錢倩倩,程自平,吳敏,陳晨,楊輝

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 安徽省公共衛(wèi)生中心,a 心血管內(nèi)科,b 呼吸與危重癥醫(yī)學科,合肥 230022

隨著經(jīng)濟快速發(fā)展與飲食方式的多元化,心血管疾病發(fā)病率不斷增高[1]。我國的冠心病(CHD)發(fā)病率近2%,老年人發(fā)病率已超5%[2],也是心血管疾病的主要死因之一[3]。臨床表現(xiàn)為胸痛、胸悶,甚至并發(fā)心肌梗死或心臟衰竭等[4],常用治療方法包括藥物治療、手術治療以及介入治療等[5]。盡管手術治療在改善冠脈血流方面有顯著效果[6],但在這些患者中,心肌功能異常者并不少見,如心肌重構、射血分數(shù)下降[7-8]。因此,研究患者術后心肌梗死與再住院率有著重要意義。

2014年的PARADIGM-HF試驗[9]中LCZ696(現(xiàn)稱為沙庫巴曲纈沙坦鈉)作為新療法并成為同類血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)時,心衰(HF)的管理進入了一個新時代。目前受益范圍已從射血分數(shù)降低型心力衰竭患者擴展到急性失代償?shù)幕颊遊10]。但是,在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后中應用沙庫巴曲纈沙坦鈉的報告較少,臨床數(shù)據(jù)有限[11];《冠心病康復與二級預防中國專家共識》[12]指出,持續(xù)有效的預后管理還需對用藥后心臟功能以及心血管不良事件進行跟蹤觀察,且臨床用藥存在爭議[13]。因此,本研究的目的是觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉對冠心病伴高血壓PCI術后患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年7月至2022年11月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的94例冠心病伴高血壓并行PCI術患者病歷資料,按隨機數(shù)字分組法分為2組,按納排標準,最終觀察組51例,對照組43例。本研究受試者的年齡24～88(64.8±10.5)歲,男性61例(64.89%),女性33例(35.11%),有高血壓病史者共72例(76.60%),糖尿病病史者25例(26.60%)以及吸煙史者59例(62.77%)。納入標準:(1)經(jīng)冠狀動脈造影明確冠狀動脈病變狹窄≥70%并行經(jīng)皮藥物涂層支架植入或經(jīng)皮藥物涂層球囊植入患者;(2)年齡≤88歲;(3)對本研究所用藥物無過敏反應;(4)服降壓藥前收縮壓(SBP)高于140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(DBP)高于90 mmHg的患者。排除標準:(1)血管神經(jīng)性水腫者;(2)肝腎功能重度損壞者,估算腎小球濾過率(eGFR)<30 mL·min-1·1.73m-2;(3)惡性腫瘤患者。對比2組患者的性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、體重指數(shù)、血糖、膽固醇、三酰甘油、SBP和DBP情況,結果顯示2組患者以上指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究方案經(jīng)安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準同意[編號:PJ-YX2022-017(F2)]。

表1 94例冠心病伴高血壓并行PCI術患者基本資料比較

1.2 干預方法 所有患者入院后,在術前抗血小板藥物累積達到300 mg后,選擇右側橈動脈(或左側橈動脈、肱動脈、股動脈)為穿刺點,穿刺部位局部利多卡因麻醉,進行選擇性冠狀動脈造影,對于冠狀動脈病變狹窄≥70%并行經(jīng)皮藥物涂層支架植入或經(jīng)皮藥物涂層球囊植入,達到靶血管血運重建。所有患者術后繼續(xù)接受常規(guī)治療(阿司匹林、P2Y12抑制劑、他汀類藥物、β受體阻滯劑)。在此基礎上,對照組予以貝那普利(成都地奧制藥集團有限公司生產(chǎn))口服,初始劑量為2.5 mg/次,1次/d,待患者耐受后,每7～14 d逐漸增加劑量至10 mg/次,1 次/d。觀察組則采用同樣的常規(guī)治療和沙庫巴曲纈沙坦鈉(瑞士:Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.生產(chǎn))口服治療,初始劑量為50 mg/次,2次/d,若耐受良好,2周后增加到100 mg/次,2次/d。所有患者在治療30 d與6個月進行臨床隨訪并完成相關實驗室檢測,6個月時進行超聲心動圖檢查。

1.3 觀察指標 (1)心功能指標:采用心臟超聲診斷儀測定左室射血分數(shù)(LVEF)與左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。(2)血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP):采用膠體金免疫層析技術及雙抗體夾心法原理,用于體外定量測定NT-proBNP水平。(3)eGFR主要是根據(jù)抽靜脈血查血肌酐水平,結合年齡、性別、體重水平,采用CKD-EPI公式或改良的CKD-EPI公式進行計算。(4)心血管不良事件(MACE):心源性死亡、心肌梗死(MI)和心力衰竭住院的復合終點。(5)不良反應:癥狀性低血壓、顯著高鉀血癥、腎功能惡化、血管性水腫。其中癥狀性低血壓是指SBP≤90 mmHg和(或)DBP≤60 mmHg的心排出量減少造成的臨床癥狀。

2 結果

2.1 心功能、實驗室指標和血壓指標 2組患者住院期間治療前的LVEDD與LVEF心功能相似,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療6個月時,2組患者的心功能均得到顯著改善,LVEDD顯著減小,LVEF顯著提高,差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。且觀察組的LVEF顯著高于對照組水平(P<0.05),見表2。治療后2組患者NT-proBNP濃度均較治療前水平大幅下降,觀察組水平持續(xù)低于對照組,在治療30 d時2組差異顯著(P<0.05),且持續(xù)至治療6個月(P<0.05),見表2。治療后2組患者均無低血壓事件發(fā)生,2組SPB和DBP的血壓水平在治療后均有明顯下降,但觀察組的SPB及DBP在30 d時顯著低于對照組,且持續(xù)至6個月(P<0.05),見表2。2組治療前后eGFR比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

表2 94例冠心病伴高血壓并行PCI術患者心功能、實驗室檢測及血壓指標在治療前后的對比

2.2 次要終點 治療30 d時,2組均無死亡或卒中事件,心衰住院率與再發(fā)心肌梗死率2組相似;治療6個月時,2組均無死亡或卒中事件,觀察組的再次發(fā)生心肌梗死和心衰住院率均低于對照組。治療6個月時,沙庫巴曲纈沙坦鈉組中的8例(15.69%)患者和貝那普利組中的16例(37.21%)患者發(fā)生率心衰住院治療;根據(jù)Cox比例風險回歸模型分析結果顯示,觀察組顯著低于對照組(HR=0.337;95%CI:0.120～0.950;P=0.040)。在未經(jīng)調(diào)整的分析中,結果是一致的(HR=0.314;95%CI:0.118～0.833;P=0.020),與貝那普利組相比,沙庫巴曲纈沙坦鈉組的心衰住院率顯著降低。在6個月時,心肌梗死發(fā)生率2組相似,見表3。根據(jù)累計生存率計算公式[某個時間點的生存率=上一個時間點的存活率×(當前確實存活人數(shù)/當前可能存活人數(shù))],對照組在治療30 d和治療6個月的累計生存率分別為81.40%和67.45%,低于觀察者的86.27%和78.43%。

表3 Cox回歸模型對術后再次心肌梗死與心衰住院的風險比分析

2.3 安全性評估 2組均未發(fā)生死亡案例,均未觀察到不良反應(低血壓、高鉀血癥、腎功能惡化或血管性水腫)。

3 討論

隨著人口老齡化問題日益嚴峻,心腦血管疾病患者逐年增多,而冠心病病死率常年居高不下[14-15]。雖然介入治療可以很大程度上改善冠心病患者的總體預后,但PCI術后的再灌注損傷加之患者本身仍存在的心血管疾病的危險因素,即使成功開通血管,這些患者仍處心血管事件的高發(fā)狀態(tài),例如,較差的生活習慣可導致心血管疾病患者近45.3%的病死率[16]。冠心病持續(xù)心肌缺血可引起心肌細胞一系列病理變化[17],引發(fā)全身性炎癥反應,進一步促進心肌重塑,并激活神經(jīng)激素-細胞因子系統(tǒng),形成惡性循環(huán),最終導致心力衰竭和高達50%的病死率[18]。

近些年,藥物治療冠心病等心血管疾病已取得突飛猛進的發(fā)展。在早期Gros等[19]的研究就已使用口服或靜脈藥物,通過抑制腦啡肽酶可提高心房利鈉肽的分泌,用于治療失代償性心力衰竭。但在Dalzell等[20]的研究發(fā)現(xiàn)單獨抑制腦啡肽酶在提高利鈉肽水平的同時也會增加血管緊張素Ⅱ以及其他底物(如內(nèi)皮素、血管升壓素等)的分泌,從而抵消利鈉肽的生理作用,因此沙庫巴曲纈沙坦鈉作為腦啡肽酶抑制劑聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑可降低單獨應用藥物的不良反應,并可協(xié)同上調(diào)利鈉肽的水平,增加尿鈉排泄,降低血壓,最終降低心衰再住院率和死亡率,改善生活質(zhì)量[21]。在Zhang等[22]一項小鼠模型實驗中證實,沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低動脈硬化斑塊的脂質(zhì)含量與橫斷面積,提高斑塊膠原含量和增加纖維帽厚度,從而抑制斑塊的形成和炎癥因子。目前,很多沙庫巴曲纈沙坦鈉臨床研究主要在國外進行,我國2017年批準沙庫巴曲纈沙坦鈉上市以來,臨床用藥方案還需進一步臨床驗證。

沙庫巴曲纈沙坦主要用于慢性心力衰竭(LVEF≤40%)成年患者,同時對冠心病PCI術后早期干預治療具有良好的臨床效果,可降低心血管死亡和心力衰竭再住院的風險[23-25]。冠心病PCI術后患者服用沙庫巴曲纈沙坦的安全性及有效性已在臨床上得到部分證實[26-27]。本研究結果顯示,沙庫巴曲纈沙坦鈉與貝那普利均可降低冠心病伴高血壓PCI術后患者的LVEDD、提高LVEF水平,但治療后沙庫巴曲纈沙坦鈉組LVEF明顯高于貝那普利組,6個月時MACE發(fā)生率明顯低于對照組,表明沙庫巴曲纈沙坦鈉在遠期能逆轉心肌重構,明顯改善左心室收縮功能及預后。NT-proBNP的濃度下降速度及濃度與短期的不良后果、長期全因死亡及在住院率的發(fā)生密切相關[28]。本研究結果顯示,治療后觀察組NT-proBNP水平及血壓明顯低于對照組,且使用沙庫巴曲纈沙坦鈉患者的NT-proBNP濃度降低相對較快,特別是在治療30 d左右,可能與沙庫巴曲纈沙坦鈉能早期進一步抑制缺血區(qū)炎癥因子的表達與釋放有關[29],治療30 d時的明顯差異可能與沙庫巴曲纈沙坦鈉強大的擴血管及分泌利鈉肽有關。在藥物安全性方面,本研究未觀察到2組有不良安全事件(包括低血壓、高鉀血癥、腎功能惡化、血管性水腫),PARDIGM-HF研究[9]顯示在治療48個月后,與依那普利相比,沙庫巴曲纈沙坦可以延緩eGFR下降速度,顯著降低尿蛋白、改善腎功能。

本研究顯示,冠心病伴高血壓PCI術后建議盡快啟動沙庫巴曲纈沙坦鈉的治療,在30 d時可大幅降低血壓及NT-proBNP的濃度,在6個月時明顯減少MACE發(fā)生率及心衰住院率,提高生活質(zhì)量,通過逆轉心肌重構從而改善預后,與僅使用血管緊張素轉化酶抑制劑方案相比,同時抑制血管緊張素Ⅱ及腦啡肽酶的雙重作用可在PCI術后預防左心室擴張、提高收縮功能方面發(fā)揮更好的作用,或使罪犯血管為前降支、冠心病合并腎功能不全的患者受益,與現(xiàn)有研究結果一致[30]。對冠心病伴高血壓的預后治療還應結合運動與飲食等生活方式以及心理干預,進行全面的身心預后管理。本研究僅限于中國人群進行了單中心、小規(guī)模的臨床研究,仍存在樣本量與人口學局限性;建議開展多中心、多維度和長期隨訪的用藥的預后管理研究,進一步評估和驗證用藥的安全性與臨床療效,為臨床推廣提供更加科學有效的參考。

綜上所述,與貝那普利相比,冠心病伴高血壓PCI術后早期使用沙庫巴曲纈沙坦鈉能明顯改善左心室收縮功能,降低心血管不良事件的發(fā)生率及心衰再住院率。