王軍，張東，馮貞貞，2，張樹娟，趙貴香，張海龍，2，李建生，2*

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種以咳嗽為主要或唯一癥狀的特殊類型哮喘，我國(guó)近1/3的慢性咳嗽與之相關(guān)［1-3］，30.0%～35.7%的CVA患者會(huì)在5年內(nèi)演變成典型哮喘［4-5］。中醫(yī)藥在治療CVA方面療效確切，能夠有效改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、減少CVA急性發(fā)作次數(shù)等［6-11］。辨證論治是中醫(yī)立法處方、診療疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［12］，開展證候診斷標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)于證候辨識(shí)度及中醫(yī)整體辨治水平的提高具有重要意義［13］。臨床常見證候的選擇是證候診斷標(biāo)準(zhǔn)研究中的關(guān)鍵問(wèn)題之一，其直接影響著所形成標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性、實(shí)用性以及是否易于推廣等［14］。基于此，本研究通過(guò)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，初步探究CVA常見證候及其癥狀分布規(guī)律，以期為CVA臨床實(shí)踐及后續(xù)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)建立相關(guān)的臨床調(diào)查研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）收錄的涉及CVA證候或癥狀的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索式以CNKI為例：（主題詞：咳嗽變異性哮喘OR咳嗽變異型哮喘OR咳嗽性哮喘OR CVA OR cough variant asthma OR風(fēng)哮）AND（主題詞：中醫(yī)OR證候OR證型OR癥狀）NOT（主題詞：小兒OR兒童），匹配選擇“精確”，其余各項(xiàng)選擇默認(rèn)設(shè)置。檢索日期為建庫(kù)至2021-10-02。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻(xiàn)類型為臨床觀察及干預(yù)性研究、醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道；（2）研究對(duì)象為CVA患者；（3）年齡≥16歲；（4）涉及證候或癥狀分布。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無(wú)法獲取全文者；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（僅保留1篇）。

1.3 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與規(guī)范 應(yīng)用SPSS 25.0軟件，提取合格文獻(xiàn)的標(biāo)題、年份、期刊、作者、證候、癥狀等信息以建立數(shù)據(jù)庫(kù)。參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)第2部分：證候（修訂版）》［15］和《實(shí)用中醫(yī)診斷學(xué)（精）》［16］對(duì)證候名稱進(jìn)行規(guī)范，病因病機(jī)相同的證候統(tǒng)一證候名，如“風(fēng)寒犯肺證”“風(fēng)寒束肺證”“風(fēng)寒襲肺證”統(tǒng)一為“風(fēng)寒犯肺證”；參考《中醫(yī)藥學(xué)名詞-2004》［17］對(duì)癥狀內(nèi)涵相同或差異較小的名稱進(jìn)行規(guī)范和統(tǒng)一，如“痰黃”“痰色黃”“痰深黃”統(tǒng)一為“痰黃”。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件對(duì)癥狀、證候進(jìn)行頻次與頻率描述，其中頻率為頻次與條目數(shù)之比。選擇頻率>5%的癥狀進(jìn)行因子分析，基于最大方差法得到旋轉(zhuǎn)因子載荷矩陣，提取特征值>1的公因子作進(jìn)一步系統(tǒng)聚類分析，根據(jù)聚類結(jié)果推斷潛在證候。采用孔明燈Lantern 5.0軟件［18］，基于雙步隱樹分析LTMEAST算法，選擇頻率>3%的癥狀構(gòu)建隱結(jié)構(gòu)模型，采用直連分析進(jìn)行模型詮釋，并繪制信息曲線圖；結(jié)合醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)及研究小組討論，對(duì)隱變量進(jìn)行綜合聚類，推斷潛在證候，采用泛連分析對(duì)綜合聚類模型進(jìn)行詮釋。應(yīng)用模型貝葉斯信息準(zhǔn)則（BIC）評(píng)分［19］評(píng)價(jià)所得模型，選擇負(fù)分計(jì)量，分值越大提示所得模型越好。

1.5 常見證候及其癥狀的確定

1.5.1 常見證候 至少滿足以下2個(gè)條件：（1）頻率>3%的證候；（2）系統(tǒng)聚類分析推斷出的潛在證候［20］；（3）隱結(jié)構(gòu)模型分析中綜合聚類推斷的證候［21］。

1.5.2 常見證候?qū)?yīng)的癥狀特征 至少滿足以下1個(gè)條件：（1）頻數(shù)描述中，常見證候?qū)?yīng)的頻率≥3%的癥狀；（2）因子分析中，載荷系數(shù)≥0.3的癥狀［22］；（3）隱結(jié)構(gòu)模型分析中，綜合聚類后累計(jì)信息覆蓋度達(dá)95%的癥狀［23］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 獲取文獻(xiàn)10 353篇，查重后剔除2 281篇，閱讀題目及摘要剔除7 397篇，閱讀全文剔除54篇，最終納入文獻(xiàn)621篇。涉及證候或癥狀者作為1條記錄，共計(jì)1 565條記錄，包括1 328條證候條目及888條癥狀條目。

2.2 癥狀分布 規(guī)范后涉及癥狀115個(gè)，累計(jì)頻次7 096次，頻率較高的有咳嗽、咽癢、痰量少、舌紅、苔薄白等。頻率>5%癥狀分布見表1。

表1 咳嗽變異性哮喘的癥狀分布（頻率>5%）Table 1 Symptom distribution of cough variant asthma（frequency over 5%）

2.3 證候分布 規(guī)范后涉及證候39個(gè)，累計(jì)頻次1 464次。頻率按高低依次為風(fēng)邪犯肺證、風(fēng)寒犯肺證、肺陰虛證、風(fēng)熱犯肺證、痰熱壅肺證、肺氣虛證、痰濕蘊(yùn)肺證、肺脾氣虛證等。頻次≥10次證候分布見表2。

2.4 因子分析與系統(tǒng)聚類分析 選擇頻率>5%的癥狀進(jìn)行因子分析，結(jié)果顯示，KMO值為0.755（>0.5），P<0.001，提示變量之間存在差異，可以進(jìn)行因子分析。提取特征值>1的公因子，共得到16個(gè)公因子，記作F1、F2、F3……F16，對(duì)總方差的貢獻(xiàn)率為68.057%?；诮M間連接方法，測(cè)量方法為平方歐氏距離，進(jìn)一步對(duì)16個(gè)公因子作系統(tǒng)聚類分析，獲得樹狀圖后，截距選擇為19，共得到7類癥狀組合，見圖1。F12（舌淡白、苔白）癥狀較少，無(wú)辨證意義，故予剔除，最終得到6類癥狀組合，記為C1、C2……C6。保留旋轉(zhuǎn)后成分矩陣中因子載荷系數(shù)≥0.3的癥狀，結(jié)合專業(yè)知識(shí)，推斷出6個(gè)潛在證候，見表3。

表3 系統(tǒng)聚類分析結(jié)果及潛在證候Table 3 Hierarchical clustering results and potential syndromes

圖1 公因子系統(tǒng)聚類樹狀圖Figure 1 Hierarchical clustering dendrogram for common factors

2.5 隱結(jié)構(gòu)模型分析 選擇頻率>3%的72個(gè)癥狀（咳嗽除外）進(jìn)行隱結(jié)構(gòu)模型學(xué)習(xí)，以癥狀作為顯變量構(gòu)建模型，得到21個(gè)隱變量，分別記作Y0、Y1、Y2……Y20，每個(gè)隱變量均包含2個(gè)隱類，共計(jì)42個(gè)隱類，見圖2。模型的BIC總評(píng)分為-18 711.55。

圖2 頻率>3%的癥狀隱結(jié)構(gòu)模型圖Figure 2 Latent structure model diagram for symptoms of cough variant asthma with a percent frequency>3%

模型詮釋：分別得到21個(gè)隱變量的信息曲線及類概率分布。結(jié)合專業(yè)知識(shí)，對(duì)詮釋結(jié)果進(jìn)行分析，以隱變量Y17為例：結(jié)合隱結(jié)構(gòu)模型圖與Y17的信息曲線（圖3）可知，隱變量Y17與納呆、大便溏薄、脈濡相連，3個(gè)顯變量對(duì)隱變量Y17的累計(jì)信息覆蓋度達(dá)95%，說(shuō)明他們之間關(guān)系密切，納呆、大便溏薄、脈濡可視作隱變量Y17劃分目標(biāo)人群的主要依據(jù)。

圖3 隱變量Y17信息曲線Figure 3 Information curve of latent variable Y17

綜合聚類：結(jié)合專業(yè)知識(shí)及小組討論，對(duì)21個(gè)隱變量進(jìn)行綜合聚類并推斷出12個(gè)潛在證候，包括風(fēng)邪犯肺證、風(fēng)寒犯肺證、風(fēng)熱犯肺證、風(fēng)燥犯肺證、風(fēng)痰戀肺證、痰熱壅肺證、痰濕蘊(yùn)肺證、肝火犯肺證、肺氣虛證、肺陰虛證、肺脾氣虛證、腎陽(yáng)虛證，見表4。

表4 隱結(jié)構(gòu)綜合聚類分析結(jié)果Table 4 Results of latent structure and comprehensive clustering analyses

2.6 常見證候及其癥狀 結(jié)合以上結(jié)果，最終確定11個(gè)常見證候，包括風(fēng)邪犯肺證、風(fēng)寒犯肺證、風(fēng)熱犯肺證、風(fēng)燥犯肺證、痰熱壅肺證、痰濕蘊(yùn)肺證、肝火犯肺證、寒飲伏肺證、肺氣虛證、肺陰虛證、肺脾氣虛證。常見證候及其癥狀分布見表5。

表5 咳嗽變異性哮喘常見證候及其癥狀特征Table 5 Common syndromes and corresponding symptoms of cough variant asthma

3 討論

證候是疾病發(fā)展到某一階段時(shí)病因、病機(jī)、病性、病勢(shì)的高度概括，是中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)疾病和辨證論治的核心［24］。證候診斷規(guī)范化、客觀化是現(xiàn)代中醫(yī)臨床研究亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題［25-27］，其核心是證候診斷標(biāo)準(zhǔn)研究［28］。常見證候的確定則是證候診斷標(biāo)準(zhǔn)建立的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［14］。證候-癥狀之間呈現(xiàn)復(fù)雜的非線性關(guān)系，單用一種統(tǒng)計(jì)分析、數(shù)據(jù)挖掘方法常難以解決問(wèn)題，如若采用幾種方法計(jì)算的參數(shù)進(jìn)行綜合判定可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。近年來(lái)，多元統(tǒng)計(jì)分析及數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的應(yīng)用為證候規(guī)范化研究提供了客觀技術(shù)支撐，在常見證候的確定中也有應(yīng)用［20，29-30］。多元統(tǒng)計(jì)分析方法是探討高維數(shù)據(jù)內(nèi)在規(guī)律的一種方法［31］，具體應(yīng)用有聚類分析、因子分析、回歸分析、相關(guān)性分析等；數(shù)據(jù)挖掘指從復(fù)雜的實(shí)際應(yīng)用數(shù)據(jù)中提取出隱含的信息［32］，具體應(yīng)用涉及隱結(jié)構(gòu)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、BIC、決策樹、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法。本研究基于文獻(xiàn)資料，采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、系統(tǒng)聚類及隱結(jié)構(gòu)模型分析的方法對(duì)CVA常見證候及其癥狀特征展開分析。

頻率較高的癥狀有咳嗽、咽癢、痰量少等，符合CVA疾病特點(diǎn)。CVA以持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的咳嗽為主要表現(xiàn)，具有陣咳、攣急、干咳、咽癢等熱點(diǎn)［33-34］，癢則為風(fēng)，風(fēng)盛則攣急，提示風(fēng)邪為本病的關(guān)鍵致病因素，與相關(guān)研究一致［35］。結(jié)合證候分布特點(diǎn)，風(fēng)邪犯肺證頻次最高，提示風(fēng)邪犯肺證為該病最常見的證候，與相關(guān)研究結(jié)果一致［36-38］。此外，頻率較高的證候還包括風(fēng)寒犯肺證、肺陰虛證、風(fēng)熱犯肺證等，表明風(fēng)邪既可單獨(dú)致病，亦常挾寒、熱等邪來(lái)犯［39-40］；風(fēng)為陽(yáng)邪，若邪氣偏盛，化燥傷陰，或素體陰虧血少，或久咳損耗肺津，則易引起肺陰虛之證［41-42］。

通過(guò)系統(tǒng)聚類分析推斷出6個(gè)潛在證候，隱結(jié)構(gòu)綜合聚類得到12個(gè)潛在證候。綜合3種分析結(jié)果顯示，風(fēng)邪犯肺證、風(fēng)寒犯肺證、風(fēng)燥犯肺證、痰熱壅肺證、痰濕蘊(yùn)肺證、寒飲伏肺證和肺脾氣虛證同時(shí)符合2個(gè)條件，風(fēng)熱犯肺證、肝火犯肺證、肺氣虛證及肺陰虛證同時(shí)符合3個(gè)條件，提示上述證候重要程度較高，可作為CVA常見證候。結(jié)合近年來(lái)相關(guān)研究，郭楚杰［43］對(duì)83例CVA患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CVA標(biāo)實(shí)證以風(fēng)邪犯肺證、痰濕蘊(yùn)肺證、風(fēng)寒犯肺證和痰熱壅肺證為主，本虛證以肺陰虧虛證及肺脾氣虛證為主；李風(fēng)雷等［44］基于文獻(xiàn)對(duì)CVA證素進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CVA病性證素以風(fēng)為主，風(fēng)+寒、風(fēng)+熱的組合頻次最高；溫敏勇等［45］運(yùn)用系統(tǒng)聚類分析的方法對(duì)73例CVA患者的中醫(yī)癥狀資料展開研究，得到風(fēng)寒襲肺證、痰熱壅肺證、肝火犯肺證、肺陰虧虛證及肺氣虧虛證等5個(gè)證型；黃少君等［46］采用橫斷面調(diào)查方法收集101例CVA患者信息，得出4個(gè)臨床主要證候（風(fēng)邪犯肺證、肝火犯肺證、痰濕蘊(yùn)肺證、肺氣虛弱證）。本研究結(jié)果與之基本一致。

本研究得出的風(fēng)燥犯肺證和寒飲伏肺證雖然與既往研究結(jié)果［45-46］不同，但根據(jù)本研究分析結(jié)果，結(jié)合CVA疾病特點(diǎn)及近年來(lái)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［47-50］，認(rèn)為風(fēng)燥犯肺證及寒飲伏肺證與CVA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可作為CVA常見證候。CVA屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“久咳嗽”范疇，患者常咽癢即咳，少痰，突然發(fā)作，既有風(fēng)邪善行而數(shù)變的特征，又具備燥性干澀的特點(diǎn)，風(fēng)燥犯肺為其主要病機(jī)［51］；此外，臨床常見部分CVA患者對(duì)冷空氣尤為敏感，此類因寒邪引起的CVA，中醫(yī)又多從“寒咳”論治，《難經(jīng)》言：“形寒飲冷則傷肺”，寒邪在該病發(fā)生、發(fā)展及演變過(guò)程中發(fā)揮著重要作用［52］，寒飲伏肺亦為本病的主要病機(jī)之一［53］。

綜合上述，本研究最終確定CVA常見證候11個(gè)，包括風(fēng)邪犯肺證、風(fēng)寒犯肺證、風(fēng)熱犯肺證、風(fēng)燥犯肺證、痰熱壅肺證、痰濕蘊(yùn)肺證、肝火犯肺證、寒飲伏肺證、肺氣虛證、肺陰虛證和肺脾氣虛證，并進(jìn)一步明確了各證候?qū)?yīng)癥狀特征。CVA病機(jī)復(fù)雜多變，常見證候及其癥狀特征可為臨床辨證提供參考，如患者出現(xiàn)咳嗽、痰白、痰質(zhì)稀、痰量多、泡沫痰、氣短、乏力、汗出、惡風(fēng)等癥狀，辨證為肺氣虛證；出現(xiàn)咳嗽、痰黃、痰量少、痰黏難咯、咽干、咽痛、口干、口渴、大便秘結(jié)等癥狀者，則為肺陰虛證。本研究在進(jìn)行隱結(jié)構(gòu)模型分析時(shí)，因考慮咳嗽作為CVA核心癥狀，出現(xiàn)頻率最高，但對(duì)本病辨證意義較小，為降低數(shù)據(jù)噪聲，未納入模型構(gòu)建；部分常見證候不能與其癥狀較好匹配，如肺陰虛證見脈滑等，推測(cè)其原因可能在于CVA病因病機(jī)復(fù)雜，復(fù)合證候較為常見，肺陰虛證常兼有痰熱證，而本研究在分析時(shí)僅對(duì)復(fù)合證候進(jìn)行了拆分，未同時(shí)對(duì)其癥狀進(jìn)行拆分，有待進(jìn)一步研究；常見證候及其癥狀特征的確定，各癥狀間關(guān)系及證候診斷條件的建立等，尚需進(jìn)一步開展臨床調(diào)查研究。

作者貢獻(xiàn)：王軍進(jìn)行文章的構(gòu)思、寫作與數(shù)據(jù)分析、管理，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；王軍、張東、馮貞貞、張樹娟、李建生設(shè)計(jì)研究方案；王軍、張東、張樹娟、趙貴香進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與提??；王軍、張東、李建生進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；張東、馮貞貞、張海龍、李建生提供研究指導(dǎo)及論文修改建議；張東、李建生提出研究思路；李建生進(jìn)行研究項(xiàng)目規(guī)劃及執(zhí)行的管理和協(xié)調(diào)。

本文無(wú)利益沖突。