蘇妙玲，陳 燦，許錦榮*

（1.廣東醫(yī)科大學，廣東湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內科，廣東湛江 524003）

近年研究發(fā)現(xiàn)在心力衰竭病理生理過程中，Galectin-3（Gal-3）參加了關鍵的纖維化和心肌重構的過程，其穩(wěn)定性強，與年齡、性別等因素無關。Gal-3 作為新型心衰標志物受到廣泛關注。因此，本文就Gal-3 在慢性心力衰竭的發(fā)病機制及臨床研究現(xiàn)狀進行綜述，以期為心力衰竭研究提供新思路。

1 Gal-3 的生理特性

Gal-3 屬于β-半乳糖苷結合凝集素家族，它位于染色體lpl3 上的LGALS3 基因編碼，由251 個氨基酸殘基組成，相對分子質量為29～35 Kd，具有一個碳水化合物識別結構域（CRD）和一個氨基端多肽尾部區(qū)域的特征。Gal-3 可發(fā)揮細胞生長、分化、細胞粘附和組織修復等多種生理功能[1-2]。它在多種組織和不同類型的細胞中表達，包括巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和肥大細胞[3]。隨著分布的位置不同，其功能也有相對的差異，比如細胞內的Gal-3 主要與pre-mRNA 的剪接、細胞增殖、分化和凋亡有關，而細胞外的Gal-3 具有調節(jié)晚期糖基化終末產物受體功能、腫瘤轉移、細胞粘附和炎癥的能力[4]。Gal-3 是一個穩(wěn)定的生物標志物，在正常情況下，Gal-3 低表達，與年齡、性別等因素無關，但在體內發(fā)生病變時，表達異?；钴S。目前，經研究證明Gal-3 的血清濃度在房顫、心肌纖維化、急性冠脈綜合征和心力衰竭等疾病中明顯升高[5-7]。因此，Gal-3 可能是各種心臟疾病的診斷、分析和預后的一個新的候選生物標志物。

2 Gal-3 參與慢性心力衰竭的可能機制

2.1 Gal-3 與心臟纖維化

心臟纖維化是一種組織修復機制，是由細胞外基質在損傷、炎癥或應激反應中逐步積累引起[8]。在心肌損傷急性期，Gal-3 具有促進心肌愈合作用。在此過程，心肌細胞釋放腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-18 等細胞因子，引起巨噬細胞活化[9]。活化的巨噬細胞分泌Gal-3，通過轉化生長因子-β1 依賴性或非依賴性途徑使成纖維細胞轉化成肌成纖維細胞[10]，同時活化的巨噬細胞激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，誘導肌成纖維細胞的形成。Gal-3 和血管緊張素II 促進I 型和III 型膠原的合成，最終導致纖維化瘢痕[11]。該過程可使受損的組織修復，促進心肌愈合，但保護心臟同時也會引起組織修復受損，導致組織瘢痕、損傷，進而降低或喪失原有的生理功能。有研究表明，心肌損傷可刺激單核巨噬細胞系統(tǒng)分泌大量的Gal-3，一方面激活細胞周期蛋白D1，誘導心臟成纖維細胞活化，導致纖維化；另一方面Gal-3 影響組織抑制金屬蛋白酶和基質蛋白酶作用減少細胞外基質（ECM）降解，促進纖維化發(fā)生[12]。綜上，Gal-3 在心肌纖維化發(fā)展中起著重要作用，可誘導心肌成纖維細胞分裂增生、膠原沉積，導致心肌重構[13]。

2.2 Gal-3 與氧化應激

氧化應激是機體內源性產生的一種負面作用，其指活性氧（ROS）的形成增多與抗氧化防御能力減弱，使ROS 處于不平衡狀態(tài)下引起的機體損傷。ROS 是體內正常代謝產物，大多數(shù)細胞如心肌細胞都含有酶促抗氧化防御機制，可迅速將ROS 轉化為水，這些抗氧化系統(tǒng)包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽氧化還原系統(tǒng)。在心力衰竭中，抗氧化系統(tǒng)成分減少[14]，維持氧化代謝平衡，與正常情況相比之下功能降低，ROS 增加的氧化應激導致心肌損傷、功能障礙。

現(xiàn)有研究顯示Gal-3 參與氧化應激反應，Gal-3 通過在培養(yǎng)的肥大細胞中釋放氧氣來誘導氧化應激，這種作用可被超氧化物歧化酶所阻斷[15]。Gal-3 水平可隨著心衰的進展而升高，可能通過調節(jié)氧化應激反應途徑參與心衰進展。Ibarrola 等[16]探討Gal-3 對人心臟成纖維細胞氧化應激的影響，發(fā)現(xiàn)Gal-3 下調心臟成纖維細胞中的抗氧化劑過氧還原蛋白-4（Prx-4）。Prx-4 分布在產生ROS 的細胞器和酶中，如細胞質、線粒體和過氧化物酶體等，可控制心臟細胞內的過氧化物水平。Prx-4 低表達會引起氧化代謝失衡，代謝產物導致組織損傷。Gal-3 還誘導心肌成纖維細胞的總抗氧化能力下降，增加過氧化物水平。同時，對Gal-3 基因進行敲除處理，發(fā)現(xiàn)Prx-4 水平增強，總體的抗氧化水平提升，降低氧化應激反應。

Gal-3 降低了Prx-4 對心臟抗氧化保護作用的表達，導致氧化應激產物的升高。因此，改變抗氧化系統(tǒng)與活性氧生成之間的平衡可能是Gal-3 誘導心衰心臟損傷的一種新的致病機制，靶向降低心肌細胞ROS 是有必要考慮納入心衰治療。Gal-3 可作為一種新的氧化調節(jié)因子，但Gal-3 參與心臟氧化應激作用及其機制的研究尚少，仍需更多的研究證實氧化應激在心衰中致病影響。

2.3 Gal-3 在慢性心衰治療中的意義

研究發(fā)現(xiàn)，抑制Gal-3 的合成和分泌可以減少心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展，從而延緩心肌重構和心衰的發(fā)生發(fā)展。許多潛在的治療性抑制劑陸續(xù)被開發(fā)，目前研究發(fā)現(xiàn)抑制劑有改性柑橘果膠（MCP）、N-乙酰絲氨酸-天冬氨酸-脯氨酸（Ac-SDKP），是通過結合Gal-3的CRD 來抑制其蛋白活性作用[17]。

據(jù)報道，在異丙腎上腺素誘導的心力衰竭小鼠模型中，小鼠的Gal-3 表達顯著增強、心肌間質纖維化增多、左室收縮末期內徑增加，但舒張末期內徑未有改變。使用了MCP 治療后降低了Gal-3 的表達，小鼠的左室收縮末期內徑減少，心臟切片中的纖維化組織數(shù)量下降，表明MCP 抑制Gal-3 活性作用，可逆轉左室重塑和收縮功能障礙，減少心臟間質纖維化形成[18]。Liu等[19]為了解AC-SDKP 是否可以預防Gal-3 誘導的心臟炎癥、重構和功能障礙進行相關實驗，發(fā)現(xiàn)單獨使用Gal-3 處理的大鼠，左室膠原含量、心肌間質和血管周圍膠原沉積顯著增加，但AC-SDKP 治療組上述變化則受到了抑制，表明AC-SDKP 抑制Gal-3 引起的心臟病變。同時AC-SDKP 可抑制轉化生長因子-β（TGF-β）/信號蛋白3（Smad3）通路，可降低Gal-3 誘導的纖維化前因子和炎癥因子的表達，緩解心臟重構和功能障礙，并且也提示Gal-3 誘導的心肌重構可能與TGF-β/Smad3 蛋白信號轉導通路的激活有關。

基于上述的研究發(fā)現(xiàn)，抑制Gal-3 能減緩心臟重構的進程，針對Gal-3 的治療是一種潛在心衰治療方法，可從Gal-3 的CRD、誘導的信號轉導通路等各階段影響Gal-3 功能。但目前發(fā)現(xiàn)的相關抑制劑試驗是在動物實驗階段，暫未有臨床試驗。針對心衰治療抑制劑的有效劑量問題仍未有確切的報道，與傳統(tǒng)心衰藥物治療效果是否達到相輔相成仍是個未知數(shù)，尚需具體的實驗證明。

3 Gal-3 對慢性心力衰竭的診斷及預后價值

Gal-3 在心力衰竭的診斷、預后具有良好的臨床價值。研究表明Gal-3 在診斷心力衰竭的價值上并不劣于BNP。Yin 等[20]比較射血分數(shù)保留性心衰患者（HFpEF）和射血分數(shù)保留性無心衰患者的Gal-3 和BNP 血漿水平，結果呈現(xiàn)Gal-3 水平診斷的敏感性明顯高于BNP。在探討Gal-3 與慢性心衰患者心室重構及預后關系中，鄧虹等[21]發(fā)現(xiàn)慢性心衰患者Gal-3 及左心室質量指數(shù)水平與NYHA 心功能分級呈正比；預后良好組的Gal-3 與左心室質量指數(shù)水平明顯低于預后不良組，提示Gal-3 能夠有效反映出慢性心衰患者心室重構及預后情況。另外，De Boer 等[22]對心衰的住院患者進行Gal-3 與其他生物標志物測定與隨訪，結果顯示Gal-3 水平加倍升高與不良預后呈相關性，聯(lián)合BNP 與單獨兩者相比明顯增加了預后價值，且與射血分數(shù)保留性心衰（HFpEF）患者關系較為密切。因此，Gal-3 在2017 年ACC/AHA/HFSA HF 管理指南中已被批準作為心衰患者風險分層和預后評估的診斷指標[23]。依據(jù)指南BNP≥35 ng/L 或NT-proBNP≥125 ng/L 協(xié)助診斷慢性心衰，但Gal-3 血清水平數(shù)據(jù)尚未與BNP、NT-proBNP 具體羅列可得，風險分層、判斷預后的診斷血清水平未有確切報道。

Gal-3 不僅在慢性心衰患者中血清水平升高，也在心肌梗死、房顫等心血管疾病中高表達，慢性心衰通常伴隨其他心血管疾病出現(xiàn)。劉曉娟等[24]發(fā)現(xiàn)Gal-3在慢性心衰、房顫、慢性心衰合并房顫患者中呈高表達，但慢性心衰合并房顫患者Gal-3 水平最高，可能與房顫發(fā)生有關，表明Gal-3 在慢性心衰患者合并房顫時可提供預測性的臨床意義。然而，引起Gal-3 升高的疾病并非只有心血管疾病，且在慢性心衰合并各種引起Gal-3 升高疾病情況下，如何判斷其臨床意義，有待進一步的臨床探討。

4 展望與結語

Gal-3 水平與心衰的發(fā)生發(fā)展密切相關，主要參與心臟纖維化和心臟重構的環(huán)節(jié)。Gal-3 介導引起心肌成纖維細胞增殖、膠原沉積引起心臟功能障礙是最重要的機制。氧化應激誘導的心衰心臟損傷，機制尚未研究成熟，Gal-3 增加心臟成纖維細胞中氧化應激相關分子，減少抗氧化介質，這表明Gal-3 可能是一種新的心臟氧化應激調節(jié)因子，但目前在這方面的作用研究相對缺乏，仍需大量的實驗研究。對于心肌纖維化和心臟重構而言，Gal-3 是潛在的治療靶點。Gal-3抑制劑可能是一種延緩心肌重構和心衰的發(fā)生發(fā)展的新治療方法，與治療心衰的藥物使用有無影響與沖突，需更多的臨床試驗證實。研究表明Gal-3 提供心衰的臨床意義，可運用到臨床工作中，單獨與BNP、NTProBNP 協(xié)助診斷與判斷預后尚有一定的爭議，具體的確切參考水平仍未知，需要開展新思路與大量臨床研究數(shù)據(jù)闡明。