束開(kāi)艷,曹云祥,劉健,徐昌萍,付皖蘭

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,合肥 230031;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

原發(fā)性干燥綜合征(pSS)又稱(chēng)舍格倫綜合征,是一種以淋巴細(xì)胞侵犯外分泌腺?gòu)亩鹣袤w功能衰退的全身性自身免疫性疾病,不合并其他自身免疫性疾病。日久可累及多系統(tǒng)損害包括外分泌腺及腺體外器官,并對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響[1],合并血液系統(tǒng)損害是pSS常見(jiàn)的系統(tǒng)受累,研究報(bào)道其約占31.25%[2],臨床表現(xiàn)為一系或多系血細(xì)胞減少[3],約有1/3患者可出現(xiàn)白細(xì)胞減少[4]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少是霍奇金淋巴瘤的重要預(yù)測(cè)因素[5],且與pSS病情活動(dòng)有關(guān)。關(guān)于血液系統(tǒng)損害機(jī)制研究眾多,目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能與骨髓功能衰退,體液免疫、細(xì)胞免疫相互作用及功能失衡有關(guān)[6]。既往研究多圍繞貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等,鮮有關(guān)于pSS合并中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少的研究。pSS患者伴有中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少的臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制也并不明確。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主,但長(zhǎng)期使用易影響骨髓功能,增加感染風(fēng)險(xiǎn),中醫(yī)藥治療具有不良反應(yīng)小、適應(yīng)證廣等優(yōu)點(diǎn)。因此本研究對(duì)pSS有無(wú)合并血液系統(tǒng)損害的住院病歷進(jìn)行回顧分析,總結(jié)其部分中西醫(yī)臨床特點(diǎn),探究可能的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年11月至2022年6月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的156例pSS患者臨床資料,根據(jù)是否合并白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少,分為血液系統(tǒng)損害組(68例)與非血液系統(tǒng)損害組(88例),統(tǒng)計(jì)患者的年齡、性別、臨床癥狀(包括齲齒、多關(guān)節(jié)痛、乏力)、基礎(chǔ)疾病(原發(fā)病、合并病)、實(shí)驗(yàn)室檢查[包括抗核抗體(ANA)、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro-52抗體、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐(CREA)、白蛋白(ALB)、白蛋白/球蛋白(A/G)、鐵蛋白(FERRITIN)、促甲狀腺激素(TSH)、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)]。本研究方案經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 干燥綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《2016年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟原發(fā)性干燥綜合征分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)》[7]:抗SSA抗體陽(yáng)性、局部淋巴細(xì)胞性涎腺炎,病灶評(píng)分為≥1個(gè)/4 mm2,分別得3分;異常眼部染色評(píng)分≥5分(或van Bijsterveld評(píng)分≥4分)、Schirmer試驗(yàn)結(jié)果≤5 mm/5 min,無(wú)刺激唾液流速為≤0.1 mL/min,分別得1分;且具有pSS癥狀和(或)體征的個(gè)體,得分總和≥4分,可診斷為干燥綜合征。血液系統(tǒng)損害診斷標(biāo)準(zhǔn):白細(xì)胞減少(<3.5×109/L),淋巴細(xì)胞減少(<1.8×109/L),中性粒細(xì)胞減少(<1.1×109/L)。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合pSS合并白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少診斷標(biāo)準(zhǔn);住院資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):排除類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、混合性結(jié)締組織病等其他結(jié)締組織疾病;排除藥物、腫瘤放療化療、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類(lèi)免疫病毒缺陷、EPstein-Barr病毒感染等引起的白細(xì)胞等減少。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 合并血液系統(tǒng)損害組女性發(fā)病率更高;2組間年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 156例pSS患者基線資料比較

2.2 臨床表現(xiàn)及基礎(chǔ)疾病 血液系統(tǒng)損害組多關(guān)節(jié)疼痛、乏力、脾大、甲狀腺功能減退癥發(fā)生率均高于非血液系統(tǒng)損害組(P<0.05),非血液系統(tǒng)損害組高血壓患病率更高(P<0.05),齲齒、肺間質(zhì)病變、肺動(dòng)脈高壓、心臟舒張功能下降、甲狀腺結(jié)節(jié)(≥3級(jí))、焦慮抑郁狀態(tài)、感染差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組pSS患者臨床表現(xiàn)比較[例(%)]

2.3 中醫(yī)證型及舌脈 血液系統(tǒng)損害組中醫(yī)證型占比最多前4位分別為氣陰兩虛證[34例(50.0%)]、肝腎虧虛證[24例(35.3%)]、濕熱痹阻證[4例(5.9%)]、風(fēng)寒阻絡(luò)證[3例(4.4%)]。舌脈取排名前3位,舌質(zhì):紅[38例(55.9%)]、淡紅[15例(22.1%)]、暗紅[12例(17.6%)];脈象:細(xì)[24例(35.3%)]、沉細(xì)[23例(33.8%)]、濡[4例(5.9%)]。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 血液系統(tǒng)損害組白細(xì)胞減少52例(76.5%),淋巴細(xì)胞減少26例(38.2%),中性粒細(xì)胞減少32例(47.1%),兩系減少20例(中性粒+白細(xì)胞減少15例,淋巴+白細(xì)胞減少5例),三系減少11例。血液系統(tǒng)損害組抗SSA抗體陽(yáng)性率更高,CREA升高,A/G降低,ESR升高(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組pSS患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[例(%)]

2.5 危險(xiǎn)因素分析 對(duì)多關(guān)節(jié)疼痛、乏力、脾大、甲減、抗SSA抗體陽(yáng)性、抗SSB抗體陽(yáng)性、CREA升高、A/G降低、ESR升高、RF升高10個(gè)因素與是否合并血液系統(tǒng)損害進(jìn)行二元logistic回歸分析,以P<0.1為標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛、乏力、甲減、抗SSA抗體陽(yáng)性及ESR升高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。遂將5個(gè)因素再進(jìn)行逐步向前回歸分析,發(fā)現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛(OR=4.286)、乏力(OR=3.846)、甲狀腺功能減退(OR=5.979)、抗SSA抗體陽(yáng)性(OR=4.457)及ESR升高(OR=5.345)是影響pSS合并血液系統(tǒng)損害的因素(P<0.05)。見(jiàn)表4、表5。

表4 影響pSS合并血液系統(tǒng)損害因素的二元logistic回歸分析

3 討論

血液系統(tǒng)損害是自身免疫病常見(jiàn)的系統(tǒng)損害,研究[8]發(fā)現(xiàn)20%～82%系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少。有學(xué)者認(rèn)為低淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡重大感染風(fēng)險(xiǎn)之間存在強(qiáng)烈相關(guān)性[9]。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中三系細(xì)胞減少發(fā)生率>70.1%,中性粒細(xì)胞減少可能與女性相關(guān)[10]。關(guān)于pSS合并白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少的研究較少。本研究回顧性分析了pSS合并白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少的血液系統(tǒng)損害情況,發(fā)生率為43.6%,說(shuō)明pSS合并血液系統(tǒng)損害不容忽視。女性患者發(fā)病率更高,與pSS好發(fā)于中老年女性有關(guān),其顯著性別傾向考慮與更年期女性性激素比例失衡[11]、遺傳、環(huán)境等互相作用影響。

logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)損害組更易出現(xiàn)炎癥指標(biāo)和自身抗體異常,提示pSS合并血液系統(tǒng)損害組疾病活動(dòng)度更高且預(yù)后較差。有學(xué)者[12]發(fā)現(xiàn)ESR、血清免疫球蛋白IgG、血清微球b2-蛋白、補(bǔ)體C3異常的pSS,更易出現(xiàn)疲勞癥狀,符合血液系統(tǒng)損害組更常出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛、乏力的研究結(jié)果。一項(xiàng)研究pSS唾液腺超聲評(píng)估[13]發(fā)現(xiàn)高ESR、IgG、IgA水平是pSS唾液腺?lài)?yán)重受累的預(yù)后因素,多數(shù)據(jù)已知ESR與pSS并發(fā)肺間質(zhì)病變、多克隆高丙種球蛋白血癥等多種疾病相關(guān),本組數(shù)據(jù)顯示ESR異常升高,提示血液系統(tǒng)損害組疾病活動(dòng)度更高,臨床需要提高警惕?？筍SA抗體是由于自身免疫功能異常,針對(duì)自體內(nèi)小核糖核酸蛋白出現(xiàn)紊亂的免疫應(yīng)答而產(chǎn)生的一種損傷性自身抗體。有隊(duì)列研究[14]發(fā)現(xiàn)抗SSA抗體陽(yáng)性患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少的頻率更高,與血液系統(tǒng)損害組抗SSA抗體陽(yáng)性率高相符,且抗SSA抗體可促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡。提示血液系統(tǒng)損害可能與免疫因素相關(guān)。有研究[3]發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞的減少可能與抗SSA抗體黏附于粒細(xì)胞表面,與之結(jié)合并激活補(bǔ)體系統(tǒng),從而破壞粒細(xì)胞,以及向外周池轉(zhuǎn)移有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)甲減使pSS合并血液系統(tǒng)損害風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。pSS常伴見(jiàn)自身免疫性疾病,而其中自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)最為常見(jiàn)[15]。AITD和pSS可導(dǎo)致甲狀腺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤和腮腺淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。研究[17]發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病患者甲狀腺相關(guān)自身抗體或類(lèi)風(fēng)濕因子和SSA抗體陽(yáng)性率更高,而本研究統(tǒng)計(jì)2組TGAb、TPOAb、RF無(wú)明顯差異,提示甲減患病率增高可能與自身免疫異常,抗SSA抗體破壞有關(guān)。AITD更多出現(xiàn)于pSS之后,推測(cè)可能與pSS自身免疫破壞甲狀腺上皮來(lái)源結(jié)構(gòu)有關(guān)[18]。甲狀腺功能減退癥易引起貧血等血細(xì)胞減少,也是中性粒細(xì)胞減少患者中最常見(jiàn)的甲狀腺疾病,較之普通人患病率也更高[19],可能與甲狀腺激素影響造血進(jìn)而影響粒細(xì)胞生成有關(guān),感染概率2組對(duì)比無(wú)差異,說(shuō)明機(jī)體對(duì)感染的清除能力并無(wú)明顯異常,其骨髓造血功能可能并未受損[20]。

原發(fā)性干燥綜合征中醫(yī)證型以氣陰兩虛證等虛證為主,《內(nèi)經(jīng)》:“營(yíng)氣者,泌其津液,注之于脈,化而為血?！眕SS多為津液枯涸之本虛表現(xiàn),津血同源故而pSS多發(fā)血液系統(tǒng)損害,津血均由氣化生輸布,氣行則血行,氣虛則推動(dòng)乏力,陰虛則脈道不充,而脾主運(yùn)化、統(tǒng)血,同時(shí)脾為至陰,化營(yíng)生血,充養(yǎng)后天之精,脾氣陰虧虛則氣血生化乏源、血溢脈外,日久血虧津少。劉健教授認(rèn)為pSS由于脾胃虛弱,健運(yùn)失職,津液不布[21],脾化生水谷精微,中央土灌溉四旁,氣機(jī)升降正常則津液上行下達(dá),濡養(yǎng)周身。正如李東垣曰:“氣少作燥,甚則口中無(wú)涎。淚亦津液,賴(lài)氣之升提敷布,使能達(dá)其所,溢其竅。今氣虛津不供奉,則淚液少也,口眼干燥之癥作矣?！北砻鞅静∨c脾虛不能輸布津液密切相關(guān)?！夺t(yī)學(xué)入門(mén)》:“食少神昏,精不榮,筋骨酸痛,潮汗咳嗽”,根據(jù)癥狀相似,將白細(xì)胞減少歸于“虛勞”范疇,病機(jī)以先天虧虛、后天失養(yǎng)為本,脾為后天之本,虛則津液不能上輸頭面清竅、外達(dá)筋脈皮毛、內(nèi)養(yǎng)五臟六腑、滑利肌肉關(guān)節(jié),無(wú)以充養(yǎng)肢體肌肉百骸,“百病皆由脾胃衰而生”,從而引起乏力氣短及多關(guān)節(jié)疼痛癥狀,故而臨床常以健脾之品調(diào)理脾胃升降、益氣健脾養(yǎng)陰為治則,助津液布散全身,緩解干燥癥狀。舌脈排名前三的舌質(zhì)為:紅、淡紅、暗紅;脈象:細(xì)、沉細(xì)、濡。舌紅、苔薄、脈細(xì)或沉細(xì)也反映了pSS脾虛氣陰不足的本質(zhì)。

綜上所述,pSS合并白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少并不少見(jiàn),以女性患者為主,臨床上容易出現(xiàn)多關(guān)節(jié)痛和乏力癥狀,易合并發(fā)作甲減和脾大,實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為抗SSA抗體陽(yáng)性率增高,CREA、ESR升高,A/G降低;中醫(yī)病機(jī)上以脾虛為本,治療應(yīng)以益氣健脾生津?yàn)橹蝿t。多關(guān)節(jié)疼痛、乏力、甲減、抗SSA抗體陽(yáng)性及ESR升高可能是pSS發(fā)生血液系統(tǒng)損害的危險(xiǎn)因素,其發(fā)病機(jī)制可能與pSS自身免疫異常,抗SSA抗體破壞或甲狀腺激素影響造血有關(guān),低中性粒細(xì)胞/白細(xì)胞計(jì)數(shù)要注意篩查甲狀腺功能障礙。