徐婷,張存泰

1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,武漢 430030;2.血管衰老教育部重點實驗室

據(jù)第七次全國人口普查數(shù)據(jù)顯示,2020年我國60周歲及以上人口超2.6億,65歲及以上老年人占總?cè)丝诒壤呀?jīng)達(dá)到13.5%,預(yù)計2030年,我國人口將達(dá)到14.6億,而65歲以上人口將占總?cè)丝诘?6%[1]。我國在未來將面臨人口增長和老齡化的問題。免疫系統(tǒng)隨著衰老而逐漸衰退,即免疫衰老(immunosenescence),其在許多與年齡相關(guān)的疾病中發(fā)揮著重要作用,特別是神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病和新型冠狀病毒感染[2]。免疫系統(tǒng)的變化不是永久性的,其可受營養(yǎng)干預(yù)的影響[3]。重視免疫衰老,尤其是營養(yǎng)對免疫衰老的影響對于預(yù)防和治療疾病、增加老年人群的健康壽命具有重要意義。

1 老年人健康問題的主要根源之一是免疫衰老

衰老是一種普遍的生物現(xiàn)象,影響人體幾乎所有細(xì)胞和器官系統(tǒng),導(dǎo)致漸進性的功能損害和內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡[4]。免疫系統(tǒng)是衰老過程中最容易失調(diào)的系統(tǒng)之一,它會改變?nèi)梭w整個生理過程,從而對機體的健康產(chǎn)生重大影響[5]。免疫系統(tǒng)的主要作用包括:宿主對病原體的防御,體內(nèi)平衡的維護,死亡細(xì)胞的清除和愈合過程的調(diào)節(jié)[4]。這些活動由特化細(xì)胞執(zhí)行,可以激活一般的免疫反應(yīng)(固有免疫)或建立針對特定抗原的特異性持久防御(獲得性免疫)[4]。免疫系統(tǒng)的漸進式惡化會影響老年人的這兩種系統(tǒng),增加感染、癌癥和炎癥性疾病的易感性;同時延緩傷口愈合過程,降低對某些類型疫苗產(chǎn)生抗體反應(yīng)的能力[6-7]。已有研究[2,6,8-9]表明免疫衰老與許多年齡相關(guān)的疾病發(fā)病率增加有關(guān)。

2 免疫衰老的定義及表現(xiàn)

2.1 免疫衰老的定義 免疫衰老最初是由Walford于1969年提出,用于描述隨著年齡增長,免疫系統(tǒng)觸發(fā)有效抗體和細(xì)胞反應(yīng)來對抗感染和接種疫苗的能力降低的現(xiàn)象[10]。許多研究者修正了免疫衰老的負(fù)面含義[11],認(rèn)為與年齡相關(guān)的免疫系統(tǒng)的變化是一種適應(yīng)和適應(yīng)不良的混合,與個人的免疫傳記(immunobiography)密切相關(guān)[12-13],其特征包括:(1)對新抗原的反應(yīng)能力降低;(2)記憶T細(xì)胞的積累;(3)被稱為“炎性衰老(inflammaging)”的低滴度炎癥的持續(xù)存在[13]。

2.2 免疫衰老的具體表現(xiàn) 由于衰老對獲得性免疫的影響比固有免疫更廣泛[14],因此本文主要述及衰老在胸腺、T淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子中的表現(xiàn)。

2.2.1 免疫器官——胸腺 胸腺是一個中心淋巴器官,負(fù)責(zé)產(chǎn)生幼稚T細(xì)胞,在細(xì)胞免疫和體液免疫中發(fā)揮重要作用[2]。隨著年齡增長,由于細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-7的缺失和髓質(zhì)胸腺上皮細(xì)胞(主要的胸腺基質(zhì)細(xì)胞,產(chǎn)生T淋巴細(xì)胞)的干細(xì)胞活性下降,胸腺逐漸退化[15-16]。T淋巴細(xì)胞在胸腺皮層和髓質(zhì)中經(jīng)歷T細(xì)胞受體(TCR)基因重排、陽性和陰性選擇,成為單個陽性幼稚T細(xì)胞(CD4+或CD8+)被輸出到外周[17-18]。胸腺退化減少了原始T細(xì)胞和TCR庫[19]。CD8+T細(xì)胞(尤其是細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞)往往比CD4+T細(xì)胞損失更嚴(yán)重,這可以通過內(nèi)穩(wěn)態(tài)和增殖來維持[20]。胸腺退化干擾了陰性選擇,導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞的釋放,這些T細(xì)胞在外周被激活,產(chǎn)生低水平的促炎細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6,從而導(dǎo)致慢性滴度炎癥和自我組織損傷[21]。老年人有巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的高風(fēng)險,它可以通過減少原始T細(xì)胞的多樣性和惡化細(xì)胞因子風(fēng)暴來加速免疫衰老[22]。

2.2.2 免疫細(xì)胞——T淋巴細(xì)胞亞群 T細(xì)胞起源于造血干細(xì)胞,在胸腺內(nèi)成熟后,可在抗原刺激下向外周淋巴器官遷移,擴增分化為記憶T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞,對免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響[23]。T細(xì)胞具有識別外來抗原的特異性,根據(jù)其免疫應(yīng)答功能,可分為Th細(xì)胞、細(xì)胞毒性T(Tc)細(xì)胞和Treg(Regulatory T)細(xì)胞等幾個亞群[24]。T細(xì)胞隨著CD27和CD28共刺激分子的喪失、IL-2減少、促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加而衰老[25],出現(xiàn)CD4+/CD8+T細(xì)胞比值倒置和CD8+CD28-T細(xì)胞數(shù)量增加為特征的免疫風(fēng)險譜(IRP)[26]。衰老T細(xì)胞通過接觸其他免疫細(xì)胞、分泌促炎細(xì)胞因子或直接作用于靶組織,激活炎癥過程,最終導(dǎo)致組織損傷,參與衰老的發(fā)病機制[27]。對來自同濟醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科2015—2017年的60例肌少癥住院患者的淋巴細(xì)胞亞群及其骨骼肌質(zhì)量進行分析,得到CD4+CD28-T淋巴細(xì)胞是低骨骼肌質(zhì)量的獨立危險因素,這提示CD4+CD28-T淋巴細(xì)胞可能對肌少癥的發(fā)生發(fā)展起到一定的促進作用[28]。

2.2.2.1 Th細(xì)胞 Th細(xì)胞表達(dá)CD4表面標(biāo)志物,通過分泌細(xì)胞因子或輔助其他淋巴細(xì)胞來協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng)的活動[2]。Th細(xì)胞被細(xì)分為Th1、Th2、Th9、Th17、Th22和濾泡輔助T細(xì)胞(Tfh)[2]。單細(xì)胞RNA測序發(fā)現(xiàn),衰老促進T細(xì)胞從幼稚亞型向效應(yīng)亞型轉(zhuǎn)變,其中以Th1和Th17細(xì)胞亞型為主。這些亞群與IL-6、IL-27和干擾素(IFN)-γ高度相關(guān),后者促進慢性炎癥并部分降低免疫力[29]。

CD40L在Tfh細(xì)胞中高度表達(dá),與B細(xì)胞上的CD40相互作用,這對B細(xì)胞免疫應(yīng)答至關(guān)重要[30]。Tfh細(xì)胞在老年人中表達(dá)CD40L減少,這降低了對B細(xì)胞的輔助,并導(dǎo)致免疫后抗體滴度降低[31]。

2.2.2.2 細(xì)胞毒性T細(xì)胞 Tc細(xì)胞(也稱為殺傷T細(xì)胞)表達(dá)CD8表面標(biāo)記,通過分泌顆粒酶和穿孔素等細(xì)胞毒性物質(zhì)在免疫防御有害病原體中起著至關(guān)重要的作用[32]。隨著年齡的增長,Tc細(xì)胞增殖受到損害,幼稚細(xì)胞標(biāo)志物(CD45RA和CD27)、淋巴細(xì)胞黏附分子SELL(CD62L)和淋巴組織歸巢趨化因子受體(CCR7)減少,而記憶細(xì)胞標(biāo)志物CD45RO和衰老標(biāo)志物CD57的表達(dá)增加[33]。Tc細(xì)胞的細(xì)胞毒性隨著年齡的增長而降低,這降低了對病毒的殺傷作用,增加了老年人的疾病風(fēng)險[34]。

2.2.2.3 Treg細(xì)胞 Treg細(xì)胞表達(dá)抑制性受體,如程序性死亡1(PD-1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4),通過負(fù)性調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和分泌免疫抑制細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β和IL-10來維持免疫平衡和限制免疫病理[35]。老年人盡管胸腺退化,但Treg細(xì)胞的數(shù)量和比例增加,其克隆多樣性降低[36-37]。Treg和Th17細(xì)胞是免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在衰老過程中,由抗原或細(xì)胞因子驅(qū)動的Th17/Treg失衡可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)異常和各種疾病的發(fā)生[38]。

2.2.3 細(xì)胞因子—全身性慢性低滴度炎癥 2000年,“炎性衰老(inflammaging)”這一術(shù)語被提出用于描述生物體衰老過程中應(yīng)對各種壓力源的能力全面降低以及伴隨的促炎狀態(tài)進行性增加的現(xiàn)象[39],如細(xì)胞因子IL-6、IL-1、TNF-α水平增加[40]。這是一種發(fā)生在沒有感染情況下的炎癥過程,其特點是低滴度、慢性、全身性[41]。與年齡相關(guān)的腸道菌群失調(diào)是衰老過程中促炎刺激的重要來源[42]。

3 營養(yǎng)與免疫衰老

免疫系統(tǒng)的變化具有可塑性[43],現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明營養(yǎng)、免疫功能和炎癥狀態(tài)之間存在相互作用[44]。營養(yǎng)可能是免疫衰老速率,尤其是炎性衰老速率的調(diào)節(jié)器[26,45]。炎癥調(diào)節(jié)在延長老年人壽命和提高生活質(zhì)量方面發(fā)揮著關(guān)鍵性作用,其中最有前途的研究領(lǐng)域之一是腸道微生物-年齡相互作用;另一方面是飲食,包括健康的飲食成分和飲食模式[46]。因此,營養(yǎng)作為免疫健康中的一個可變因素,對于促進健康老齡化具有十分重要的意義。

3.1 營養(yǎng)素和免疫衰老 人類的飲食成分包括動物和植物產(chǎn)品;它們被分為宏量營養(yǎng)素(蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪酸)、微量營養(yǎng)素(維生素、礦物質(zhì)、植物化學(xué)物質(zhì)、抗氧化劑、益生菌)和膳食纖維[47]。正常的營養(yǎng)狀況對最佳免疫功能至關(guān)重要[48],然而由于老年人經(jīng)常發(fā)生營養(yǎng)吸收受損,具有咀嚼或吞咽問題以及食欲不振[46],導(dǎo)致營養(yǎng)狀況不佳,從而進一步影響隨年齡增長本已受損的免疫功能[48]。一項針對住院老年人的橫斷面調(diào)查提示,在有營養(yǎng)風(fēng)險的老年住院患者中,外周血CD4+/CD8+T細(xì)胞比值升高,且其是營養(yǎng)風(fēng)險發(fā)生的危險因素[49]。

蛋白質(zhì)是免疫系統(tǒng)中重要的宏量營養(yǎng)素,因為氨基酸是合成免疫蛋白(包括細(xì)胞因子和介導(dǎo)免疫反應(yīng)的抗體)所必需的[50]。一項對60例食管癌術(shù)后的老年患者的隨機對照試驗提示,補充蛋白質(zhì)組患者的CD4+、CD8+T細(xì)胞計數(shù)、免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM水平均顯著高于常規(guī)飲食組患者[51]。碳水化合物對免疫系統(tǒng)影響的一個重要方面是它們參與免疫識別,其代表常見的細(xì)胞表面分子,可以被Toll樣受體(TLRs)識別為抗原[52]。糖脂、兩性離子多糖和糖肽可以向T細(xì)胞呈遞[53]。糖蛋白和糖脂可以與凝集素、抗體等甘聚糖結(jié)合蛋白結(jié)合,通過識別病原體膜中含有的碳水化合物,調(diào)節(jié)白細(xì)胞遷移過程中的黏附和對感染的免疫[54]。一項隨機對照多中心研究納入有營養(yǎng)風(fēng)險的老年住院患者(非重癥或手術(shù)患者)2 088例,分為喂養(yǎng)強化管飼組(蛋白質(zhì)熱量干預(yù)達(dá)標(biāo))和標(biāo)準(zhǔn)進食組(蛋白質(zhì)熱量不達(dá)標(biāo)),結(jié)果顯示蛋白質(zhì)熱量達(dá)標(biāo)能夠降低不良臨床結(jié)局和死亡的風(fēng)險[55]。脂肪酸是重要的能量來源,是細(xì)胞膜的組成部分,并通過充當(dāng)信號分子調(diào)節(jié)基因表達(dá)來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能[56]。omega-3脂肪酸的代謝衍生物可以阻止Th0細(xì)胞向促炎Th細(xì)胞分化,并抑制Th和Tc細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子(IL-17、TNF-α、IFN-γ)[57]。中國老年營養(yǎng)指南推薦住院老年患者可考慮在藥理范圍內(nèi)補充omega-3脂肪酸,可能具有改善臨床預(yù)后的作用[58]。微量營養(yǎng)素,如維生素和礦物質(zhì),對免疫系統(tǒng)的有效運行至關(guān)重要[59]。已有研究[60-61]表明,缺鋅可以導(dǎo)致胸腺退化和胸腺輸出減少、淋巴細(xì)胞增殖減少、IL-2產(chǎn)生減少、抗體對疫苗的反應(yīng)降低。一項對82名養(yǎng)老機構(gòu)的健康老年人的隨機多中心對照試驗[62]提示,與對照組相比,補充復(fù)合微量元素組老年人的CD4+CD45RA+T細(xì)胞亞群(幼稚Th淋巴細(xì)胞)顯著增加。一項對22名新型冠狀病毒感染重癥患者的單中心回顧性研究[63]提示,補充微量元素可能有助于減輕炎癥反應(yīng)和CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)的恢復(fù)。此外,膳食纖維攜帶抗氧化物質(zhì),如維生素、類胡蘿卜素和多酚進入胃腸道系統(tǒng),增加了它們維持正常腸道菌群健康的內(nèi)在能力[64]。

3.2 飲食方式和免疫衰老 豐富的膳食多樣性對老年人整體最佳營養(yǎng)狀況和健康至關(guān)重要[46]。但是隨著年齡增長,適口性低的食物(如蔬菜和水果)以及那些難以咀嚼或消化的食物(如肉類)往往攝入減低,有數(shù)據(jù)[65]顯示到65歲時,谷類、水果和蔬菜的攝入量顯著減少。在這種背景下,一種很有前景的飲食模式即所謂的地中海飲食應(yīng)運而生,其包括更多的植物性食物,如蔬菜和水果、堅果、全谷物和豆類,以橄欖油為主要脂肪來源,以及減少不飽和脂肪、酒精、紅肉和加工過的谷物的攝入[46]。這種飲食的功效表現(xiàn)為炎癥和氧化應(yīng)激的減弱,并通過維持微生物群的良性共生狀態(tài),使得免疫反應(yīng)改善[66-67]。特別是,地中海飲食降低了炎癥介質(zhì)的水平,如可溶性細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1,血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1),C反應(yīng)蛋白和IL-6,以及其他炎癥生物標(biāo)志物[68-69]。

與可能逆轉(zhuǎn)免疫衰老相關(guān)的一種新的方法是熱量限制,其可下調(diào)IL-1β、IL-6和TNF-α基因的激活,從而抑制炎癥[70]。但是,老年人普遍存在營養(yǎng)不足,因此許多研究者認(rèn)為,對于老年人使用補充劑(如鋅、銅、鐵、維生素和益生菌)可能比熱量限制更合適[59,71]。通過對成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)與不同生活方式之間的關(guān)系進行系統(tǒng)綜述和meta分析,提示FGF21可以作為一個監(jiān)測機體營養(yǎng)狀態(tài)的標(biāo)志物:如果老年人膳食中蛋白成分不足,血液FGF21水平會代償性增高[72],這可能有助于評估老年人的熱量限制飲食是否過度。

3.3 腸道菌群和免疫衰老 與腸道相關(guān)的共生菌群(腸道菌群)是消化功能、維生素和氨基酸的生物合成、調(diào)節(jié)脂肪儲存和提高人體從食物中提取營養(yǎng)物質(zhì)能力的基礎(chǔ)[73-74]。營養(yǎng)素通過對胃腸道微生物的作用在腸道免疫中發(fā)揮重要作用。腸道菌群發(fā)酵不可消化的底物,如膳食纖維或代謝膳食多糖為短鏈脂肪酸提供能量[75]。與此同時,營養(yǎng)物質(zhì)通過促進或抑制腸道菌群的生長和影響其從膳食物質(zhì)中獲取能量的能力來調(diào)節(jié)腸道菌群[76]。微生物群衍生的代謝物及其成分(短鏈脂肪酸、莢膜多糖A、脂多糖)可以刺激和調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞,主要是樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,以創(chuàng)造一個有利于Th0細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化的抗原呈遞環(huán)境(主要由細(xì)胞因子IL-10、TGF-β組成),從而抑制由食物、微生物和環(huán)境抗原引發(fā)的T和B細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[77-78]。

在衰老過程中發(fā)生的腸道菌群失調(diào)是衰老過程中炎癥刺激的重要來源[79]。腸道微生物群在一生中不斷適應(yīng)其環(huán)境,由于遺傳和生活方式因素,個體之間在很大程度上是異質(zhì)的[13]?？偟膩碚f,腸道菌群的主要年齡相關(guān)變化是生物多樣性的減少,產(chǎn)生抗炎能力的短鏈脂肪酸的細(xì)菌逐漸減少,病原體(潛在有害細(xì)菌)增加[13]。

4 展望

衰老、免疫、營養(yǎng)相互作用,而營養(yǎng)是一個可以改變的因素,它可以讓我們減輕免疫系統(tǒng)中與年齡相關(guān)的缺陷,從而提高對諸如神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病等年齡相關(guān)性疾病的防治能力,增加老年人群的健康壽命。對于如何營養(yǎng)干預(yù)影響老年人的免疫系統(tǒng),未來需要考慮個體的遺傳和表觀遺傳背景,這些可能會影響個體對特定營養(yǎng)物質(zhì)的反應(yīng)。組學(xué)信息,如基因組和表觀遺傳調(diào)控(等位基因、單核苷酸多態(tài)性、甲基化)、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控和蛋白質(zhì)組學(xué)篩選的同分異構(gòu)體形式的蛋白質(zhì)和翻譯后修飾,可以用來識別內(nèi)在的個體間差異和設(shè)計個性化干預(yù)以獲得最佳結(jié)果。