彭勇權(quán) 曾紫微 曹旭健 余維維 王 敏

艾滋?。╝cquired immune deficiency syndrome， AIDS），醫(yī)學(xué)全稱是獲得性免疫缺陷綜合征，是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染引起的慢性傳染病。據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署［1］估計(jì)，截至2021 年底，全球現(xiàn)存活HIV 感染者/AIDS 患者3 840 萬，當(dāng)年新發(fā)HIV 感染者150 萬，有2 870萬感染者正接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART），俗稱“雞尾酒療法”。ART 治療的規(guī)范化有效地抑制了患者體內(nèi)HIV 的再復(fù)制且大幅度保護(hù)了AIDS 患者的生命，但始終無法真正完全清除AIDS 患者體內(nèi)的HIV。即使那些長(zhǎng)期規(guī)律接受ART 的HIV 感染者仍明顯比正常人群更易發(fā)生包括骨骼、腎臟、中樞神經(jīng)、腫瘤、心血管病變等非AIDS 相關(guān)疾病，這些疾病將成為ART 時(shí)代中影響所有HIV 感染者總體生存狀態(tài)質(zhì)量和臨床預(yù)后的主要原因［2-3］。研究［4］發(fā)現(xiàn)，即使是在體內(nèi)HIV RNA 完全抑制的情況下，HIV 感染者體內(nèi)仍有著比非HIV 人群更高水平的炎癥因子。除此之外，在HIV 感染者中，免疫細(xì)胞的持續(xù)激活作用及局部炎癥反應(yīng)也一直貫穿于人體整個(gè)病毒感染過程［5］。正因?yàn)槿绱?，近年來大量研究都圍繞此方面展開。研究［6］發(fā)現(xiàn)，感染HIV 的人群通常都患有維生素D 缺乏癥，而且維生素D 的缺乏與炎癥因子水平升高、免疫異常激活、外周血CD4+T 細(xì)胞減低、HIV 疾病進(jìn)展加快密切相關(guān)。維生素D 缺乏可能是導(dǎo)致HIV 感染者更易發(fā)生各類疾病的重要原因。維生素D 作為一種人體中不可缺少的營(yíng)養(yǎng)素，它不僅在骨骼發(fā)育中起到作用，還發(fā)揮了重要的免疫調(diào)節(jié)功能。研究［6］表明，維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用能有效減弱HIV 感染者炎癥反應(yīng)，抑制感染者免疫異常激活，從而預(yù)防各類疾病發(fā)生并提高感染者的生存質(zhì)量。本文將闡述維生素D 對(duì)HIV 感染者免疫功能調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展。

1 維生素D的免疫調(diào)節(jié)功能

維生素D 的人體免疫調(diào)節(jié)功能主要是通過免疫細(xì)胞表達(dá)維生素D 受體蛋白（vitamin D receptor，VDR）并且發(fā)揮其生物效應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。VDR 可以分為細(xì)胞核受體蛋白（nuclear Vitamin D receptor， nVDR）和細(xì)胞膜受體（membrane vitamin D receptor，mVDR）兩大類［7］。其中nVDR 是通過介導(dǎo)合成1，25 二羥基維生素D 來達(dá)到發(fā)揮其生物效應(yīng)作用的一條主要途徑。1，25 二羥基維生素D 除了它本身通過nVDR 途徑而產(chǎn)生的基因效應(yīng)作用于各種表達(dá)分布靶細(xì)胞表面上外，還伴隨發(fā)生著一種主要是由mVDR 介導(dǎo)所產(chǎn)生的快速的非基因效應(yīng)，一般可認(rèn)為它在小腸對(duì)體內(nèi)鈣離子進(jìn)行快速有效的吸收、刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素、破骨細(xì)胞離子通道的開放、內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮了快速非基因效應(yīng)［7］。

nVDR 在細(xì)胞核中與維生素D 受體結(jié)合，還與維A 酸類X受體（視黃醛X 受體，retinoid X receptor， RXR）結(jié)合，形成一種異二聚體的復(fù)合物，此異二聚體的復(fù)合物由1，25 二羥基維生素D3 受體激活，與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域維生素D 效應(yīng)元件（vitamin D response elements， VDRE）特異性結(jié)合，表現(xiàn)出與轉(zhuǎn)錄因子相似的控制靶基因轉(zhuǎn)錄活性［8］。VDR 與VDRE 特異性的結(jié)合能調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄過程，以此來對(duì)人類基因組和不同類型的細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，發(fā)揮多種生物學(xué)功能［8］。目前，已有超過250 種調(diào)節(jié)蛋白已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但有關(guān)其明確的生物學(xué)功能機(jī)理和它們與VDR DNA 后相互調(diào)節(jié)作用目前仍不明確［9］。

2 維生素D與免疫細(xì)胞

維生素D 在免疫細(xì)胞中的調(diào)節(jié)作用主要是通過1，25 二羥基維生素D3 誘導(dǎo)免疫細(xì)胞表達(dá)VDR，并以此干擾免疫細(xì)胞的成熟和分化、調(diào)節(jié)免疫相關(guān)的細(xì)胞因子、阻斷T 細(xì)胞的活化、提升免疫細(xì)胞殺菌能力等方式來實(shí)現(xiàn)的［10］。

2.1 維生素D 與樹突細(xì)胞 成熟的樹突細(xì)胞（dendritic cells，DC）可以高表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）-I 類和II 類分子，通過分子間的結(jié)合作用促使呈遞抗原給T 細(xì)胞，從而啟動(dòng)免疫反應(yīng)。與此同時(shí)，DC 通過其高表達(dá)的共刺激分子也能為T 細(xì)胞的活化提供必須的信號(hào)。此外，DC 分泌的趨化因子（chemotactic cytokines，CCK）也促進(jìn)了T細(xì)胞的聚集，增強(qiáng)了T 細(xì)胞的激發(fā)。DC 在經(jīng)過上述一系列免疫反應(yīng)后，最終活化的CD4+T 細(xì)胞和活化的CD8+T 細(xì)胞通過細(xì)胞因子或直接殺傷作用增強(qiáng)了機(jī)體的免疫應(yīng)答。然而，由于HIV感染者體內(nèi)存在有病毒儲(chǔ)存庫、持續(xù)的低水平病毒復(fù)制等因素，局部的炎癥與免疫持續(xù)激活一直貫穿于整個(gè)HIV 感染過程中。免疫持續(xù)激活可能不利于HIV 感染者的免疫恢復(fù)，甚至導(dǎo)致感染者體內(nèi)免疫細(xì)胞的耗竭［11］。而維生素D 的免疫調(diào)節(jié)作用或許在此方面能起到重要作用。研究［12］表明，維生素D 可通過下調(diào)MHC-II 分子、共刺激分子蛋白及白細(xì)胞介素（interleukin，IL） -12，抑制DC 的細(xì)胞分化成熟過程，最終有效地阻斷了T 細(xì)胞的活化。

2.2 維生素D與單核/巨噬細(xì)胞 在哺乳動(dòng)物中，非特異性免疫的部分是由Toll 樣受體（toll-like receptors， TLR）介導(dǎo)完成的，其通過激活單核細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗菌肽，具備了細(xì)胞內(nèi)直接殺傷細(xì)菌的能力。在一項(xiàng)有關(guān)TLR 途徑抗分枝桿菌機(jī)制的研究［13］中發(fā)現(xiàn)，TLR 能夠激活巨噬細(xì)胞，上調(diào)VDR 和CYP27B1 基因表達(dá)，同時(shí)1，25 二羥基維生素D3 對(duì)單核細(xì)胞靶基因的誘導(dǎo)產(chǎn)生了抗菌肽和CYP27B1 mRNA 劑量依賴性上調(diào)，導(dǎo)致單核細(xì)胞中的細(xì)菌毒力和數(shù)量均有所減弱。以上結(jié)果均表明維生素D能通過激活單核/巨噬細(xì)胞上的TLRs 途徑發(fā)揮重要的抗菌作用。然而由于HIV 感染者血清中通常存在較低水平的維生素D，TLR 誘導(dǎo)單核細(xì)胞靶基因表達(dá)相對(duì)較低，導(dǎo)致HIV 感染者中抗菌免疫反應(yīng)能力也相對(duì)較低。在HIV 感染者中，炎癥因子（IL-4、IL-14、干擾素γ）和HIV 感染本身能夠抑制TLR2/1 誘導(dǎo)的CYP27B1 在單核細(xì)胞中表達(dá)和活性，這也可能是HIV 感染者通?；加芯S生素D 缺乏的原因之一［14］。因此，補(bǔ)充維生素D 或許有助于恢復(fù)該途徑，增強(qiáng)單核/巨噬細(xì)胞的抗菌能力。除此之外，1，25 二羥基維生素D3 還能通過抑制巨噬細(xì)胞中的基因miR-155 的表達(dá)，刺激細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白1（suppressoR of cytokine signaling 1，SOCS1）的正常表達(dá)，進(jìn)而負(fù)反饋調(diào)控TLR 的信號(hào)通路，以此逐漸減弱炎癥反應(yīng)［15］。最后，1，25 二羥基維生素D3 還能夠有效減少M(fèi)1 型巨噬細(xì)胞相關(guān)促炎活化因子及趨化因子的產(chǎn)生，并有效促使M1 型促炎型的巨噬細(xì)胞移向M2 型抗炎極化［16］。1，25 二羥基維生素D3 可下調(diào)巨噬細(xì)胞共刺激分子CD80 和CD86 的表達(dá)以及相關(guān)促炎因子IL-12 的產(chǎn)生，從而減弱對(duì)巨噬細(xì)胞T 細(xì)胞的刺激活化能力［10］。

2.3 維生素D 與T 細(xì)胞 在T 細(xì)胞方面，1，25 二羥基維生素D3 已在體外實(shí)驗(yàn)證明了可以通過促進(jìn)幼稚性T 細(xì)胞的分化轉(zhuǎn)變?yōu)榭烧{(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）或輔助性T 細(xì)胞（T helper cells，Th）2 細(xì)胞，抑制了Th1 細(xì)胞和Th17 細(xì)胞等淋巴細(xì)胞的再分化及發(fā)育［17］。維生素D 通過選擇性抑制Th1、Th17細(xì)胞的再分化，調(diào)整Th2 的分布，進(jìn)而通過改變免疫細(xì)胞表型和表達(dá)的方式調(diào)節(jié)T 細(xì)胞。因此，1，25 二羥基維生素D3 能夠有效抑制由Th1、Th17 類介導(dǎo)產(chǎn)生的促炎因子的產(chǎn)生，減少促炎癥因子IL-2、IL-6、干擾素γ、IL-17 和IL-22 的分泌［10］。另一方面，維生素D 則能大大增強(qiáng)由Th2 介導(dǎo)免疫反應(yīng)及其活性，促進(jìn)抗炎因子IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13 的分泌［10］。最終，維生素D 對(duì)T 淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，抑制了由巨噬細(xì)胞激活和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

2.4 維生素D 與B 細(xì)胞 在B 細(xì)胞中，1，25 的二羥基維生素D3 可上調(diào)免疫細(xì)胞CYP24A1 基因的表達(dá)，表明維生素D 可通過細(xì)胞色素降解酶的途徑來影響B(tài) 細(xì)胞行為［10］。此外，1，25 二羥基維生素D3 在體外直接誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的凋亡，抑制記憶性B細(xì)胞的形成，并能有效阻止B 細(xì)胞分化為產(chǎn)生免疫球蛋白（immunoglobuLin，Ig）的漿細(xì)胞［10］。利用1，25 二羥基維生素D3 預(yù)處理B 細(xì)胞證實(shí)出了其活性可以通過明顯地減少共刺激分子CD40L 受體的活化，進(jìn)而可減少從T 細(xì)胞來源的炎癥因子的產(chǎn)生［18］。綜上所述，維生素D 在免疫細(xì)胞既能有效抑制炎癥又能抑制免疫的激活。正因如此，上述的免疫調(diào)節(jié)作用特別適合于體內(nèi)長(zhǎng)期存在慢性炎癥和免疫激活的HIV 感染者。

3 HIV感染與炎癥反應(yīng)

HIV 感染者的炎癥標(biāo)志物水平比非HIV 人群更高，Neuhaus等［19］研究發(fā)現(xiàn)HIV 感染參與者的超敏C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6、D-二聚體和胱抑素C 水平分別高出50%、152%、94% 和27%，且即使ART 完全抑制HIV RNA 水平后仍如此。高水平的炎癥標(biāo)志物或許與維生素D 的缺乏有一定關(guān)系。Manion 等［20］對(duì)HIV 感染者的維生素D 水平和炎癥標(biāo)志物進(jìn)行相關(guān)性研究，提出了當(dāng)HIV 感染者維生素D 缺乏時(shí)，HIV感染者可能出現(xiàn)更多炎癥因子［如CXCL10、IL-6、壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、D-二聚體］，此外，維生素D 缺乏還與激活的單核細(xì)胞表型（CX3CR1+和CCR2+）有關(guān)。IL-6、D-二聚體等炎癥標(biāo)志物的上升或許也與HIV 感染者的全因病死率有著密切關(guān)系，提高IL-6 和D-二聚體水平，且中斷ART 可能會(huì)進(jìn)一步增加死亡風(fēng)險(xiǎn)［21］。以上研究表明炎癥標(biāo)志物水平升高還可以用于預(yù)測(cè)感染者的病死率和其他不良事件的發(fā)生率［22-23］。

王曉輝等［24］在一項(xiàng)有關(guān)補(bǔ)充維生素D 對(duì)患者腎臟疾病微炎癥樣反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D 組的患者血清CRP、IL-6、TNF-α 水平均低于對(duì)照組，血肌酐、24 h 尿蛋白定量、血尿素氮、甲狀旁腺激素降低幅度均高于對(duì)照組。以上研究表明補(bǔ)充維生素D 確實(shí)能有效降低炎癥指標(biāo)，緩解腎臟受損狀態(tài)，預(yù)防繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，雖然維生素D與炎癥標(biāo)志物（TNF-α）及代謝標(biāo)志物脂聯(lián)素之間存在關(guān)聯(lián)性，但是補(bǔ)充維生素D 后并不會(huì)導(dǎo)致炎癥或代謝標(biāo)志物的變化［25］。由于該研究中納入的研究對(duì)象包含有已經(jīng)接受ART 的人群，并且還要求HIV 感染者實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制，導(dǎo)致感染者的炎癥水平低于其他炎癥相關(guān)的研究，因此，該研究中補(bǔ)充維生素D 12 周后炎癥或代謝標(biāo)志物水平并未出現(xiàn)明顯變化。綜上所述，HIV感染者的炎癥水平比正常人群更高，而補(bǔ)充維生素D 能夠有效地降低炎癥指標(biāo)，降低HIV 感染者全因病死率，降低不良事件的發(fā)生率。

4 HIV感染與免疫異常激活

HIV 感染者中免疫細(xì)胞的持續(xù)激活作用及局部炎癥反應(yīng)一直貫穿于人體整個(gè)病毒感染過程［5］。由于這些免疫異常激活持續(xù)存在于AIDS 患者體內(nèi)，一方面既能夠有效幫助人體抵抗病毒，但另一方面也會(huì)造成因?yàn)樽晕颐庖吖δ苓^度的激活從而影響到免疫功能重建。因此，免疫異常激活可能進(jìn)一步加速身體免疫組織老化過程和增加非AIDS 相關(guān)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)［26］。HIV 感染者的免疫功能異常激活機(jī)制通常與AIDS 患者體內(nèi)有低水平病毒的復(fù)制、腸道黏膜屏障受損所導(dǎo)致的腸道菌群易位癥以及與其他病毒共感染有關(guān)［26］。研究表明HIV 破壞胃腸道中大量存在的免疫細(xì)胞，導(dǎo)致腸上皮屏障功能完整性的受損，并促使病原微生物的易位［4］，這或許是導(dǎo)致HIV 感染者慢性免疫激活疾病的原因。HIV 的感染破壞了腸道生物學(xué)屏障的結(jié)構(gòu)完整性，導(dǎo)致對(duì)腸道正常細(xì)胞生態(tài)功能的一些定量和定性改變、病原菌的過度聚集生長(zhǎng)、免疫細(xì)胞的耗竭（CD4+T 細(xì)胞，尤其是Th17 細(xì)胞）、腸黏膜損傷減少所致的巨噬細(xì)胞吞噬能力降低、腸道促炎環(huán)境的一些改變以及機(jī)械屏障完整性的嚴(yán)重破壞（其中主要影響是對(duì)腸上皮細(xì)胞的凋亡和緊密連接的破壞）［27］。

研究表明，維生素D 在調(diào)節(jié)宿主-細(xì)菌相互作用、腸道先天免疫和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮積極的作用，它主要通過調(diào)節(jié)VDR 及其轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因表達(dá)的方式影響腸道細(xì)胞的功能，從而抑制HIV 感染者的免疫異常激活［28］。在一項(xiàng)有關(guān)維生素D 與免疫激活的橫斷面及縱向研究［29］中發(fā)現(xiàn)，與未感染的對(duì)照組相比，長(zhǎng)期接受ART 的HIV 感染者血液中活化的記憶CD8+T 細(xì)胞的百分比保持顯著較高的免疫激活水平，其中記憶CD8+T 細(xì)胞表面CD38的表達(dá)（作為免疫激活的一個(gè)強(qiáng)有力的標(biāo)記）在嚴(yán)重維生素D 缺乏個(gè)體中表現(xiàn)出更高水平的表達(dá)，補(bǔ)充維生素D 后，維生素D的增加與細(xì)胞免疫激活水平的降低有關(guān)。此外，在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)［30］中，研究者對(duì)HIV 感染者使用了3 種不同維生素D3 劑量聯(lián)合ART 的方案，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D 12 個(gè)月時(shí)，各給藥組維生素D 水平均顯著增高，其中高劑量組增幅最大，同時(shí)高劑量組的 CD4 激活（CD4+CD38+HLADR+）、CD8 激活（CD8+CD38+HLA-DR+）、CD4 衰竭（CD4+CD38+HLADR+PD1+）、炎癥單核細(xì)胞（CD14+CD16+）的標(biāo)志物水平均顯著降低，中劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組無明顯下降。以上研究均表明補(bǔ)充維生素D 能有效地減弱免疫激活和衰竭。但是，補(bǔ)充維生素D 減少HIV 感染者中微生物易位和全身炎癥的基本原理是存在爭(zhēng)議的。如在HIV 感染者中沒有發(fā)現(xiàn)維生素D 水平與微生物易位標(biāo)記物之間的關(guān)聯(lián)［31］，而在HIV/HCV 合并感染患者中，最佳的維生素D 血漿水平與較低的細(xì)菌DNA 易位相關(guān)［32］。由于缺乏關(guān)于在HIV感染者中補(bǔ)充維生素D 的共識(shí)指南，因此有必要開展更加有力的研究來評(píng)估補(bǔ)充維生素D 對(duì)HIV 人群微生物易位方面的潛在益處。

5 維生素D與HIV感染

維生素D 不僅能夠在HIV 感染者中發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)、減少免疫異常激活等作用，還具有一定程度抑制HIV 感染的作用。維生素D 抑制HIV 感染的途徑是通過抑制自噬復(fù)制、上調(diào)抗炎因子、表達(dá)抗病毒基因等方式實(shí)現(xiàn)的。研究［33-34］認(rèn)為，在單核細(xì)胞中的外源性維生素D 能夠通過抑制病毒進(jìn)入、減少CD4 表達(dá)和限制單核細(xì)胞增殖來降低對(duì)HIV 感染的易感性。維生素D通過影響HIV 結(jié)合方式，調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的HIV 感染，從而降低人類單核細(xì)胞的HIV- 1 傳染性［33］。此外，自噬相關(guān)蛋白（autophagy-related protein， ATG）-7、微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3、ATG-12，ATG-16L2 是HIV 感染者自噬復(fù)制過程中所必需的，HIV 可能利用自噬進(jìn)行復(fù)制［35］。在HIV 感染期間，HIV 下調(diào)了Beclin-1 和微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3B-II，減少了基礎(chǔ)自噬和每個(gè)細(xì)胞自噬體的數(shù)量。但研究發(fā)現(xiàn)1，25-二羥基維生素D 可以通過化學(xué)抑制磷脂酰肌醇3-激酶、ATG-5 和Beclin -1 依賴機(jī)制誘導(dǎo)人巨噬細(xì)胞自噬，以劑量依賴的方式顯著抑制HIV復(fù)制［35］。

不僅如此，高水平的維生素D 及其受體與對(duì) HIV 感染的天然抵抗力有關(guān)，抗炎因子IL-10 的上調(diào)和黏膜中抗HIV 防御素的誘導(dǎo)可能是機(jī)制的一部分。在一項(xiàng)［36］有關(guān)HIV 暴露血清陰性個(gè)體中發(fā)現(xiàn)，與未暴露的健康人群相比，HIV 暴露血清陰性個(gè)體中外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）和生殖器黏膜中VDR mRNA 相對(duì)單位水平顯著升高，PBMC 中TNF-α、IL-1β 和IL-10 mRNA 較高，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β） mRNA 較低。VDR mRNA與IL-10、人β 防御素（human beta-defensin，HBD）-2 和HBD-3 mRNA 表達(dá)呈正相關(guān)。由VDR 誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗菌肽、HBD-2 和HBD-3 能夠在口腔和黏膜中限制細(xì)菌的生長(zhǎng)，能夠在不增加炎癥的情況下增強(qiáng)了先天免疫防御［37］。表明維生素D 誘導(dǎo)的抗HIV 感染的可能機(jī)制是抗炎因子IL-10 的上調(diào)，和/或誘導(dǎo)具有抗HIV 活性的抗菌肽HBD-2 和HBD-3 的產(chǎn)生。而在另一項(xiàng)有關(guān)維生素D 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究［38］中也發(fā)現(xiàn)，接受ART 的HIV感染者中，補(bǔ)充維生素D 會(huì)增強(qiáng)抗HIV 阻斷趨化因子抗原特異性T 細(xì)胞表達(dá)巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1β（macrophage inflammatory protein-1β， MIP-1β）的頻率以及促進(jìn)抗菌肽的產(chǎn)生［39］。MIP-1β 是一種關(guān)鍵的抗HIV 因子，通過與病毒直接競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合其細(xì)胞表面受體CCR5 來阻止HIV 感染，同時(shí)分泌MIP-1β 的CD4+T細(xì)胞也很少被HIV 感染［39］。

此外，維生素D 也能夠誘導(dǎo)抗病毒基因表達(dá)、減少CD4+T細(xì)胞上的病毒共受體CCR5 表達(dá)以及促進(jìn)HIV 限制性的CD38+HLA-DR+免疫表型等方式來減少T 細(xì)胞中的HIV 感染［40］。1，25 二羥基維生素D3 也可以降低由TNF-α 上調(diào)潛伏感染的CD4+T 淋巴細(xì)胞中HIV RNA 轉(zhuǎn)錄的能力［41］。在HIV 感染者中，高水平的維生素D3 或許與Tregs 的擴(kuò)增有關(guān)，小鼠模型研究［42］發(fā)現(xiàn)，在Tregs 丟失后病毒復(fù)制出現(xiàn)增強(qiáng)。在另一項(xiàng)HIV 高暴露血清陰性個(gè)體的研究［43］中發(fā)現(xiàn)，HIV 感染者高水平的血清維生素D 水平增加了表達(dá)細(xì)胞內(nèi)的免疫球蛋白和免疫粘蛋白結(jié)構(gòu)域-3（T-cell immunoglobulin and mucin domain 3， TIM-3）的CD4+T 淋巴細(xì)胞的百分比，TIM-3 是Th1 和Th17 細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)節(jié)因子，可以起到減少體外HIV 感染的作用［44］。以上結(jié)果均表明維生素D 具有潛在的抗HIV 的有益作用。

6 維生素D與免疫重建

研究［45］表明，維生素D 能夠有效改善HIV 感染者的免疫功能，在維生素D 與免疫恢復(fù)相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，25 羥基維生素D 水平與HIV 感染者CD4+T 淋巴細(xì)胞呈正相關(guān)，與CD8+T 淋巴細(xì)胞和HIV 的RNA 呈負(fù)相關(guān)。不僅如此，研究［46］發(fā)現(xiàn)，維生素D 缺乏也與接受ART 的HIV 感染者的CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)受損有關(guān)。雖有研究［47］表明低水平的維生素D 與HIV 進(jìn)展迅速和HIV 感染者的生存率降低有關(guān)，但也有研究［48］表明維生素D 與CD4+T 細(xì)胞水平并無相關(guān)性，補(bǔ)充維生素D 無法增加HIV 感染者的CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)。由于HIV 感染者免疫重建過程較為復(fù)雜，且免疫恢復(fù)涉及到的機(jī)制較多［49］（如括胸腺輸出減少、CD4+T 細(xì)胞破壞、HIV 儲(chǔ)存庫存在、骨髓造血功能減弱等），僅僅補(bǔ)充維生素D 不能完全適合于所有HIV 感染者的免疫重建。

綜上所述，有關(guān)維生素D 的免疫調(diào)節(jié)作用的研究雖然有很多，但是深入探索HIV 相關(guān)機(jī)制的研究卻很少。目前研究表明維生素D 能夠通過免疫調(diào)節(jié)方式，抑制HIV 感染者的炎癥反應(yīng)以及異常免疫激活，改善并恢復(fù)HIV 感染者的免疫功能，有助于提升CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)，降低全因病死率。但是仍然有許多問題亟待解決，特別是現(xiàn)今缺少大量有關(guān)補(bǔ)充維生素D 的前瞻性研究，其中維生素D 對(duì)于HIV 感染者的免疫調(diào)節(jié)的具體作用和機(jī)制也仍需要進(jìn)一步研究。