雷明，章軍建，許康，吳冬梅

偏頭痛是一種發(fā)作性、周期性、與遺傳相關(guān)的表現(xiàn)為腦血管神經(jīng)功能紊亂的疾病，其特點是單側(cè)發(fā)作為主的、中至重度的跳動或搏動樣頭痛[1]，可伴非疼痛癥狀，包括感覺過敏，惡心、嘔吐，認知和情感障礙[2]。目前普遍觀點認為其是一種神經(jīng)功能紊亂綜合征[3]。偏頭痛的診斷目前主要依靠頭痛的特點表現(xiàn)，如位置、持續(xù)時間、疼痛程度、誘發(fā)事件及伴隨癥狀。那么這就意味著在偏頭痛的臨床診療過程中，沒有客觀的診斷方法，因此，使用腦影像及電生理檢測等檢查不僅排除繼發(fā)性頭痛或偏頭痛相關(guān)的一些疾病的病因，而且有助于了解偏頭痛患者病理生理學狀態(tài)[4]，進一步闡明其發(fā)病機制。

對于偏頭痛在發(fā)作期和緩解期的病理生理變化及其與臨床癥狀的關(guān)系很少研究，同時通過典型的影像學發(fā)現(xiàn)能作為偏頭痛的早期診斷及預防的生物學標記物也有潛在的臨床意義。本研究采用局部一致性（regional homogeneity，ReHo）來處理靜息態(tài)腦功能成像數(shù)據(jù)，ReHo是一種處理fMRI圖像的方法，它由我國研究者Zang等[5]首次提出，并逐步應用到醫(yī)學領(lǐng)域。ReHo理論認為：當功能腦區(qū)處在特定條件下，該腦區(qū)體素與周圍體素存在時間一致性；ReHo增高，提示局部腦區(qū)神經(jīng)元局部連接增強；ReHo減低，則表明局部神經(jīng)元局部連接減弱。由此可以得出結(jié)論：ReHo異常與局部腦功能區(qū)神經(jīng)元活動變化存在顯著相關(guān)關(guān)系，即當ReHo發(fā)生異常，表明局部神經(jīng)元同步性活動發(fā)生了改變。因此，本研究通過腦功能磁共振（functional magnetic resonance，fMRI）使用ReHo方法，對偏頭痛發(fā)作期及緩解期進行數(shù)據(jù)分析，探索不同時期偏頭痛患者腦區(qū)情況，同時根據(jù)有顯著差異腦區(qū)的ReHo值與患者頭痛臨床發(fā)作頻率及間歇期時間進行相關(guān)性分析，從而進一步理解偏頭痛的病理生理學機制，為偏頭痛腦重塑的可能機制提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月至2018年12月就診于武漢腦科醫(yī)院長江航運總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的偏頭痛患者41例，其中偏頭痛發(fā)作期患者19例為發(fā)作組，偏頭痛緩解期患者22例為緩解組，均為右利手。納入標準：均符合國際頭痛協(xié)會國際頭痛疾病分類第3版（ICHD-Ⅲ）偏頭痛診斷標準；年齡16～65歲，女性排除懷孕及近期流產(chǎn)史。排除標準：合并有其他腦器質(zhì)性疾病、心腦血管疾病及其他內(nèi)科疾病；有藥物或酒精成癮或濫用史；有磁共振掃描禁忌證。脫落標準：磁共振掃描過程中未完成全部序列、參數(shù)不一致或頭動＞3 mm，影響圖像效果。使用簡易智力狀態(tài)檢查量表（Mini Mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、頭痛影響測試問卷（Headache impact test-6，HIT-6）、視覺模擬評分（Visual Analogue Scale，VAS）等量表了解患者的基本情況。另納入同期年齡、性別相匹配的健康體檢者22例為對照組，納入標準：無頭痛病史，年齡16～65歲，女性排除懷孕及近期流產(chǎn)史。排除標準：合并有其他腦器質(zhì)性疾病、心腦血管疾病及其他內(nèi)科疾??；有藥物或酒精成癮或濫用史；有磁共振掃描禁忌證。該研究通過武漢市長江航運總醫(yī)院倫理委員會批準，編號：L20170013，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集和管理 使用德國Siemens Trio 3.0T MRI掃描儀進行數(shù)據(jù)采集。用海綿墊固定被試者頭部，佩戴耳塞減少噪聲，掃描前讓被試者安靜10 min，要求所有被試者閉目、安靜、盡量減少思維活動和頭部活動，避免睡著。常規(guī)掃描T1加權(quán)像（T1weighted image，T1WI）和T2加權(quán)像（T2weighted image，T2WI），MRI基礎(chǔ)數(shù)據(jù)采集參數(shù)：①T1WI參數(shù)掃描參數(shù)：重復時間（TR）=2 300 ms，回波時間（TE）=3.28 ms，反轉(zhuǎn)角（flip angle）=9°，矩陣=256×256，視野（FOV）=0.94′0.94′1，層厚1 mm，層間隔0 mm。②T2WI-FLAIR參數(shù)：3D-FLAIR圖像參數(shù)：TR=4 800 ms，TE=2.80 ms，翻轉(zhuǎn)時間（TI）=2 800 ms，矩陣=256×256，F(xiàn)OV=256×256×190，層厚1 mm，層間隔0 mm。Rs-fMRI掃描，使用自旋回波序列（EPI），TR=2 000 ms，TE=30 ms，掃描36層，矩陣36×36，自旋角90°，F(xiàn)OV=200 mm×200 mm，層厚3.7 mm，層間距0.6 mm。

1.2.2 數(shù)據(jù)分析 MRI數(shù)據(jù)預處理通過MRIcro軟件（www.mricro.com）檢查數(shù)據(jù)完整性，排除不完整的MRI數(shù)據(jù)?；贛atlab 2014a平臺，運用restplus軟件進行預處理，包括將DICOM格式轉(zhuǎn)換為NIFIT格式、剔除前10個時間點、時間層校正、頭動校正、空間標準化、去除線性漂移、濾波、回歸頭動參數(shù)、白質(zhì)信號和腦脊液信號，基于各體素與周圍26個相鄰體素的肯德爾和諧系數(shù)生成ReHo圖，采用6 mm高斯平滑核平滑后進行統(tǒng)計分析。剔除三維平移超過3 mm、頭動超過2°的受試者數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以率（%）表示，χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，t檢驗，單因素方差分析。使用restplus軟件分析影像學數(shù)據(jù)，2組腦區(qū)局部一致性采用雙樣本t檢驗，通過GRF校正，P＜0.01且團簇體素＞5為差異腦區(qū)。患者差異腦區(qū)與臨床觀察指標頭痛持續(xù)時間、發(fā)作間隔時間、焦慮抑郁得分的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計參數(shù)圖中黃色譜表示正激活，藍色譜表示負激活。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較

緩解組和發(fā)作組患者的年齡、性別、受教育程度、漢密爾頓焦慮、抑郁評分、MMSE評分比較均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；偏頭痛發(fā)作組和緩解組的受教育年限、HAMA、HAMD評分顯著高于對照組（P＜0.01），發(fā)作組的MoCA評分低于對照組和緩解組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 3組基本資料比較

2.2 緩解組和發(fā)作組偏頭痛患者靜息態(tài)fMRI

與對照組相比，發(fā)作組的雙側(cè)邊緣葉、背外側(cè)額上回、扣帶回、島蓋部額下回、島葉、左側(cè)額中回、左側(cè)前扣帶回、杏仁核等腦區(qū)ReHo值較低（P＜0.01），見圖1A。與緩解組相比，發(fā)作組的右側(cè)邊緣葉、島葉、右側(cè)扣帶回、背外側(cè)額上回、尾狀核、補充運動區(qū)、左側(cè)海馬、左側(cè)額葉、顳上回、丘腦、右側(cè)額中回ReHo較低，見表2、圖1B。

圖1 發(fā)作組與對照組（A）、發(fā)作組與緩解組（B）的ReHo差異腦區(qū)

表2 緩解組和發(fā)作組偏頭痛患者ReHo值差異的腦區(qū)

2.3 差異腦區(qū)的ReHo值與臨床指標的相關(guān)性

MNI坐標值（18，－12，33）腦區(qū)的ReHo值與偏頭痛患者的頭痛持續(xù)時間及發(fā)作頻率呈正相關(guān)（Pearson相關(guān)系數(shù)0.899，P=0.032；Pearson相關(guān)系數(shù)0.831，P=0.037），見圖2A、圖2B。ReHo值與偏頭痛患者的頭痛程度（VAS）無明顯相關(guān)性（P=0.682），見圖2C。

圖2 MNI坐標值（18，－12，33）腦區(qū)的ReHo值與偏頭痛患者的頭痛持續(xù)時間（A）、發(fā)作頻率（B）及頭痛程度（C）的相關(guān)性分析

3 討論

先進的MRI技術(shù)通過生物標記物的影像學發(fā)現(xiàn)，提高從實驗室研究到臨床的認識，為偏頭痛患者的診斷、預后、疾病的轉(zhuǎn)歸提供關(guān)鍵信息[6]。ReHo分析反映的是局部腦區(qū)神經(jīng)元活動在時間上的同步性，ReHo值越高，說明該腦區(qū)的活動同步性越好。ReHo值異常提示局部神經(jīng)元同步性活動的產(chǎn)生與調(diào)控機制發(fā)生異常[7]。

本研究中，發(fā)作組與對照組相比，雙側(cè)邊緣葉、背外側(cè)額上回、扣帶回、島蓋部額下回、島葉、左側(cè)額中回、左側(cè)前扣帶回、杏仁核等腦區(qū)抑制（P＜0.01）；緩解組與發(fā)作組相比，右側(cè)邊緣葉、島葉、右側(cè)扣帶回、背外側(cè)額上回、尾狀核、補充運動區(qū)、左側(cè)海馬、左側(cè)額葉、顳上回、丘腦、右側(cè)額中回腦區(qū)激活，而緩解組與對照組相比未見明顯差異。說明在發(fā)作期腦功能狀態(tài)發(fā)生顯著改變，這些腦區(qū)的抑制與臨床癥狀相關(guān)。有研究曾報道前額葉皮質(zhì)與疼痛感知及情感相關(guān)方面的邊緣皮質(zhì)下區(qū)域（如扣帶回皮質(zhì)）的體積異常[8]。在本研究中，偏頭痛發(fā)作組和緩解組的HAMA、HAMD評分同對照組相比提示有輕度異常，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），考慮頭痛的反復發(fā)作導致情緒相關(guān)腦區(qū)的激活異常，臨床中許多焦慮抑郁狀態(tài)患者的主要主訴就是疼痛?？蹘Щ睾蛵u葉與較低的激活及有害熱刺激有關(guān)，反映情感和認知疼痛處理的中斷[9]。

本研究著重觀察偏頭痛患者緩解期和發(fā)作期腦區(qū)激活的變化，結(jié)合臨床指標進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)在MNI坐標為（18，－12，33）的相關(guān)腦區(qū)的ReHo值與頭痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間呈正相關(guān)，表明隨著有害刺激的傳入及時間的推移，相關(guān)腦區(qū)發(fā)生變化，與腦的適應性和重塑有關(guān)。既往有研究表明腦區(qū)體積在反復疼痛刺激后隨著疾病的程度及灰質(zhì)體積異常出現(xiàn)變化[10]。另外，偏頭痛患者腦部處理偏頭痛發(fā)作的頻率是通過減少疼痛處理區(qū)域皮質(zhì)的減少，另一方面增加負性疼痛處理腦區(qū)的皮質(zhì)的增加[11]。島葉是埋藏在外側(cè)溝內(nèi)的一個皮質(zhì)中心，與腦的許多重要功能密切相關(guān)，包括目標導向認知、意識知覺、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)、內(nèi)感受和體感。島葉可能是偏頭痛發(fā)病的“活躍中心”[12]，島葉和顳葉皮質(zhì)的纖維密度增加[13]；關(guān)于疼痛的研究證實島葉激活存在右側(cè)軀體感覺優(yōu)勢，在一項關(guān)于自發(fā)性偏頭痛的PET研究中，島葉的右側(cè)優(yōu)勢激活是存在的[14]，本研究得到了一致的結(jié)果，反復發(fā)作之后局部神經(jīng)重塑，導致局部一致性較其他區(qū)域增高。

研究證明偏頭痛患者下丘腦顯著的局部腦血流增加[15]，故推測丘腦在偏頭痛的病理生理機制中占據(jù)重要作用，結(jié)果證實偏頭痛患者緩解期時丘腦的局部一致性更強。Chong和Schwedt的研究證實下丘腦前部和皮質(zhì)脊髓束的MD值與偏頭痛持續(xù)時間呈正相關(guān)[16]。本研究雖未發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者丘腦ReHo值與臨床指標的顯著相關(guān)性，但其丘腦較緩解期抑制，提示了一種趨勢，而其與臨床指標的觀察需要更多病例的研究，或者與患者的病程以及分析方法等相關(guān)，在下一步的研究中將進行探討。

偏頭痛是一個動態(tài)的連續(xù)體[17]。額葉對于疼痛認知相關(guān)的認識有重要調(diào)節(jié)作用。額葉、扣帶回變化也與復雜執(zhí)行功能有關(guān)[18]，本研究發(fā)作組較緩解組額葉局部一致性較低，發(fā)作組的MoCA評分較對照組及緩解組低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與頭痛發(fā)作時患者出現(xiàn)一系列癥狀，從而注意力、執(zhí)行功能、維持目標等功能受影響有關(guān)，本研究中緩解期局部一致性更高符合疾病的靜態(tài)疾病模型。長期重復的偏頭痛發(fā)作似乎誘導中樞系統(tǒng)的重塑，導致偏頭痛慢性化。這是最初自適應策略（靜態(tài)負荷）的不適應結(jié)果[19]。因此，偏頭痛的慢性化被認為是大腦的進行性適應不良。

本研究發(fā)現(xiàn)不同時期偏頭痛患者的一些腦區(qū)差異，但本研究的樣本量較少，下一步需增加樣本量，并進行縱向研究，從而確定慢性和偶發(fā)性偏頭痛之間的差異是轉(zhuǎn)化的影響以及尋找轉(zhuǎn)化的誘發(fā)因素。