于江銳　閆慧明

【摘 要】 血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫（RS3PE）綜合征病理機制尚不清楚。由于缺乏對疾病的詳細了解，許多病例未被診斷；同時，由于對疾病的管理滯后，最終導致患者嚴重殘疾，終身痛苦。通過近幾十年醫(yī)學界的不斷努力，人們漸漸發(fā)現(xiàn)了一些生物標志物如基質(zhì)金屬蛋白酶-3、血管內(nèi)皮生長因子在RS3PE綜合征活動度及預后評估方面的價值。RS3PE綜合征最有效的治療方式為口服糖皮質(zhì)激素，可使血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶明顯下降或至正常。RS3PE綜合征與其他風濕病較難鑒別，亦常與腫瘤發(fā)生相關(guān)，影像學檢查對排除腫瘤有一定的價值。

【關(guān)鍵詞】 RS3PE；風濕?。换|(zhì)金屬蛋白酶-3；血管內(nèi)皮生長因子；研究進展

血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫（remitting seronegative symmetrical synovitis withpitting edema，RS3PE）綜合征由McCarty于1985年首次描述，是一種罕見的炎癥綜合征，其特征是突然發(fā)作的腫脹和遠端肢體的點狀水腫［1-3］。目前報道的RS3PE綜合征患病率為0.09%，老年男性多發(fā)［4］。RS3PE綜合征也被稱為腫脹水腫手綜合征或遠端肢體腫脹伴凹陷性水腫。就臨床表現(xiàn)、診斷標志物和治療而言，RS3PE綜合征存在一定程度的異質(zhì)性［5-6］。其診斷標準于1997年由奧利弗提出，沿用至今［7］。①雙手和（或）雙足凹陷性水腫；②突發(fā)多發(fā)性關(guān)節(jié)炎；③年齡＞50歲；④類風濕因子（RF）陰性；⑤影像學沒有關(guān)節(jié)侵蝕。

1 RS3PE綜合征與實驗室檢查

與其他炎癥性疾病病理學一樣，RS3PE綜合征患者的急性期反應物如紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）顯著升高，同時研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-3）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）也明顯升高［8-10］。研究發(fā)現(xiàn)，88%的患者ESR升高，而100%的患者CRP升高［11］。這些血清學標志物在診斷中起支持作用，并有助于預測預后。有研究指出，疾病控制不佳的患者初始CRP水平明顯較高［12］。副腫瘤RS3PE綜合征患者血清MMP-3水平顯著高于無腫瘤患者［13］。因此，人們認為高血清MMP-3是副腫瘤綜合征的高度特征［14］。同時，文獻報道VEGF綜合征在100%的患者中升高。相對于其他結(jié)締組織疾病，VEGF似乎與RE3PE的特異性相關(guān)［15］。然而，2016年的一項研究表明，VEGF不應與任何特定的風濕病相關(guān)，而是炎癥性風濕病的標志物［16］。

1.1 MMP-3在預測RS3PE綜合征的活動度和判斷其與腫瘤相關(guān)性的價值 MMP-3可能預測RS3PE綜合征的活動度。RS3PE綜合征與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，MMP-3似乎對RS3PE綜合征患者發(fā)生腫瘤的預測更有意義［17-18］。1例71歲女性RS3PE綜合征患者MMP-3水平高，經(jīng)潑尼松龍治療1周后，關(guān)節(jié)疼痛幾乎完全消除，CRP下降至正常；然而，手僵硬持續(xù)，MMP-3水平仍然很高；在加大潑尼松龍劑量治療開始后20 d，MMP-3恢復正常［19］。說明MMP-3比CRP更能反映RS3PE綜合征癥狀，MMP-3似乎對RS3PE綜合征癥狀更為敏感。RS3PE綜合征常與癌癥的發(fā)生相關(guān)，有回顧性和前瞻性研究認為，RS3PE綜合征相關(guān)的惡性率可能高達54%，既往其他研究的惡性率也是31%～40%［20-22］。與無惡性腫瘤的RS3PE綜合征相比，惡性腫瘤患者對糖皮質(zhì)激素治療的反應較差，且有更明顯的全身癥狀。腫瘤切除后，RS3PE綜合征的癥狀和體征可能改善［23-24］。一項對33例RS3PE綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，有8例在RS3PE綜合征出現(xiàn)癥狀后2年內(nèi)發(fā)展為癌癥。這8例患者血清MMP-3水平（中位數(shù)437.3 ng·mL^-1）顯著高于未發(fā)展為癌癥的患者（中位數(shù)114.7 ng·mL^-1）［25］。該研究認為，高血清MMP-3是副腫瘤RS3PE綜合征患者的特征。ORIGUCHI等［26］報道顯示，1例77歲的男性RS3PE綜合征患者血清MMP-3增高（720.1 ng·mL^-1），由于RS3PE綜合征常與惡性腫瘤相關(guān)，患者接受了計算機斷層掃描（CT）檢查，結(jié)果顯示右下葉有一個2.5 cm×2.3 cm的結(jié)節(jié)，后續(xù)右下肺葉切除術(shù)，病理診斷為原發(fā)性肺癌（腺泡為主的腺癌），腫瘤組織免疫染色僅在癌細胞的細胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了MMP-3，而VEGF輕微染色，血清白細胞介素-6（IL-6）未發(fā)現(xiàn)。血清MMP-3水平可能預測RS3PE綜合征的活動度，且比CRP更敏感。

1.2 VEGF在預測RS3PE綜合征和判斷其活動性的價值 RS3PE綜合征患者的血清VEGF水平顯著升高，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后降低，提示VEGF可能在本病中發(fā)揮作用［27］。RS3PE綜合征患者外周血VEGF水平明顯高于類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者和健康人群，糖皮質(zhì)激素治療RS3PE綜合征可抑制VEGF的表達。因此，檢測血清VEGF水平可能有助于RS3PE綜合征的診斷［28-29］。一項研究中，3例RS3PE綜合征患者糖皮質(zhì)激素治療后VEGF水平下降61%。另據(jù)報道，多巴胺D2激動劑停用后會導致水腫，推測多巴胺D2激動劑可以抑制VEGF，這更進一步說明VEGF與RS3PE綜合征存在相關(guān)性［30］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，1例典型的RS3PE綜合征患者IL-6、VEGF、MMP-3水平顯著升高，治療后顯著下降，影像學Ga-67顯像顯示四肢關(guān)節(jié)的多處攝取對稱增加，動態(tài)MRI顯示雙手腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)滑膜炎及伸屈肌腱腱鞘炎，手腳USG檢測到背部滑膜炎和皮下水腫；該研究認為，滑膜組織是RS3PE綜合征的主要炎癥來源；IL-6和VEGF可能來自滑膜組織，被認為是RS3PE綜合征發(fā)生的重要因素［31］。另一項臨床事件發(fā)生順序提示，骨髓增生異常綜合征（MDS）介導的包括炎癥因子誘導在內(nèi)的免疫異?？赡苁荕DS與RS3PE綜合征相關(guān)的原因，患者血清CRP、IL-6、VEGF水平升高；低劑量糖皮質(zhì)激素治療后癥狀明顯減輕，血清VEGF水平也在降低［32］。小樣本研究中血清VEGF水平在RS3PE綜合征、RA、SLE、混合性結(jié)締組織病、多發(fā)性肌炎/皮肌炎中分別為：（2 223.3±156.3） pg·mL^-1、（711.0±401.7） pg·mL^-1、（309.9±140.6）pg·mL^-1、（682.3±575.0）pg·mL^-1、（324.2±188.9）pg·mL^-1［33］。1例85歲中毒性休克綜合征（TSS）患者被診斷為RS3PE綜合征，其血清MMP-3（199.6 ng·mL^-1，參考值≤123.8 ng·mL^-1）和VEGF（191 pg·mL^-1，參考值≤38.3 pg·mL^-1）水平升高，給予口服潑尼松龍治療，1個月后血清VEGF水平恢復到34.5 pg·mL^-1；1年后患者雖已停止服用潑尼松龍，但RS3PE綜合征未復發(fā)；該例發(fā)病機制可能是TSS導致血中VEGF升高，從而出現(xiàn)RS3PE綜合征［34-35］。這些似乎說明，升高的VEGF預測RS3PE綜合征的發(fā)生具有重要臨床意義，且可根據(jù)其升高水平，與其他難區(qū)分的疾病進行鑒別；同時，VEGF水平也是判斷RS3PE綜合征活動性的可靠指標。

2 RS3PE綜合征與影像學檢查

臨床中，無論是住院患者還是門診患者，RS3PE綜合征最常用的檢查方式是X線［36］。X線檢查結(jié)果通常對RS3PE綜合征無特異性，但可能有助于排除關(guān)節(jié)受累的其他病變。在X線片上沒有RS3PE綜合征的關(guān)節(jié)侵蝕。MRI可能有助于確定診斷；但由于成本和可用性，其使用受到限制。RS3PE綜合征的首選成像方式是彩色多普勒超聲，由于其能夠檢測肌腱和關(guān)節(jié)中的血管增生，從而促進滑膜增生或滲出的分化，因此被認為優(yōu)于其他成像方式。它也是一種可靠、容易獲得和成本效益高的放射評估方式［37］。

3 RS3PE綜合征標準治療和個案治療策略

RS3PE綜合征的標準治療方案通常包括非甾體抗炎藥、水楊酸鹽、羥基氯喹和糖皮質(zhì)激素等藥物［38］。目前的普遍共識廣泛支持使用口服糖皮質(zhì)激素作為最初和最有效的治療方式。根據(jù)臨床表現(xiàn)，其他治療方案可能幫助緩解癥狀［39］。根據(jù)分析，所有孤立病例對糖皮質(zhì)激素均呈陽性反應。KARMACHARYA等［40］研究顯示，大多數(shù)患者對中等劑量糖皮質(zhì)激素反應良好，與惡性腫瘤相關(guān)的RS3PE合征可以使用更大劑量的糖皮質(zhì)激素治療，對331例患者進行的薈萃分析表明，RS3PE綜合征和并發(fā)惡性腫瘤的患者需要更高劑量的醋酸潑尼松。研究發(fā)現(xiàn)，2例患有RS3PE綜合征的肺癌患者在單獨使用糖皮質(zhì)激素治療時無法達到完全緩解；然而，當其中1例患者開始使用彭布羅利珠單抗進行化療時，情況明顯改善［41］。另1例患者僅對糖皮質(zhì)激素有部分反應，但在癌癥手術(shù)治療后4 d完全緩解［42］。相反，1例骨髓發(fā)育不良患者經(jīng)2周糖皮質(zhì)激素治療后RS3PE綜合征完全緩解。藥物治療觸發(fā)的RS3PE綜合征對停藥或添加糖皮質(zhì)激素反應良好［43］?？偟膩碚f，當患者接受糖皮質(zhì)激素治療，停藥后，癥狀顯著改善。

4 RS3PE綜合征與其他風濕病的關(guān)系

RS3PE綜合征的臨床特征與其他風濕病如RA和風濕性多肌痛（PMR）重疊［44］。起初，一些臨床醫(yī)生認為RS3PE綜合征是RA的一個亞型，而其他人則認為它是PMR的一種亞型［45］。然而，HORAI等［46］得出結(jié)論，RS3PE綜合征是一個獨立的疾病，因為它總是表現(xiàn)為點狀水腫、RF陰性、無骨侵蝕，缺乏人類白細胞抗原-DRB1基因型（常見于RA），對小劑量糖皮質(zhì)激素有良好的治療反應。RS3PE綜合征尚未被證明是PMR的一種亞型，但確實有一些相似之處，例如，在老年人群中出現(xiàn)，發(fā)病突然，表現(xiàn)對稱，對低劑量糖皮質(zhì)激素治療反應良好。痛風和銀屑病關(guān)節(jié)炎也有29例發(fā)生RS3PE綜合征的報道［47-48］。

5 結(jié) 語

RS3PE綜合征為肢體遠端對稱性滑膜炎，老年男性常見突發(fā)性點狀水腫。最常見于腕關(guān)節(jié)和掌指關(guān)節(jié)，也可見于髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)等其他關(guān)節(jié)受累。盡管RS3PE綜合征可能與其他風濕病如RA和PMR有相同的臨床表現(xiàn)，但它被認為是一個獨特的臨床實體。大多數(shù)患者的炎癥標志物會升高，初始CRP水平升高表明疾病控制不佳。RS3PE綜合征的治療方案可能會使癥狀緩解，并可能促進疾病消退，包括開始使用糖皮質(zhì)激素或治療潛在的病理學。由于缺乏關(guān)于病理學的文獻，往往延誤疾病的診斷和治療。血清VEGF和MMP-3水平在糖皮質(zhì)激素治療后會明顯下降甚至回落至正常，說明兩者對RS3PE綜合征活動性的評估具有很大的參考價值。VEGF和MMP-3可能與RS3PE綜合征患者出現(xiàn)的滑膜炎相關(guān)。然而，RS3PE綜合征與其他免疫系統(tǒng)疾病較難鑒別，其他疾病VEGF水平也會升高，目前尚無充足的研究證明VEGF在RS3PE綜合征與其他疾病中升高水平是否有差別。RS3PE綜合征常與腫瘤發(fā)生相關(guān)，MMP-3似乎在預測此方面價值不可忽視。RS3PE綜合征患者血清MMP-3水平持續(xù)升高，對于糖皮質(zhì)激素治療不能下降的患者，進行影像學檢查以排除是否存在腫瘤似乎是有必要的。然而，與VEGF水平一樣，升高多少才具備鑒別的診斷價值，目前亦尚無定論。

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