徐莉莉，洪赟晢，李智慧，于寧霞，邸家琪，楊曙光，林青青，余學(xué)慶，3*

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性的纖維化型間質(zhì)性肺疾病，臨床主要表現(xiàn)為刺激性干咳、進(jìn)行性呼吸困難和肺功能下降［1］。有報道表明近年來IPF的發(fā)病率呈上升趨勢［2］，且IPF病死率高［3］、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重［4］，嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量，已成為危害社會公共健康的重大問題。在疾病早期準(zhǔn)確評估IPF患者的預(yù)后有助于加強(qiáng)疾病管理、改善患者結(jié)局，但I(xiàn)PF患者預(yù)后較差，中位生存期僅為2.7～3.0年［5］，且IPF的自然病程具有多樣性難以預(yù)測，給臨床管理帶來了巨大挑戰(zhàn)。目前臨床常以“臨床癥狀”“肺生理學(xué)指標(biāo)”“放射學(xué)資料”等常見指標(biāo)來評估IPF患者的預(yù)后，但通過上述指標(biāo)評估疾病預(yù)后的準(zhǔn)確性較低［6］。生物標(biāo)志物是一種可以客觀評估機(jī)體生理、病理過程及機(jī)體對藥物反應(yīng)的指標(biāo)。特異度高、靈敏度高、重復(fù)性好的預(yù)后標(biāo)志物可以協(xié)助判斷IPF患者的危險分層與結(jié)局［7］。近年來隨著IPF研究的不斷深入，與預(yù)后生物標(biāo)志物相關(guān)的研究逐漸成為熱點(diǎn)，許多研究揭示出可能的全新預(yù)后生物標(biāo)志物。本文從蛋白、基因、微生物菌落、細(xì)胞等方面歸納總結(jié)近年來IPF預(yù)后生物標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀，以期能夠為臨床高危患者的早期識別及個性化干預(yù)方案的制定提供客觀指標(biāo)，為IPF的精準(zhǔn)治療、管理提供依據(jù)。

1 蛋白標(biāo)志物

1.1 本文文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫，檢索時間設(shè)定為建庫至2022年2月，中文檢索詞包括“特發(fā)性肺纖維化”“特發(fā)性肺間質(zhì)纖維”“生物標(biāo)志物”“預(yù)后”“結(jié)局”“生存”，英文檢索詞包括“idiopathic pulmonary fibrosis”“idiopathic pulmonary interstitial fibrosis”“bio marker”“prognostic”“prognosis”“outcome”“surv ival”。納入標(biāo)準(zhǔn)：主題為特發(fā)性肺纖維化預(yù)后生物標(biāo)志物的相關(guān)文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文主題無關(guān)聯(lián)、質(zhì)量差、無法獲得全文的文獻(xiàn)，最終獲得文獻(xiàn)94篇，本文納入文獻(xiàn)56篇。

1.2 涎 液 化 糖 鏈 抗 原 6（krebs von den lungen-6，KL-6） KL-6是一種在呼吸性細(xì)支氣管、Ⅱ型肺泡細(xì)胞和漿液性支氣管腺細(xì)胞表達(dá)的高分子量糖蛋白［8］，是一種MUC1黏蛋白，在組織的異常創(chuàng)傷修復(fù)和重建中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可誘導(dǎo)肺纖維化形成，從而加重肺損傷［9］。多項對KL-6預(yù)后作用的研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者體內(nèi)的KL-6水平明顯高于正常人，且KL-6水平較高IPF患者的生存率可能更低［10-12］。動態(tài)監(jiān)測KL-6水平發(fā)現(xiàn)，與KL-6未持續(xù)升高或呈小幅度持續(xù)升高的IPF患者相比，KL-6水平大幅度持續(xù)升高的患者生存率明顯降低［11］。雖然上述研究均認(rèn)為KL-6水平與IPF的預(yù)后相關(guān)，但最新一項薈萃分析研究結(jié)果顯示，KL-6水平與死亡率之間未存在明顯相關(guān)性［13］。但該薈萃分析納入的臨床研究較少，且以回顧性研究為主，檢測方法異質(zhì)性較大，存在一定的局限性。在生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用方面，HAMAI等［14］發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用單個生物標(biāo)志物預(yù)測IPF患者的生存率相比，血清KL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶7（matrix metallopeptidase-7，MMP-7）聯(lián)合應(yīng)用的預(yù)測效果更佳。上述研究表明，雖多數(shù)研究支持KL-6是IPF的預(yù)后標(biāo)志物，但仍存在一定的爭議，因此今后應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性縱向臨床研究，以進(jìn)一步驗證KL-6對IPF患者預(yù)后的預(yù)測價值。另外合并肺癌的IPF患者血清KL-6水平明顯升高［15］，因而使用KL-6對IPF患者進(jìn)行臨床病情評估時還需關(guān)注合并癥對指標(biāo)的影響，以辨明KL-6升高原因。

1.3 表面活性蛋白 表面活性蛋白A（surfactant protein A，SP-A）、表面活性蛋白-D（surfactant protein D，SP-D）均為親水性蛋白，主要分布于肺泡表面，由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞及克氏細(xì)胞分泌，參與機(jī)體的多種免疫調(diào)節(jié)過程，并與IPF的預(yù)后相關(guān)［16］。研究表明，IPF患者的血清SP-A和SP-D水平明顯升高，且血清SP-A和SP-D水平較高的IPF患者死亡風(fēng)險較高［17-18］。然而血清SP-A和SP-D對IPF預(yù)后是否具有預(yù)測價值仍存在爭議。TAKAHASHI等［19］發(fā)現(xiàn)血清SP-D水平較高的IPF患者生存率較低，而血清SP-A水平對IPF患者的生存率無明顯影響。KINDER等［20］發(fā)現(xiàn)血清SP-A水平高的IPF患者早期死亡率高，而血清SP-D水平對患者的早期死亡率無明顯影響。因SP-A與SP-D預(yù)后的預(yù)測價值尚存爭議，未來可進(jìn)一步開展相關(guān)研究以明確二者的預(yù)后價值，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1.4 基 質(zhì) 金 屬 蛋 白 酶（matrix metalloproteinases，MMPs） MMPs是一類含鋅的內(nèi)肽酶，可參與基膜破壞、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、上皮細(xì)胞凋亡等多種病理、生理過程。MMP-7是MMPs家族中重要一員，可通過釋放潛在的轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）促進(jìn)膠原蛋白合成及纖維母細(xì)胞生長，加快纖維化進(jìn)程［21］。RICHARDS等［22］最早提出血漿MMP-7基線水平可預(yù)測IPF患者的生存期，血漿MMP-7水平較高的IPF患者中位生存期僅約2年，水平較低的IPF患者中位生存期約為4年。SONG等［23］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血漿MMP-7水平較高（≥12.1μg/L）的IPF患者全因死亡率明顯升高，并提出MMP-7、SP-A和KL-6聯(lián)合預(yù)測優(yōu)于單個標(biāo)志物預(yù)測的準(zhǔn)確性。一項前瞻性隊列研究對SONG等［23］的研究結(jié)果進(jìn)行驗證，結(jié)果表明當(dāng)血漿MMP-7水平閾值為12.1 μg/L時，預(yù)測IPF患者全因死亡率的靈敏度和特異度分別為95.2%和63.2%，提示MMP-7可作為早期識別IPF預(yù)后情況的生物標(biāo)志物［24］。在血清MMP-7的動態(tài)檢測方面，一項多中心、前瞻性、發(fā)病率-死亡率試驗首次證明了血清MMP-7水平連續(xù)變化模式也可預(yù)測IPF疾病惡化風(fēng)險率［25］。MMP-10可表達(dá)于肺泡上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞中，在細(xì)胞外基質(zhì)降解和重塑過程中起著重要作用。SOKAI等［26］開展了一項小樣本、單中心的前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)血清MMP-10水平較高的IPF患者死亡率明顯升高。目前MMP-7在預(yù)后方面研究較多，且研究結(jié)果一致，是較為可靠的預(yù)后標(biāo)志物，未來或有望實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。MMP-10可能是IPF潛在的預(yù)后標(biāo)志物，但鑒于相關(guān)臨床研究較少，仍有待大樣本、多中心的臨床研究驗證。

1.5 趨化因子 趨化因子13（chemotactic factor 13，CXCL13）主要由次級淋巴組織、淋巴結(jié)及濾泡樹突狀細(xì)胞分泌，可趨化B細(xì)胞因子，并參與組織的損傷修復(fù)［27］。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CXCL13可參與IPF的發(fā)病過程并與預(yù)后相關(guān)。研究表明，IPF患者肺組織和外周血中CXCL13的比例均明顯增加［28-29］，外周血CXCL13水平與IPF患者的肺功能水平呈負(fù)相關(guān)，與HRCT評分呈正相關(guān)［28］，且CXCL13水平較高的IPF患者的無移植生存期（transplant-free survival，TFS）明顯縮短，死亡率也明顯升高［30-31］。因此，CXCL13可能是IPF的預(yù)后標(biāo)志物。

趨化因子配體18（chemokine ligand 18，CCL18）屬于CC型趨化因子之一，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)及膠原蛋白合成的過程［32］。研究表明IPF患者的血清和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中CCL18均升高，基線血清CCL18水平較高的IPF患者死亡率明顯升高［32-33］。研究還發(fā)現(xiàn)無論是否經(jīng)抗纖維化治療，CCL18均可用于預(yù)測IPF患者的生存率和疾病進(jìn)展［34-35］。上述研究表明CCL18也可能是與免疫相關(guān)的IPF預(yù)后標(biāo)志物。

1.6 潛在轉(zhuǎn)化生長因子結(jié)合蛋白2（Laten-transforming growth factor β-binding protein-2，LTBP-2） LTBP-2是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，主要表達(dá)于肺部、皮膚和大血管中，與肺、心臟、皮膚等多個器官的組織重塑或纖維化有關(guān)［36-37］。ENOMOTO等［38］開展了一項小型回顧性隊列研究，結(jié)果顯示血清LTBP-2水平較高（≥18μg/L）的IPF患者全因死亡風(fēng)險明顯升高，證明血清LTBP-2可作為IPF潛在的預(yù)后標(biāo)志物。張致蒼等［39］回顧性分析120例IPF患者時發(fā)現(xiàn)，血清LTBP-2水平較高（≥12.25 μg/L）的IPF患者預(yù)后不佳。丁麗麗等［40］進(jìn)一步研究了血清LTBP-2水平與IPF預(yù)后的關(guān)系，認(rèn)為LTBP-2、高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）/AGE受體聯(lián)合預(yù)測IPF預(yù)后效果優(yōu)于LTBP-2單獨(dú)預(yù)測。以上研究均提示血清LTBP-2可能是IPF的預(yù)后標(biāo)志物，但由于目前相關(guān)研究較少且以回顧性研究為主，LTBP-2的預(yù)后價值有待進(jìn)一步研究驗證。

1.7 S100蛋白 S100蛋白又稱鈣結(jié)合蛋白，參與機(jī)體鈣平衡、細(xì)胞凋亡、增殖等過程［41］。S100A4、S100A8、S100A9和S100A12是S100蛋白家族中的重要成員。S100A4表達(dá)于巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞中，可活化肺成纖維細(xì)胞，從而促進(jìn)肺纖維化的形成［42］。有研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比IPF患者血清S100A4水平明顯升高［43］。AKIYAMA等［44］研究表明，基線血清S100A4水平較低（<22.3 μg/L）的IPF患者2年累計存活率為77.0%，但血清S100A4水平較高（≥22.3μg/L）的IPF患者為41.7%，提示S100A4水平較高的IPF患者預(yù)后可能更差。S100A8和S100A9均可表達(dá)于單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，S100A8/A9異源二聚體與肺纖維化進(jìn)展密切相關(guān)［45］。據(jù)報道，IPF患者BALF中的S100A9水平明顯高于健康人及其他間質(zhì)性肺病患者，S100A9水平與IPF患者的肺功能惡化及晚期情況相關(guān)［46-48］。S100A12主要在單核細(xì)胞中表達(dá)［49］。研究表明S100A12水平較高的IPF患者TFS明顯縮短，死亡風(fēng)險明顯增高［22］。LI等［50］從基因角度對 S100A12、S100A8和S100A9與IPF的預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果顯示S100A12、S100A8或S100A9高表達(dá)的IPF患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、TFS更短，且在IPF患者的預(yù)后預(yù)測方面，S100A12優(yōu)于S100A8和S100A9。以上研究提示S100A4、S100A8、S100A9、S100A12可能是IPF患者潛在的預(yù)后標(biāo)志物。

1.8 血管生成素 2（angiopoietin-2，Ang-2） Ang-2作為血管生長因子家族的重要一員，參與肺血管生成及血管通透性的調(diào)控過程［51］，可能是IPF的潛在預(yù)后標(biāo)志物。日本一項納入75例IPF患者的回顧性研究顯示，Ang-2高濃度組（≥1.9 μg/L）IPF患者的5年生存率明顯降低［52］。我國一項納入91例IPF患者的臨床研究顯示，預(yù)后不良組患者Ang-2水平明顯升高，Cox分析提示Ang-2水平對IPF患者預(yù)后的預(yù)測能力良好［53］，這與前期研究結(jié)果一致［52］。以上研究提示Ang-2可能是IPF的預(yù)后標(biāo)志物，但限于這兩項研究均為單中心、回顧性研究，且樣本量不大、證據(jù)級別較低，尚需進(jìn)一步開展多中心、前瞻性、大樣本的臨床研究去驗證。

2 基因標(biāo)志物

2.1 MUC5B基因啟動子單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP） MUC5B基因編碼黏蛋白5B，有助于氣道黏液的產(chǎn)生和平衡，并在氣道防御中起關(guān)鍵作用［54］。MUC5B啟動子位點(diǎn)rs868903和rs35705950不僅與IPF患者的易感性相關(guān)，而且與IPF患者的預(yù)后密切相關(guān)。在MUC5B啟動子rs868903的研究方面，WANG等［55］的研究表明，與攜帶MUC5B rs868903的TT基因型的IPF患者相比，攜帶CT和CC基因型的患者的平均總生存期（overall survival，OS）明顯縮短。然而宋永娜等［56］研究發(fā)現(xiàn)，與攜帶MUC5B rs868903的TT基因型IPF患者相比，攜帶CT和CC基因型患者的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與WANG等［55］的研究結(jié)果矛盾。據(jù)報道我國攜帶MUC5B啟動子rs35705950T等位基因IPF患者OS明顯縮短、5年死亡率明顯增加［56-57］；但另有研究發(fā)現(xiàn)無論是否經(jīng)抗纖維化治療，攜帶MUC5B啟動子rs35705950T等位基因的的IPF患者死亡率更低，存活期更長［58-60］。上述研究表明，MUC5B啟動子rs868903和rs35705950多態(tài)性的具體預(yù)后作用存在爭議，仍需開展大規(guī)模的臨床研究以進(jìn)一步驗證。

2.2 TOLLIP基因啟動子SNP TOLLIP基因編碼一種Toll作用蛋白TOLLIP。TOLLIP蛋白是一種重要的免疫蛋白，主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、Ⅱ型肺泡和基底細(xì)胞，可調(diào)節(jié)TGF-β和Toll樣受體信號通路介導(dǎo)的免疫反應(yīng)［61］。在一個大樣本、多中心的全基因組關(guān)聯(lián)研究中，首次證明了一種新的位于11p15.5的TOLLIP基因的易感性遺傳變異，并發(fā)現(xiàn)攜帶TOLLIP啟動子rs5743890G等位基因的IPF患者死亡率明顯升高［61］。STERCLOVA等［62］在隨訪IPF患者18個月后，發(fā)現(xiàn)攜帶TOLLIP啟動子rs111521887G等位基因的IPF患者肺功能下降更明顯。另一項研究結(jié)果顯示，與攜帶TOLLIP啟動子rs5743890的TT基因型患者相比，攜帶CT基因型的患者生存率和中位疾病進(jìn)展時間明顯降低［63］。以上研究表明，TOLLIP啟動子 rs5743890、rs111521887、rs5743890多態(tài)性可能是IPF的預(yù)后標(biāo)志物，但限于相關(guān)研究較少，缺乏驗證性研究，未來仍需進(jìn)一步明確其預(yù)后價值。

2.3 端粒長度（telomere length，TL）和端粒酶基因端粒是位于染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，由多個重復(fù)的非編碼核苷酸序列組成，可保持染色體的完整性。據(jù)報道，TL的過度縮短與衰老、異常組織修復(fù)相關(guān)［64-66］。多項研究表明，白細(xì)胞TL較短的IPF患者高分辨CT顯示其肺蜂窩程度較重，TFS明顯縮短，生存率明顯降低［67-69］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Ⅱ型肺泡細(xì)胞TL較短的患者生存率也明顯降低［70］。端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，包含端粒 酶 RNA組 分（telomerase RNA component，TERC）和端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）兩個核心部分。ZHENG等［71］的研究首次發(fā)現(xiàn)，攜帶TERT基因罕見變異的IPF患者生存期短，且患者發(fā)生急性惡化的風(fēng)險高，推測可能與攜帶TERT突變載體的IPF患者TL明顯縮短有關(guān)［72］。綜上所述，TL和TERT基因突變可能是IPF患者的預(yù)后標(biāo)志物。

3 微生物菌落標(biāo)志物

人體呼吸道上皮表面存在特定的微生物菌落，肺部微生物菌落多樣性及細(xì)菌負(fù)荷的改變可影響IPF的發(fā)生、發(fā)展。研究表明，IPF患者BALF微生物菌落的多樣性明顯降低，細(xì)菌負(fù)荷明顯增加［73-74］。HAN等［73］發(fā)現(xiàn)IPF患者BALF中特定葡萄球菌和鏈球菌的操作分類單元（operational taxonomic units，OTU）與IPF疾病進(jìn)展明顯相關(guān)，但葡萄球菌屬和鏈球菌屬中具體哪些特定菌種與疾病進(jìn)展相關(guān)尚需進(jìn)一步研究確定。陳存榮等［74］研究發(fā)現(xiàn)，BALF中肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、奈瑟球菌、溶血葡萄球菌的檢出率與IPF患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。也有學(xué)者對細(xì)菌負(fù)荷研究后發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌負(fù)荷較高的IPF患者死亡率明顯增加，攜帶MUC5B啟動子rs35705950T等位基因的IPF患者細(xì)菌負(fù)荷較低［58］，推測其原因可能與黏蛋白對氣道黏液分泌及黏液纖毛清除功能的影響有關(guān)，若黏液纖毛清除功能減退，細(xì)菌則可在下呼吸道持續(xù)存在，從而導(dǎo)致細(xì)菌負(fù)荷升高。肺微生菌落的多樣性與IPF患者的預(yù)后也存在一定的相關(guān)性，肺微生組多樣性減少的IPF患者，肺功能下降較快，診斷1年后的死亡率較高［75］。MOLYNEAUX等［76］運(yùn)用加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析等方法，對宿主轉(zhuǎn)錄組和微生物組的特征進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示藍(lán)色模塊與IPF患者的奈瑟菌屬OTU、存活率呈負(fù)相關(guān)；綠松石色模塊與IPF患者存活率呈正相關(guān)，且該模塊BALF的細(xì)菌負(fù)荷明顯降低。該研究首次證明了在IPF患者中存在宿主與微生物環(huán)境之間的相互作用關(guān)系，且二者與IPF患者生存率也存在相關(guān)性。綜上所述，微生物菌落及菌落多樣性可能是IPF患者的預(yù)后標(biāo)志物。

4 纖維細(xì)胞

血液中的纖維細(xì)胞是一類來源于骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞，表達(dá)膠原蛋白1、白細(xì)胞CD45和造血干細(xì)胞CD34等表面標(biāo)志，產(chǎn)生各種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和細(xì)胞因子，可促進(jìn)肺纖維化進(jìn)程［77-78］。研究表明IPF患者體內(nèi)的循環(huán)纖維細(xì)胞明顯增加，且當(dāng)纖維細(xì)胞計數(shù)高于血液總白細(xì)胞計數(shù)的5%時，IPF患者的中位生存期明顯縮短［79-80］。一項前瞻性、多中心、縱向隊列研究［81］使用與MOELLER等［80］相同的標(biāo)準(zhǔn)對纖維細(xì)胞的預(yù)后作用進(jìn)行驗證，發(fā)現(xiàn)當(dāng)基線血清纖維細(xì)胞計數(shù)≥總白細(xì)胞計數(shù)的2.2%時，IPF患者的3年死亡風(fēng)險增加，這與MOELLER等［80］研究一致，提示纖維細(xì)胞可能是IPF預(yù)后標(biāo)志物。然而有研究表明，IPF急性加重患者的纖維細(xì)胞計數(shù)明顯高于IPF穩(wěn)定患者［80-81］，因此未來使用纖維細(xì)胞作為IPF患者預(yù)后評估指標(biāo)時，仍需進(jìn)一步定量研究急性加重對于該指標(biāo)的影響。

5 思考與展望

綜上所述，IPF預(yù)后標(biāo)志物的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展，但整體研究仍存在許多不足。臨床對多數(shù)生物標(biāo)志物（Ang-2、LTBP-2、TOLLIP啟動子SNP、微生物菌落等）開展的預(yù)后研究數(shù)量較少，且以單中心、小樣本、回顧性研究為主，缺乏大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究驗證。臨床對部分生物標(biāo)志物（KL-6、SP-A、SP-D、MUC5B啟動子SNP）開展的預(yù)后研究數(shù)量相對較多，但這些生物標(biāo)志物的預(yù)后作用尚存爭議，未來仍需進(jìn)一步研究。僅有個別生物標(biāo)志物（MMP-7、TL、纖維細(xì)胞）開展的預(yù)后研究數(shù)量較多，且研究結(jié)果的一致性較高，是目前較為可靠的IPF預(yù)后標(biāo)志物。除本文詳述的預(yù)后標(biāo)志物外，也有學(xué)者認(rèn)為骨橋蛋白、透明質(zhì)酸、層黏連蛋白、抗凝血酶Ⅲ、腫瘤標(biāo)志物等生物標(biāo)志物均與IPF的預(yù)后相關(guān)，但由于其相關(guān)研究少，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，預(yù)后價值有待進(jìn)一步確定。此外，與單個生物標(biāo)志物的預(yù)測相比，多個生物標(biāo)志物聯(lián)合預(yù)測的準(zhǔn)確性可能更佳［14，23，41］，但相關(guān)研究較少。因此，未來仍需對上述IPF預(yù)后標(biāo)志物進(jìn)行單個或多個聯(lián)合的多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究，以進(jìn)一步驗證其臨床價值，并積極運(yùn)用到臨床中，以期輔助臨床進(jìn)行IPF的危險分層，協(xié)助預(yù)測IPF的臨床結(jié)局，為IPF早期干預(yù)方案的制定提供依據(jù)，進(jìn)而改善IPF患者的結(jié)局。

作者貢獻(xiàn)：徐莉莉、余學(xué)慶負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；徐莉莉制定檢索策略并撰寫論文；洪赟晢、李智慧、于寧霞負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索和整理；洪赟晢、林青青負(fù)責(zé)論文修訂；邸家琪、楊曙光負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。