(chǎn)率與非PCOS患者相似,但獲卵數(shù)增多,受精率降低,且發(fā)生卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)、流產(chǎn)、極早產(chǎn)、妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[3-5]。文獻(xiàn)報(bào)道,在IVF助孕前給予藥物預(yù)處理可能改善PCOS患者的妊娠結(jié)局。本文對(duì)相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 口服避孕藥

PCOS患者的血清黃體生成素(LH)和雄激素水平常升高。與無高雄激素血癥的PCOS患者和非PCOS患者相比,有高雄激素血癥的PCOS患者的流產(chǎn)率顯著升高,活產(chǎn)率顯著降低[6]。無高雄激素血癥的PCOS患者與非PCOS患者相比,臨床妊娠率和累積活產(chǎn)率更高,且流產(chǎn)率和早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病等不良圍產(chǎn)期結(jié)局的發(fā)生率相似[7]。口服避孕藥能降低雄激素水平,在IVF周期啟動(dòng)前應(yīng)用口服避孕藥可能改善PCOS患者的IVF結(jié)局。

一項(xiàng)回顧性研究納入了208例在IVF助孕前服用口服避孕藥預(yù)處理和292例未服用口服避孕藥的PCOS患者[8]。該研究結(jié)果顯示,口服避孕藥預(yù)處理組1(服用時(shí)間≥3個(gè)周期)患者的新鮮周期臨床妊娠率[64.4%(87/135)vs. 41.8%(132/316)]、累積臨床妊娠率[83.6%(107/128)vs. 66.4%(194/292)]均顯著高于未服用口服避孕藥組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),提示口服避孕藥預(yù)處理可能改善卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量;著床率[38.6%(156/404)vs. 25.4%(267/1 052)]、單胎小于胎齡兒發(fā)生率[1.6%(1/62)vs. 5.6%(4/71)]低于未服用口服避孕藥組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);每移植周期的流產(chǎn)率低于未服用口服避孕藥組[16.1%(19/118)vs. 20.2%(39/193)],但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。然而,口服避孕藥預(yù)處理組2(服用時(shí)間≤2個(gè)周期)患者的著床率[24.1%(76/315)vs. 25.4%(267/1052)]、新鮮周期臨床妊娠率[42.7%(38/89)vs. 41.8%(132/316)]和流產(chǎn)率[22.4%(13/58)vs. 20.2%(39/193)]與未服用口服避孕藥組相比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示口服避孕藥預(yù)處理的時(shí)間長短影響結(jié)局,連續(xù)服用口服避孕藥≥3個(gè)周期可有效改善PCOS患者的妊娠結(jié)局。

Wei等[9]開展的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),口服避孕藥預(yù)處理(服用時(shí)間為21～25 d)可能顯著降低PCOS患者的新鮮周期臨床妊娠率(48.8%vs. 63.6%,RR=0.77,95%CI=0.66～0.89)和活產(chǎn)率(36.1%vs. 48.1%,RR=0.75,95%CI=0.61～0.92),但不影響凍胚移植(frozen embryo transfer,FET)周期的臨床妊娠率,加之口服避孕藥預(yù)處理組患者的hCG日子宮內(nèi)膜厚度顯著低于對(duì)照組(未進(jìn)行藥物預(yù)處理的PCOS患者)[(11.2±2.0) mmvs.(9.9±2.0) mm],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),提示口服避孕藥預(yù)處理可能降低子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性;口服避孕藥預(yù)處理組的FET周期流產(chǎn)率顯著高于對(duì)照組(27.7%vs. 13.0%,P=0.004),活產(chǎn)率顯著降低(49.4%vs. 60.2%,P=0.06),結(jié)合人絨毛膜促性腺激素(hCG)日LH水平降低來分析,口服避孕藥預(yù)處理可能降低卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量。然而,口服避孕藥預(yù)處理組患者的睪酮水平和合并男性因素的周期比例顯著高于對(duì)照組,這些因素也可能降低臨床妊娠率和活產(chǎn)率?？诜茉兴庮A(yù)處理組患者的中重度OHSS發(fā)生率低于對(duì)照組[3.7%(33/902)vs. 4.6%(15/323)],但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.321);兩組患者獲卵數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(14.1±6.0)個(gè)vs. (14.5±5.7)個(gè),P=0.251]。Xu等[10]開展的回顧性研究也發(fā)現(xiàn),口服避孕藥預(yù)處理組(服用時(shí)間為25 d)患者的新鮮周期活產(chǎn)率[50.5%(270/535)vs. 59.4%(98/165),P=0.045]和子宮內(nèi)膜厚度[10 mm(9～12 mm)vs. 11 mm(10～13 mm),P<0.001]顯著低于對(duì)照組(未接受口服避孕藥預(yù)處理的PCOS患者),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與對(duì)照組比較,口服避孕藥預(yù)處理組患者的臨床妊娠率[60.0%(321/535)vs. 67.9%(112/165),P=0.069]、累積活產(chǎn)率[63.0%(491/779)vs. 66.7%(164/246),P=0.300]降低不明顯,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示口服避孕藥預(yù)處理組患者的新鮮周期活產(chǎn)率和臨床妊娠率降低的主要原因可能是子宮內(nèi)膜容受性受損。與對(duì)照組比較,口服避孕藥預(yù)處理組患者的流產(chǎn)率輕度升高[9.5%(51/535)vs. 8.5%(14/165)],但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.685)。

目前,口服避孕藥預(yù)處理能否改善PCOS患者的IVF結(jié)局存在較大爭議。前述研究結(jié)果中,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的主要原因可能在于口服避孕藥預(yù)處理的療程和停藥時(shí)機(jī)不同。如果口服避孕藥預(yù)處理的用藥時(shí)間短于2個(gè)周期,患者不能獲益。因口服避孕藥可能對(duì)子宮內(nèi)膜容受性造成不良影響,建議在停用口服避孕藥適當(dāng)時(shí)間后再啟動(dòng)IVF周期。

2 二甲雙胍

約70%的PCOS患者存在胰島素抵抗[11]。與胰島素水平正常的PCOS患者相比,合并胰島素抵抗者的卵母細(xì)胞體外成熟周期的胚胎著床率顯著降低[12]。有學(xué)者認(rèn)為,胰島素抵抗可以通過升高雄激素水平,對(duì)子宮內(nèi)膜功能及著床的環(huán)境產(chǎn)生影響,可能增加新鮮胚胎移植周期的晚期流產(chǎn)和巨大兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。作為胰島素增敏劑,二甲雙胍可能改善PCOS患者的IVF結(jié)局。2018年11月,歐洲人類生殖和胚胎學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的《2018年多囊卵巢綜合征評(píng)估與管理國際循證指南》推薦PCOS患者在啟動(dòng)IVF周期前用二甲雙胍預(yù)處理或在控制性促排卵時(shí)加用二甲雙胍[14]。此外,二甲雙胍可能增加PCOS患者子宮內(nèi)膜同源框基因(HOXA10)、整合素β3(ITGB3)水平的表達(dá),改善患者子宮內(nèi)膜容受性[15]。

Wu等[16]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,二甲雙胍可顯著降低PCOS患者的OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[OR=0.43,95%CI=0.24～0.78,11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),947例患者],與對(duì)照組(僅使用安慰劑的PCOS患者)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但二甲雙胍組與對(duì)照組患者臨床妊娠率、活產(chǎn)率和流產(chǎn)率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);體重指數(shù)≥26 kg/m2亞組中,二甲雙胍組患者的臨床妊娠率顯著升高(OR=1.71,95%CI=1.12～2.60,6項(xiàng)RCT,482例患者),與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),活產(chǎn)率呈升高趨勢但與對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.55,95%CI0.96～2.49,P>0.05,4項(xiàng)RCT,386例患者)。TSO等[17]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也報(bào)道,二甲雙胍組患者的OHSS發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(使用安慰劑或未用藥的患者)(RR=0.46,95%CI=0.29～0.72,11項(xiàng)RCT,1 091例患者),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但流產(chǎn)率與對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.86,95%CI=0.56～1.32,P>0.05,8項(xiàng)RCT,821例患者);激動(dòng)劑長方案亞組中,二甲雙胍組患者的臨床妊娠率顯著升高(RR=1.32,95%CI=1.08～1.63,10項(xiàng)RCT,915例患者),與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但二甲雙胍組與對(duì)照組患者活產(chǎn)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.30,95%CI=0.94～1.79,P>0.05,6項(xiàng)RCT,651例患者);拮抗劑方案亞組中,由于納入RCT的數(shù)量少且樣本量小,不能確定二甲雙胍能否改善臨床妊娠率和活產(chǎn)率。

二甲雙胍可降低PCOS患者的OHSS發(fā)生率。目前,尚不清楚二甲雙胍能否提高PCOS患者的IVF臨床妊娠率和活產(chǎn)率,以及能否降低流產(chǎn)率。對(duì)于體重指數(shù)≥26 kg/m2以及使用激動(dòng)劑長方案促排卵者,二甲雙胍可提高臨床妊娠率,但能否改善活產(chǎn)率還有待以后開展RCT進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

3 肌醇

作為一種天然分子,肌醇是有9種異構(gòu)體的飽和環(huán)狀多元醇,其中最重要的為肌肉肌醇和D-手性肌醇。肌肉肌醇與D-手性肌醇具有不同的功能,肌肉肌醇主要參與細(xì)胞葡萄糖攝取,故其水平在葡萄糖利用率高的組織中升高,如卵巢、心和腦;而在糖原儲(chǔ)存量多的組織,如肝和肌肉,D-手性肌醇水平高。肌肉肌醇是卵泡刺激素(FSH)的第二信使,在卵母細(xì)胞成熟中發(fā)揮重要作用[18]。D-手性肌醇可抑制顆粒細(xì)胞芳香化酶的表達(dá),從而增加卵泡的雄激素分泌[19]。文獻(xiàn)報(bào)道,合并胰島素抵抗和高胰島素血癥的PCOS患者的卵泡液肌肉肌醇與D-手性肌醇的比值為0.2∶1,而健康女性為100∶1[20]。因此,肌肉肌醇預(yù)處理可能改善PCOS患者的IVF結(jié)局。

2017年發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn),盡管缺乏有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異,肌肉肌醇預(yù)處理可能提高PCOS患者的卵母細(xì)胞MⅡ率(OR=2.21,95%CI=0.83～5.89,4項(xiàng)RCT,2 302枚卵母細(xì)胞)、優(yōu)質(zhì)胚胎率(OR=1.62,95%CI=0.39～6.71,3項(xiàng)RCT,764枚胚胎)和臨床妊娠率(OR=1.28,95%CI=0.87～1.89,3項(xiàng)RCT,471例患者)[21]。另一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn),肌肉肌醇預(yù)處理可顯著減少PCOS患者的IVF周期促性腺激素(Gn)用量(MD=-493.66,95%CI=-582.76～-404.56,5項(xiàng)RCT,600例患者)和Gn使用時(shí)間(MD=-0.71,95%CI=-1.12～-0.30,6項(xiàng)RCT,629例患者)[22]。2019年,Mendoza等[23]開展的多中心RCT納入了60例行單精子卵胞漿內(nèi)注射的PCOS患者,研究組、對(duì)照組患者分別服用肌肉肌醇550 mg+D-手性肌醇150 mg(3.6∶1)、肌肉肌醇550 mg+D-手性肌醇13.8 mg(40∶1)預(yù)處理,結(jié)果顯示,研究組患者的臨床妊娠率[65.5%(19/29)vs. 25.9%(7/27),P=0.003]和活產(chǎn)率[55.2%(16/29)vs. 14.8%(4/27),P=0.002]顯著高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但兩組患者的MⅡ卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)以及胰島素水平、睪酮水平、血糖水平和HOMA指數(shù)改善情況相似,提示高劑量D-手性肌醇可能有利于胚胎著床。一項(xiàng)RCT比較了接受肌肉肌醇(1次2 g,1日2次)與二甲雙胍(1次0.85 g,1日2次)預(yù)處理的PCOS患者的IVF結(jié)局,發(fā)現(xiàn)肌肉肌醇組患者的受精率[71%(40%～100%)vs. 47%(0%～87%),P<0.001]、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)[3個(gè)(0～15個(gè))vs. 2個(gè)(0～18個(gè)),P=0.04]和臨床妊娠率[36%(18/50)vs. 18%(9/50),P=0.04]顯著高于二甲雙胍組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但兩組患者OHSS發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10%(5/50)vs. 20%(10/50),P=0.07][24]。

肌肉肌醇預(yù)處理可顯著減少PCOS患者的IVF周期Gn用量和Gn使用時(shí)間,可能改善卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量,并提高臨床妊娠率,但尚需進(jìn)一步開展RCT加以證實(shí)或否定。肌肉肌醇聯(lián)合高劑量D-手性肌醇預(yù)處理的臨床妊娠率和活產(chǎn)率顯著高于低劑量D-手性肌醇。使用肌肉肌醇預(yù)處理的PCOS患者的IVF結(jié)局可能優(yōu)于二甲雙胍。

4 生長激素(GH)

GH是腺垂體分泌的多肽激素,在卵巢卵泡發(fā)育和類固醇激素合成中發(fā)揮重要作用[25]。PCOS患者的血清GH水平較年齡和體重匹配的月經(jīng)周期規(guī)律的健康女性顯著降低[26]。PCOS患者對(duì)生長激素釋放激素(GHRH)的反應(yīng)性較月經(jīng)正常的健康女性顯著降低,且在控制性促排卵中常用的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑會(huì)抑制GHRH上調(diào)的GH分泌[27]。因此,GH預(yù)處理或在控制性促排卵(特別是激動(dòng)劑方案)期間添加GH可能改善PCOS患者的IVF結(jié)局。

目前,尚未檢索到PCOS患者在IVF助孕前應(yīng)用GH預(yù)處理的文獻(xiàn)。一項(xiàng)RCT探索了在拮抗劑方案促排卵期間加用GH對(duì)PCOS患者IVF結(jié)局的影響,發(fā)現(xiàn)與未加用GH的PCOS患者相比,加用GH可顯著降低PCOS患者卵泡液和血清的氧化應(yīng)激水平,增加正常受精的卵母細(xì)胞數(shù)[(8.8±4.8)個(gè)vs. (6.5±4.6)個(gè)]和卵裂期胚胎數(shù)[(6.3±4.5)個(gè)vs. (4.3±3.1)個(gè)],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);可能因樣本量小,GH對(duì)著床率[36.8%(32/87)vs. 29.2%(26/89)]和臨床妊娠率[54.0%(27/50)vs. 42.0%(21/50)]的改善效果不明顯,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[28]。

5 維生素D

維生素D是一種脂溶性維生素,可通過調(diào)節(jié)鈣磷代謝維持骨骼健康,其水平與女性生殖功能密切相關(guān)。PCOS患者的血清25-羥維生素D水平與體重指數(shù)、體脂和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān);卵泡液維生素D水平低于非PCOS患者,且超重者較體重正常者降低更顯著;維生素D受體在卵巢顆粒細(xì)胞的表達(dá)也低于非PCOS患者[29]。補(bǔ)充維生素D可顯著降低PCOS患者的血清抗米勒管激素、胰島素、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平以及穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)[30]。Ozkan等[31]報(bào)道,女性血清和卵泡液維生素D水平越高,IVF-ET周期臨床妊娠的可能性越大。

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了305例患有PCOS和胰島素抵抗且首次行IVF或卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射的不孕癥患者,根據(jù)血清25-羥維生素D水平(≥20 ng/ml為正常)以及在控制性促排卵前是否進(jìn)行治療分為1組(缺乏但未治療,n=80)、2組(正常,n=35)、3組(治療后正常,n=88)和4組(治療后仍缺乏,n=102),結(jié)果顯示,2組、3組患者的著床率[49.0%(24/49)、49.1%(55/112)]、臨床妊娠率[65.2%(15/23)、66.7%(38/57)]顯著高于1組[著床率:8.5%(9/106)、臨床妊娠率:19.3%(11/57)]、4組[著床率:14.3%(18/126)、臨床妊娠率:23.5%(16/68)],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且血清25-羥維生素D水平與著床率、臨床妊娠率呈正相關(guān)(P<0.01);2組、3組患者的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)[(10.6±5.2)、(7.6±4.1)個(gè)]顯著高于1組[(2.8±2.5)個(gè)]、4組[(4.8±3.3)個(gè)],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[32]。上述研究結(jié)果提示,補(bǔ)充維生素D能改善合并胰島素抵抗的PCOS患者的胚胎質(zhì)量,并顯著提高著床率和臨床妊娠率。然而,尚未檢索到報(bào)道活產(chǎn)情況的相關(guān)文獻(xiàn)。目前,一項(xiàng)以首次胚胎移植后活產(chǎn)作為主要結(jié)局的多中心雙盲、安慰劑對(duì)照RCT正在開展[33]。

6 結(jié)語

在IVF助孕前使用口服避孕藥、二甲雙胍、肌醇、GH或維生素D預(yù)處理,或在控制性促排卵期間應(yīng)用上述藥物,能改善PCOS患者的IVF結(jié)局。3個(gè)周期以上的口服避孕藥預(yù)處理可提高PCOS患者的IVF周期臨床妊娠率和累積臨床妊娠率;口服避孕藥預(yù)處理時(shí)間短于2個(gè)周期時(shí),患者不能獲益。服用二甲雙胍可降低PCOS患者的IVF周期OHSS發(fā)生率,提高體重指數(shù)≥26 kg/m2以及使用激動(dòng)劑長方案促排卵者的臨床妊娠率。肌肉肌醇預(yù)處理可減少PCOS患者的IVF周期Gn用量和Gn使用時(shí)間,可能改善卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量,并提高臨床妊娠率。在拮抗劑方案促排卵期間加用GH可降低PCOS患者卵泡液和血清的氧化應(yīng)激水平,并增加正常受精的卵母細(xì)胞數(shù)和卵裂期胚胎數(shù)。補(bǔ)充維生素D可改善合并胰島素抵抗的PCOS患者的胚胎質(zhì)量,并提高著床率和臨床妊娠率。